一种含有己酮可可碱和依托度酸的药物组合物及其用途的制作方法
专利名称：一种含有己酮可可碱和依托度酸的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种西药药物组合物及其用途，具体涉及一种含有己 酮可可碱和依托度酸的药物组合物及其用途。
背景技术：
关节炎是指由炎症、感染、创伤或其他因素引起的关节炎性病变，属风湿学科疾 病，较为常见的有骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎，均会不同程 度地引起关节功能的障碍，且病程较长、缠绵难愈，共同特征是进行性发展的慢性炎症过 程。主要临床表现为关节疼痛、关节肿胀、关节功能障碍等症状，是致残的重要原因之一。据 统计，全球关节炎患者多达3. 55亿，我国关节炎病人超过1亿，且人数还在不断增加。关节 炎严重影响了生活、工作和学习，所以有良好效果的关节炎治疗药物的开发具有重要的意 义。目前对于关节炎还没有一个满意的治愈方法，一般都是对症治疗，即减轻关节疼 痛，改善关节活动度，减小关节功能障碍。轻微的关节炎可采取保守疗法，对于大多数骨关 节炎病人，轻度至中度疼痛可以通过服用止痛药物控制，这些药物主要包括依托度酸、双氯 芬酸等非留体抗炎药。非留体类抗炎药对胃肠道及肾脏的副作用较明显，因此基础药物联 合治疗的重要性得以突现。美国西尔大药厂研制的奥克湿是由非留体抗炎药双氯芬酸和米 索前列醇组成的复方，治疗关节炎疗效显著，复方中的米索前列醇有较强的抗溃疡作用，但 是由于价格昂贵，其应用得不到普及。痔疮是一种常见病、多发病，非手术治疗尤其是基础药物治疗的重要性得到大多 学者的认可。原因是药物治疗能消肿止痛、缓解症状，又避免了手术的疼痛以及注射疗法的 并发症，所以绝大多数人仍然适合采用药物治疗。己酮可可碱为可可豆碱的衍生物，1985年在美国上市，是一种较好的周围血管扩 张剂，能改善脑和四肢的血液循环，美国FDA批准主要用于外周循环障碍、局部缺血性溃疡 等疾病的治疗。临床应用范围很广，由于疗效好、副作用小、临床用药安全，该药在国外备受
青昧。〈Treatment of sarcoidosis-from a basic sciencepoint of view〉(Intern
Med, 2003, 253)发现该药物具有选择性抗炎和免疫调节作用，可抑制TNF的表达。依托度酸是一种非留体抗炎药，通过阻断环氧合酶的活性，从而抑制了前列腺素 的合成，具有镇痛、抗炎和解热作用，临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及疼痛， 常见胃肠道刺激等不良反应。现有的治疗关节炎或痔疮的药物中，尚未见有以己酮可可碱和依托度酸为主要活 性成分的治疗药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种作用全面、毒副作用低和价格低廉的治疗关节炎或 痔疮的药物组合物。本药物含有特定比例的己酮可可碱和依托度酸，由于两药作用机制相互作用，组成组合物后抗炎作用更加全面，并且两药合用有协同作用，其抗炎作用明显优于 相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中己酮可可碱的用量，使组合物在有效抗炎的 同时又可降低的毒副作用。通过动物实验研究，我们发现本发明所提供的组合物能够抑制 佐剂性关节炎大鼠模型的足跖肿胀，有效调节血浆TNF- α和组织中PGE2的活性，同时降低 巴豆油痔疮模型小鼠的直肠血管通透性，抗炎镇痛效果也较显著。此外，组合物中的己酮可 可碱可有效抑制依托度酸诱导的胃粘膜损伤。本发明上述的药物组合物含有己酮可可碱和依托度酸，其重量比为0.01 10 1，，本发明具有更好的疗效，并且己酮可可碱和依托度酸联合应用组成复方后，药物 成分明确、性质稳定、相互影响较小，便于药物制剂质量控制的建立，有利于生产制备时质 量的控制，非常适合工业化大生产。优选地，己酮可可碱和依托度酸的重量比为0.05 2 1。本发明上述的药物组合物以及制剂工艺上可接受的辅料赋形剂，经大量实验筛 选，栓剂适用赋形剂包括但不限于半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明胶、聚乙二醇。凝胶剂适用赋形剂包括但不限于卡波姆、纤维素类衍生物。乳膏剂适用赋形剂包括但不限于单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士 林、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙脂。软膏剂适用赋形剂包括但不限于单硬脂酸甘油酯、石蜡、白凡士林、液状石蜡、丙 二醇、对羟基苯甲酸乙酯、司盘80。片剂适用赋形剂包括但不限于微晶纤维、羧甲基淀粉钠、硬脂酸盐、淀粉。胶囊剂适用赋形剂包括但不限于微粉硅胶、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉钠。缓释片剂适用赋形剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乳糖、80%乙醇溶液、硬脂 酸镁。缓释胶囊剂适用赋形剂包括但不限于微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、 60%乙醇。渗透泵控释片剂适用赋形剂包括但不限于乳糖、蔗糖、PVPk30、硬脂酸镁、乙基纤 维素、HPMC6cp、聚乙二醇4000、欧巴代II。本发明提供的药物组合物是口服制剂或者是外用制剂，其中外用制剂包括栓剂、 凝胶剂、乳膏剂和软膏剂。优选的药物剂型为口服制剂是缓释片剂、缓释胶囊剂或渗透泵控 释片剂。本发明的目的之二是提供一种新的药物组合物用于制备治疗关节炎的药物中的 用途。如实施实例1、3、4、5所述，本发明所提供的组合物通过改善微循环、消炎、止痛等综 合作用达到治疗关节炎的效果。本发明的目的之三是提供一种新的药物组合物用于制备治疗痔疮的药物中的用 途。如实施实例2、3、4、5所述，本发明所提供的组合物通过改善微循环、消炎、止痛等综合 作用达到治疗痔疮的效果。本发明所提供的组合物可用于治疗关节炎或痔疮，同理，含有该组合物活性成分 的药物同样具有相同的功效。本研究证明己酮可可碱能够降低依托度酸诱导的胃粘膜损 伤，并且价格低廉，为大多数患者所能接受。
具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说 明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1大鼠佐剂性关节炎模型实验实验方法40只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮可可碱组 (1. 5mg/kg)、依托度酸组(15mg/kg)、组合物组(含己酮可可碱1. 5mg/kg、依托度酸15mg/ kg)共4组，每组10只。对4组大鼠造模于大鼠右后肢的足跖部皮内注射弗氏完全佐剂0. ImL建立佐剂 性关节炎的病理模型。造模后第4天，对己酮可可碱组、依托度酸组、组合物组大鼠进行灌 胃给药，每天1次，共21天。分别于造模前、给药前、给药21天后用细线和直尺测量右后肢固定部位的足跖周 径的变化。最后一次给药后5小时，乙醚麻醉下无菌操作，自心脏抽血2 3mL，肝素抗凝，分 离出血浆，置于-20°C保存待测血浆TNF-α活性。在每只大鼠的左后踝关节上0.5cm处剪 下炎性肿胀足，称重，去皮，剪碎，生理盐水5rnl浸泡1小时，取出鼠爪，离心浸泡液，吸取上 清液0. IrnlJn 0. 5mol/L的KOH-甲醇溶液2ml，在50°C水浴中异构化20分钟，用甲醇稀 释至20ml，于波长为278nm处测定其光密度值(OD)。以每克组织相当的吸收光密度值表示 PGE2的活性，作为评价抗炎指标。实验结果一、给药前后右后肢足跖周径的比较各造模大鼠于造模后第3天右后足踝关节出现高度肿胀，给药21天后，己酮可可 碱在抑制足跖肿胀上的效果较弱，依托度酸取得了 一定的效果，而联合用药后，二者在降低 佐剂性关节炎大鼠模型足跖肿胀上取得显著的协同作用。结果见表1。表1给药前后右后肢足跖周径的比较
组别η造模前给药前给药21天后模型对照组1028.12±1.3839.41±1.53**45.26±3.47己酮可可碱组1028.06±2.0139.17±2.03"43.01^:2.15^依托度酸组1027.99±1.4639.98±2.18**37.06±2.33#Δ组合物组1028.04士2.1339.57±2.5l"32.59±1.38躲
与造模前比较广P <0.01 ； 给药前后自身比较，sP <0. 05, flflP < 0. 01 ； 与模型组比较，ΔΡ < 0. 05，δδΡ < 0.01 ； 与己酮可可碱组比较，**Ρ < 0.01 ； 与依托度酸组比较，P > 0. 05。 二、血浆TNF- α和组织中PGE2的测定
己酮可可碱能很好的降低佐剂性关节炎大鼠模型TNF- α的活性，但对PGE2没有
5作用，依托度酸对PGE2有较好的降低作用，但对TNF-α几乎没有影响。而联合用药后，在 降低TNF-α和从PGE2两个指标上均取得了很好的协同性作用。结果见表2。
表2各组血浆TNF- α和组织中PGE2结果比较
与模型对照组比较*ρ < 0. 05，**Ρ <0.01 ； 与己酮可可碱组比较，flflP < 0. 01 ； 与依托度酸组比较，Δρ < 0. 05，δδΡ < 0. 01
实施例2大鼠巴豆油痔疮模型的实验 实验方法
50只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成五组，即模型对照组、己酮可可碱 组(含己酮可可碱1.0%)、依托度酸组(含依托度酸0.5% )、组合物组(含己酮可可碱 1.0%、依托度酸0.5% )、马应龙组，每组10只。提前两天大鼠直肠内给药，每天二次，用 IOmg棉球沾满药物，将棉球塞入直肠内，下次给药时，应先检查直肠内是否有棉球(如有棉 球应取出)。最后一次给药应在造模后2小时。造模致炎剂用的巴豆油混合液用1份蒸馏水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆 油乙醚溶液配制。用IOmg棉球沾满巴豆油，将浸泡后的棉球放入大鼠肛门内，停留15秒后 取出。造模7小时后，每只大鼠静脉注射伊文氏兰生理盐水溶液(2ml/kg)，40分钟 后放血处死动物，取直肠及肛门周围组织，称重后用丙酮生理盐水7 3溶液浸泡48小时， 3000rpm离心10分钟，取上清液于590nm测吸光度，作为评价血管通透性指标。实验结果血管通透性测定己酮可可碱能很好的降低巴豆油痔疮模型小鼠的直肠血管通透性，而且从实验数 据中可见一定比例的组合物疗效优于其它给药组。结果见表3。表3各给药组和模型对照组吸光度值的比较
组别η吸光度值模型对照组100.150±0.063己酮可可碱组100.114±0.042*依托度酸组100.127±0.045*马应龙组100.102±0.032*组合物组100.085士0.025"#δδτ
与模型对照组比较，*P < 0. 05，**P <0.01 ；与己酮可可碱组比较，flP < 0. 05 ；与依托度酸组比较，△△ P < 0.01 ；与马应龙组比较，^P < 0. 05。实施例3依托度酸诱导大鼠胃粘膜损伤实验实验方法50只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成五组，即正常对照组、依托度酸A组 (100mg/kg)、依托度酸B组(200mg/kg)、组合物A组(含己酮可可碱5. Omg/kg、依托度酸 100mg/kg)和组合物B组(含己酮可可碱5. 0mg/kg、依托度酸200mg/kg)每组10只。灌胃 后5小时，乙醚麻醉下无菌操作，自心脏抽血2 3mL，肝素抗凝，分离出血浆，置于-20°C保 存，检测血浆TNF-α活性。将胃迅速取出，沿大弯侧剪开，固定在平台上照像后在IBAS图 像分析系统(德国Tontron公司)上测定每个损伤区最大径(DMAX)并积分，作为胃粘膜损 伤指数。实验结果血浆TNF- α活性和胃粘膜损伤指数的测定依托度酸能使大鼠血浆TNF-α活性升高，胃粘膜损伤明显，并有量效关系。给予 己酮可可碱后血浆TNF-α活性明显下降，与此同时，胃粘膜大体损伤也明显减轻。结果见 表4表4己酮可可碱对依托度酸诱导的胃粘膜损伤和血浆TNF-α活性的影响
组别ηTNF-a胃粘膜损伤指数(mm)正常对照组103.91±1.20依托度酸A组1010.2 士 2· Γ5.21±1.94依托度酸B组1021.4±4.θ"10.97^.73*组合物A组105,47±2.5#3.18±0.73#组合物B组1011.7±2.5δδ6.18±2.13δ与正常对照组比较ZP< 0. 05，**P < 0. 01 ；
与依托度酸A组比较，flP < 0. 05 ； 与依托度酸B组比较，ΔΡ < 0. 05，δδΡ < 0.01。 实施例4小鼠二甲苯抗炎实验 实验方法
40只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮 可可碱组(含己酮可可碱0.2%)、依托度酸组(含依托度酸1.0%)、组合物组(含己酮可 可碱0.2%、依托度酸1.0%)，每组10只。取二甲苯20μ 1，涂于各小鼠右耳。30分钟后取 各受试药分别均勻涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3. 5小时后处死。沿耳廓基线处剪下两耳， 用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差=右耳片重-左耳片重。作为评价 抗炎指标。 实验结果耳重差测定
给予己酮可可碱作用较弱，依托度酸均取得了一定的效果，而联合用药后，抗炎作 用增强，二者在降低小鼠二甲苯炎症模型的耳重差上取得显著的协同作用。结果见表5。表5各实验组耳重差比较
组别η耳重差(mg)模型对照组107.69±2.08己酮可可碱组107.03 士 2.30依托度酸组105.89±2.89*组合物组104.81±2.10"#δ
与模型对照组比较，*p < 0. 05，**P < 0. 01 与己酮可可碱组比较，flP < 0. 05 ； 与依托度酸组比较，ΔP < 0. 05。
实施例5小鼠镇痛作用实验 实验方法
40只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮 可可碱组(含己酮可可碱5.0%)、依托度酸组(含依托度酸1.0%)、组合物组(含己酮可 可碱5. 0%、依托度酸1. 0% )，每组10只。小鼠肛门给药，用IOmg棉球沾满药物，将棉球塞 入直肠内，每日1次，连续3天，于最后1次给药完毕后30分钟，肛门直肠壁注射0. 7 %冰醋 酸10ml/kg体重。记录小鼠20分钟内扭体次数。实验结果扭体次数的测定实验数据显示，己酮可可碱在镇痛上的效果较弱，依托度酸效果明显，而一定比例 的组合物疗效优于其它给药组。结果见表6。
表6各实验组扭体次数比较
组别η扭体次数模型对照组1048.8±8.04己酮可可碱组1040.5±3.89依托度酸组1037.5±6.39*组合物组1030.1+5,74"$
子之-
与模型对照组比较，*p < 0. 05，**P < 0. 01
与己酮可可碱组比较，flflP < 0. 01 ；
与依托度酸组比较，P > 0. 05。
PGE2是一种高效的炎性物质，TNF-α是与炎症反应关系最为密切的前炎症细胞因 临床医生认为高水平的PGE2和TNF- α是导致关节炎患者一系列临床症状及局部 关节组织的破坏关键因素。文献报道，非留体抗炎药均可通过减少关节炎患者体内的PGE2 生成而发挥作用，同时也抑制了生理性的PGE2而呈现出消化道和肾脏疾病等不良反应。己酮可可碱可以调节TNF-α的合成和释放并能显著降低胃粘膜的损伤。实验结果显示，依托 度酸可引起血浆TNF-α活性呈剂量依赖性地升高，胃粘膜的损伤也较明显。联合使用己酮 可可碱能抑制血浆TNF-α活性，同时能降低依托度酸诱导的胃粘膜的损伤指数。实验中我 们还发现己酮可可碱和依托度酸以合理的配比联合使用对大鼠关节炎模型和痔疮模型均 有良好的治疗效果，并且能降低炎症引起的毛细血管通透性增加，镇痛作用也比较明显。实施例6复方栓剂的制备己酮可可碱 0. 5g依托度酸 50g吐温805g甘油2500g明胶IOOOg纯化水 加至4500g制备工艺称取处方量的明胶，置器皿中加入处方量的纯化水，放置，使其溶胀变 软，然后加入处方量甘油后置水浴上加热，使明胶溶解，继续加热并搅拌；取已酮可可碱、依 托度酸、吐温80混勻后加入已制好的甘油明胶溶液中，搅拌均勻后，趁热灌入已涂好的润 滑剂的栓模中，冷却，削去模口上溢出的部分，脱模，质检、包装，即得。实施例7复方栓剂的制备己酮可可碱IOg依托度酸Ig半合成脂肪酸甘油脂300g吐温801. 2g制备工艺取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加热融化，待温度降至50°C左 右，加入吐温80，搅拌均勻，加入己酮可可碱、依托度酸，搅拌均勻，后注入涂有润滑剂的栓 模中至稍溢出模口为度，冷却，凝固后削去溢出部分，脱模，质检，包装，即得。实施例8复方凝胶剂的制备己酮可可碱 0. 2g依托度酸 IOg卡波姆IOg丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺适量纯化水加至IOOOg制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透 明的凝胶基质，将己酮可可碱、依托度酸溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均勻，加入丙二 醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节PH值至中性，即得。实施例9复方凝胶剂的制备己酮可可碱 5g依托度酸 IOg卡波姆IOg
丙二醇 60ml甘油50ml三乙醇胺 适量纯化水加至IOOOg制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透 明的凝胶基质，将己酮可可碱、依托度酸溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均勻，加入丙二 醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节PH值至中性，即得。实施例10复方乳膏剂的制备己酮可可碱0. 5g依托度酸IOg单硬脂酸甘油酯50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸钠IOg甘油30g纯化水加至IOOOg制备工艺按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至 熔化，混勻，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、依托度酸溶解到水中。取甘油、 十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至80°C左右，作为水相。待油相温度为80°C 左右时，搅拌下将己酮可可碱、依托度酸溶液加入其中，并使温度保持在80°C左右。将搅拌 均勻后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30分钟，停止搅拌，即得乳膏。实施例11复方乳膏剂的制备己酮可可碱IOg依托度酸5g单硬脂酸甘油酯 50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸钠 IOg甘油30g纯化水 加至IOOOg制备工艺按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至 熔化，混勻，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、依托度酸溶解到水中。取甘油、 十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至80°C左右，作为水相。待油相温度为80°C 左右时，搅拌下将己酮可可碱、依托度酸溶液加入其中，并使温度保持在80°C左右。将搅拌 均勻后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30分钟，停止搅拌，即得乳膏。
实施例12软膏剂的制备己酮可可碱5g依托度酸5g单硬脂酸甘油酯IOOg石蜡IOOg白凡士林46g液状石蜡53g丙二醇50g司盘805g对羟基苯甲酸乙酯Ig纯化水加至IOOOg制备工艺取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟 基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持80°C，搅拌下缓慢加入80°C的水，边加边搅拌至冷 凝，即软膏基质。取己酮可可碱、依托度酸溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至 lOOOg，即得。实施例13软膏剂的制备己酮可可碱0. 2g依托度酸IOg单硬脂酸甘油酯IOOg石蜡IOOg白凡士林46g液状石蜡53g丙二醇50g司盘805g对羟基苯甲酸乙酯Ig纯化水加至IOOOg制备工艺取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟 基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持80°C，搅拌下缓慢加入80°C的水，边加边搅拌至冷 凝，即软膏基质。取己酮可可碱、依托度酸溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至 lOOOg，即得。实施例14片剂的制备己酮可可碱 Ig依托度酸5g微晶纤维素 200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁2g8%淀粉浆 适量制备工艺将己酮可可碱、依托度酸和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻， 加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。
实施例15胶囊剂的制备己酮可可碱5g依托度酸Ig微粉硅胶IOOg羧甲基淀粉钠20g甘露醇200g蔗糖60g8%淀粉浆适量 制备工艺将己酮可可碱、依托度酸粉碎过160目筛，微粉硅胶、甘露醇、糖粉、羧 甲基淀粉钠过100目筛，备用；按处方量称取己酮可可碱、依托度酸、甘露醇、糖粉、羧甲基 淀粉钠，混勻，喷入适量的8%淀粉浆制软材，过40目筛制湿颗粒，50 60°C干燥2小时，过 30目筛整粒，加入处方量滑石粉，混勻，即得。实施例16缓释片剂的制备
己酮可可碱Ig
依托度酸3g
羟丙基甲基纤维素8g
乳糖12g
80%乙醇溶液适量
硬脂酸镁0. Ig
制备工艺先将己酮可可碱、依托度酸过100目筛；羟丙基甲基纤维素、乳糖过80
目筛。按处方量称取己酮可可碱、依托度酸、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混勻，加80%乙 醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50 60°C干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸
镁，混勻，压片，即得。
实施例17缓释胶囊剂的制备
己酮可可碱2g
依托度酸3g
微晶纤维素16g
乙基纤维素15g
羟丙甲纤维素13g
60%乙醇适量
制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将己酮可可碱、依托度酸与辅料
粉碎，过100目筛。称取处方量己酮可可碱、依托度酸及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均 勻，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0. 8mm)挤成直径相当的细条状，然后使 条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50 60°C烘干3h左右，使水分含量控制在 3%。然后取18 24目的缓释微丸混合均勻，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例18渗透泵控释片剂的制备片芯组成
己酮可可碱 IOOg依托度酸 400g乳糖50g蔗糖IOOgPVPk305g硬脂酸镁5g包衣膜组成乙基纤维素 12gHPMC6cp3g聚乙二醇4000 2. 5g隔离薄膜衣层欧巴代II通过如下制备方法制成1000片(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与己酮 可可碱、依托度酸混合均勻，以含5% HPMC6cp的50%乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目 筛制粒，5°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混勻，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2) 片芯包衣取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置IOOml的量 瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内溶 物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35 45°C之 间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的环境中热处理12h， 并挥干残留溶剂。按己酮可可碱、依托度酸含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣 层，平均增重2%即得。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于它含有活性成分己酮可可碱和依托度酸。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和依托度酸的重量比是 0. 01 10 1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和依托度酸的重量比是 0. 02 5 1。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和依托度酸的重量比是 0. 05 2 1。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于它是外用制剂或口服制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的外用制剂是凝胶剂、乳膏剂、栓 剂或软膏剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、缓释 片剂、缓释胶囊剂或渗透泵控释片剂。
8.如权利要求1-4任一所述的药物组合物用于制备治疗关节炎的药物中的用途。
9.如权利要求1-4任一所述的药物组合物用于制备治疗痔疮的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种含有己酮可可碱和依托度酸的药物组合物及其用途。本发明公开的药物组合物含有己酮可可碱和依托度酸两种活性成分，二者的比例为0.01～10∶1，优选为0.05～2∶1。通过大量的实验研究表明，本发明的药物组合物对关节炎的治疗效果显著，同时，实验研究也证明该组合物对大鼠痔疮模型也有较好的改善作用。
文档编号A61P9/14GK101919859SQ20091014685
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者王璐璐, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种西药药物组合物及其用途，具体涉及一种含有己 酮可可碱和依托度酸的药物组合物及其用途。
背景技术：
关节炎是指由炎症、感染、创伤或其他因素引起的关节炎性病变，属风湿学科疾 病，较为常见的有骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎，均会不同程 度地引起关节功能的障碍，且病程较长、缠绵难愈，共同特征是进行性发展的慢性炎症过 程。主要临床表现为关节疼痛、关节肿胀、关节功能障碍等症状，是致残的重要原因之一。据 统计，全球关节炎患者多达3. 55亿，我国关节炎病人超过1亿，且人数还在不断增加。关节 炎严重影响了生活、工作和学习，所以有良好效果的关节炎治疗药物的开发具有重要的意 义。目前对于关节炎还没有一个满意的治愈方法，一般都是对症治疗，即减轻关节疼 痛，改善关节活动度，减小关节功能障碍。轻微的关节炎可采取保守疗法，对于大多数骨关 节炎病人，轻度至中度疼痛可以通过服用止痛药物控制，这些药物主要包括依托度酸、双氯 芬酸等非留体抗炎药。非留体类抗炎药对胃肠道及肾脏的副作用较明显，因此基础药物联 合治疗的重要性得以突现。美国西尔大药厂研制的奥克湿是由非留体抗炎药双氯芬酸和米 索前列醇组成的复方，治疗关节炎疗效显著，复方中的米索前列醇有较强的抗溃疡作用，但 是由于价格昂贵，其应用得不到普及。痔疮是一种常见病、多发病，非手术治疗尤其是基础药物治疗的重要性得到大多 学者的认可。原因是药物治疗能消肿止痛、缓解症状，又避免了手术的疼痛以及注射疗法的 并发症，所以绝大多数人仍然适合采用药物治疗。己酮可可碱为可可豆碱的衍生物，1985年在美国上市，是一种较好的周围血管扩 张剂，能改善脑和四肢的血液循环，美国FDA批准主要用于外周循环障碍、局部缺血性溃疡 等疾病的治疗。临床应用范围很广，由于疗效好、副作用小、临床用药安全，该药在国外备受
青昧。〈Treatment of sarcoidosis-from a basic sciencepoint of view〉(Intern
Med, 2003, 253)发现该药物具有选择性抗炎和免疫调节作用，可抑制TNF的表达。依托度酸是一种非留体抗炎药，通过阻断环氧合酶的活性，从而抑制了前列腺素 的合成，具有镇痛、抗炎和解热作用，临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及疼痛， 常见胃肠道刺激等不良反应。现有的治疗关节炎或痔疮的药物中，尚未见有以己酮可可碱和依托度酸为主要活 性成分的治疗药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种作用全面、毒副作用低和价格低廉的治疗关节炎或 痔疮的药物组合物。本药物含有特定比例的己酮可可碱和依托度酸，由于两药作用机制相互作用，组成组合物后抗炎作用更加全面，并且两药合用有协同作用，其抗炎作用明显优于 相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中己酮可可碱的用量，使组合物在有效抗炎的 同时又可降低的毒副作用。通过动物实验研究，我们发现本发明所提供的组合物能够抑制 佐剂性关节炎大鼠模型的足跖肿胀，有效调节血浆TNF- α和组织中PGE2的活性，同时降低 巴豆油痔疮模型小鼠的直肠血管通透性，抗炎镇痛效果也较显著。此外，组合物中的己酮可 可碱可有效抑制依托度酸诱导的胃粘膜损伤。本发明上述的药物组合物含有己酮可可碱和依托度酸，其重量比为0.01 10 1，，本发明具有更好的疗效，并且己酮可可碱和依托度酸联合应用组成复方后，药物 成分明确、性质稳定、相互影响较小，便于药物制剂质量控制的建立，有利于生产制备时质 量的控制，非常适合工业化大生产。优选地，己酮可可碱和依托度酸的重量比为0.05 2 1。本发明上述的药物组合物以及制剂工艺上可接受的辅料赋形剂，经大量实验筛 选，栓剂适用赋形剂包括但不限于半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明胶、聚乙二醇。凝胶剂适用赋形剂包括但不限于卡波姆、纤维素类衍生物。乳膏剂适用赋形剂包括但不限于单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士 林、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙脂。软膏剂适用赋形剂包括但不限于单硬脂酸甘油酯、石蜡、白凡士林、液状石蜡、丙 二醇、对羟基苯甲酸乙酯、司盘80。片剂适用赋形剂包括但不限于微晶纤维、羧甲基淀粉钠、硬脂酸盐、淀粉。胶囊剂适用赋形剂包括但不限于微粉硅胶、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉钠。缓释片剂适用赋形剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乳糖、80%乙醇溶液、硬脂 酸镁。缓释胶囊剂适用赋形剂包括但不限于微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、 60%乙醇。渗透泵控释片剂适用赋形剂包括但不限于乳糖、蔗糖、PVPk30、硬脂酸镁、乙基纤 维素、HPMC6cp、聚乙二醇4000、欧巴代II。本发明提供的药物组合物是口服制剂或者是外用制剂，其中外用制剂包括栓剂、 凝胶剂、乳膏剂和软膏剂。优选的药物剂型为口服制剂是缓释片剂、缓释胶囊剂或渗透泵控 释片剂。本发明的目的之二是提供一种新的药物组合物用于制备治疗关节炎的药物中的 用途。如实施实例1、3、4、5所述，本发明所提供的组合物通过改善微循环、消炎、止痛等综 合作用达到治疗关节炎的效果。本发明的目的之三是提供一种新的药物组合物用于制备治疗痔疮的药物中的用 途。如实施实例2、3、4、5所述，本发明所提供的组合物通过改善微循环、消炎、止痛等综合 作用达到治疗痔疮的效果。本发明所提供的组合物可用于治疗关节炎或痔疮，同理，含有该组合物活性成分 的药物同样具有相同的功效。本研究证明己酮可可碱能够降低依托度酸诱导的胃粘膜损 伤，并且价格低廉，为大多数患者所能接受。
具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说 明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1大鼠佐剂性关节炎模型实验实验方法40只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮可可碱组 (1. 5mg/kg)、依托度酸组(15mg/kg)、组合物组(含己酮可可碱1. 5mg/kg、依托度酸15mg/ kg)共4组，每组10只。对4组大鼠造模于大鼠右后肢的足跖部皮内注射弗氏完全佐剂0. ImL建立佐剂 性关节炎的病理模型。造模后第4天，对己酮可可碱组、依托度酸组、组合物组大鼠进行灌 胃给药，每天1次，共21天。分别于造模前、给药前、给药21天后用细线和直尺测量右后肢固定部位的足跖周 径的变化。最后一次给药后5小时，乙醚麻醉下无菌操作，自心脏抽血2 3mL，肝素抗凝，分 离出血浆，置于-20°C保存待测血浆TNF-α活性。在每只大鼠的左后踝关节上0.5cm处剪 下炎性肿胀足，称重，去皮，剪碎，生理盐水5rnl浸泡1小时，取出鼠爪，离心浸泡液，吸取上 清液0. IrnlJn 0. 5mol/L的KOH-甲醇溶液2ml，在50°C水浴中异构化20分钟，用甲醇稀 释至20ml，于波长为278nm处测定其光密度值(OD)。以每克组织相当的吸收光密度值表示 PGE2的活性，作为评价抗炎指标。实验结果一、给药前后右后肢足跖周径的比较各造模大鼠于造模后第3天右后足踝关节出现高度肿胀，给药21天后，己酮可可 碱在抑制足跖肿胀上的效果较弱，依托度酸取得了 一定的效果，而联合用药后，二者在降低 佐剂性关节炎大鼠模型足跖肿胀上取得显著的协同作用。结果见表1。表1给药前后右后肢足跖周径的比较
组别η造模前给药前给药21天后模型对照组1028.12±1.3839.41±1.53**45.26±3.47己酮可可碱组1028.06±2.0139.17±2.03"43.01^:2.15^依托度酸组1027.99±1.4639.98±2.18**37.06±2.33#Δ组合物组1028.04士2.1339.57±2.5l"32.59±1.38躲
与造模前比较广P <0.01 ； 给药前后自身比较，sP <0. 05, flflP < 0. 01 ； 与模型组比较，ΔΡ < 0. 05，δδΡ < 0.01 ； 与己酮可可碱组比较，**Ρ < 0.01 ； 与依托度酸组比较，P > 0. 05。 二、血浆TNF- α和组织中PGE2的测定
己酮可可碱能很好的降低佐剂性关节炎大鼠模型TNF- α的活性，但对PGE2没有
5作用，依托度酸对PGE2有较好的降低作用，但对TNF-α几乎没有影响。而联合用药后，在 降低TNF-α和从PGE2两个指标上均取得了很好的协同性作用。结果见表2。
表2各组血浆TNF- α和组织中PGE2结果比较
与模型对照组比较*ρ < 0. 05，**Ρ <0.01 ； 与己酮可可碱组比较，flflP < 0. 01 ； 与依托度酸组比较，Δρ < 0. 05，δδΡ < 0. 01
实施例2大鼠巴豆油痔疮模型的实验 实验方法
50只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成五组，即模型对照组、己酮可可碱 组(含己酮可可碱1.0%)、依托度酸组(含依托度酸0.5% )、组合物组(含己酮可可碱 1.0%、依托度酸0.5% )、马应龙组，每组10只。提前两天大鼠直肠内给药，每天二次，用 IOmg棉球沾满药物，将棉球塞入直肠内，下次给药时，应先检查直肠内是否有棉球(如有棉 球应取出)。最后一次给药应在造模后2小时。造模致炎剂用的巴豆油混合液用1份蒸馏水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆 油乙醚溶液配制。用IOmg棉球沾满巴豆油，将浸泡后的棉球放入大鼠肛门内，停留15秒后 取出。造模7小时后，每只大鼠静脉注射伊文氏兰生理盐水溶液(2ml/kg)，40分钟 后放血处死动物，取直肠及肛门周围组织，称重后用丙酮生理盐水7 3溶液浸泡48小时， 3000rpm离心10分钟，取上清液于590nm测吸光度，作为评价血管通透性指标。实验结果血管通透性测定己酮可可碱能很好的降低巴豆油痔疮模型小鼠的直肠血管通透性，而且从实验数 据中可见一定比例的组合物疗效优于其它给药组。结果见表3。表3各给药组和模型对照组吸光度值的比较
组别η吸光度值模型对照组100.150±0.063己酮可可碱组100.114±0.042*依托度酸组100.127±0.045*马应龙组100.102±0.032*组合物组100.085士0.025"#δδτ
与模型对照组比较，*P < 0. 05，**P <0.01 ；与己酮可可碱组比较，flP < 0. 05 ；与依托度酸组比较，△△ P < 0.01 ；与马应龙组比较，^P < 0. 05。实施例3依托度酸诱导大鼠胃粘膜损伤实验实验方法50只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成五组，即正常对照组、依托度酸A组 (100mg/kg)、依托度酸B组(200mg/kg)、组合物A组(含己酮可可碱5. Omg/kg、依托度酸 100mg/kg)和组合物B组(含己酮可可碱5. 0mg/kg、依托度酸200mg/kg)每组10只。灌胃 后5小时，乙醚麻醉下无菌操作，自心脏抽血2 3mL，肝素抗凝，分离出血浆，置于-20°C保 存，检测血浆TNF-α活性。将胃迅速取出，沿大弯侧剪开，固定在平台上照像后在IBAS图 像分析系统(德国Tontron公司)上测定每个损伤区最大径(DMAX)并积分，作为胃粘膜损 伤指数。实验结果血浆TNF- α活性和胃粘膜损伤指数的测定依托度酸能使大鼠血浆TNF-α活性升高，胃粘膜损伤明显，并有量效关系。给予 己酮可可碱后血浆TNF-α活性明显下降，与此同时，胃粘膜大体损伤也明显减轻。结果见 表4表4己酮可可碱对依托度酸诱导的胃粘膜损伤和血浆TNF-α活性的影响
组别ηTNF-a胃粘膜损伤指数(mm)正常对照组103.91±1.20依托度酸A组1010.2 士 2· Γ5.21±1.94依托度酸B组1021.4±4.θ"10.97^.73*组合物A组105,47±2.5#3.18±0.73#组合物B组1011.7±2.5δδ6.18±2.13δ与正常对照组比较ZP< 0. 05，**P < 0. 01 ；
与依托度酸A组比较，flP < 0. 05 ； 与依托度酸B组比较，ΔΡ < 0. 05，δδΡ < 0.01。 实施例4小鼠二甲苯抗炎实验 实验方法
40只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮 可可碱组(含己酮可可碱0.2%)、依托度酸组(含依托度酸1.0%)、组合物组(含己酮可 可碱0.2%、依托度酸1.0%)，每组10只。取二甲苯20μ 1，涂于各小鼠右耳。30分钟后取 各受试药分别均勻涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3. 5小时后处死。沿耳廓基线处剪下两耳， 用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差=右耳片重-左耳片重。作为评价 抗炎指标。 实验结果耳重差测定
给予己酮可可碱作用较弱，依托度酸均取得了一定的效果，而联合用药后，抗炎作 用增强，二者在降低小鼠二甲苯炎症模型的耳重差上取得显著的协同作用。结果见表5。表5各实验组耳重差比较
组别η耳重差(mg)模型对照组107.69±2.08己酮可可碱组107.03 士 2.30依托度酸组105.89±2.89*组合物组104.81±2.10"#δ
与模型对照组比较，*p < 0. 05，**P < 0. 01 与己酮可可碱组比较，flP < 0. 05 ； 与依托度酸组比较，ΔP < 0. 05。
实施例5小鼠镇痛作用实验 实验方法
40只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮 可可碱组(含己酮可可碱5.0%)、依托度酸组(含依托度酸1.0%)、组合物组(含己酮可 可碱5. 0%、依托度酸1. 0% )，每组10只。小鼠肛门给药，用IOmg棉球沾满药物，将棉球塞 入直肠内，每日1次，连续3天，于最后1次给药完毕后30分钟，肛门直肠壁注射0. 7 %冰醋 酸10ml/kg体重。记录小鼠20分钟内扭体次数。实验结果扭体次数的测定实验数据显示，己酮可可碱在镇痛上的效果较弱，依托度酸效果明显，而一定比例 的组合物疗效优于其它给药组。结果见表6。
表6各实验组扭体次数比较
组别η扭体次数模型对照组1048.8±8.04己酮可可碱组1040.5±3.89依托度酸组1037.5±6.39*组合物组1030.1+5,74"$
子之-
与模型对照组比较，*p < 0. 05，**P < 0. 01
与己酮可可碱组比较，flflP < 0. 01 ；
与依托度酸组比较，P > 0. 05。
PGE2是一种高效的炎性物质，TNF-α是与炎症反应关系最为密切的前炎症细胞因 临床医生认为高水平的PGE2和TNF- α是导致关节炎患者一系列临床症状及局部 关节组织的破坏关键因素。文献报道，非留体抗炎药均可通过减少关节炎患者体内的PGE2 生成而发挥作用，同时也抑制了生理性的PGE2而呈现出消化道和肾脏疾病等不良反应。己酮可可碱可以调节TNF-α的合成和释放并能显著降低胃粘膜的损伤。实验结果显示，依托 度酸可引起血浆TNF-α活性呈剂量依赖性地升高，胃粘膜的损伤也较明显。联合使用己酮 可可碱能抑制血浆TNF-α活性，同时能降低依托度酸诱导的胃粘膜的损伤指数。实验中我 们还发现己酮可可碱和依托度酸以合理的配比联合使用对大鼠关节炎模型和痔疮模型均 有良好的治疗效果，并且能降低炎症引起的毛细血管通透性增加，镇痛作用也比较明显。实施例6复方栓剂的制备己酮可可碱 0. 5g依托度酸 50g吐温805g甘油2500g明胶IOOOg纯化水 加至4500g制备工艺称取处方量的明胶，置器皿中加入处方量的纯化水，放置，使其溶胀变 软，然后加入处方量甘油后置水浴上加热，使明胶溶解，继续加热并搅拌；取已酮可可碱、依 托度酸、吐温80混勻后加入已制好的甘油明胶溶液中，搅拌均勻后，趁热灌入已涂好的润 滑剂的栓模中，冷却，削去模口上溢出的部分，脱模，质检、包装，即得。实施例7复方栓剂的制备己酮可可碱IOg依托度酸Ig半合成脂肪酸甘油脂300g吐温801. 2g制备工艺取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加热融化，待温度降至50°C左 右，加入吐温80，搅拌均勻，加入己酮可可碱、依托度酸，搅拌均勻，后注入涂有润滑剂的栓 模中至稍溢出模口为度，冷却，凝固后削去溢出部分，脱模，质检，包装，即得。实施例8复方凝胶剂的制备己酮可可碱 0. 2g依托度酸 IOg卡波姆IOg丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺适量纯化水加至IOOOg制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透 明的凝胶基质，将己酮可可碱、依托度酸溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均勻，加入丙二 醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节PH值至中性，即得。实施例9复方凝胶剂的制备己酮可可碱 5g依托度酸 IOg卡波姆IOg
丙二醇 60ml甘油50ml三乙醇胺 适量纯化水加至IOOOg制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透 明的凝胶基质，将己酮可可碱、依托度酸溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均勻，加入丙二 醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节PH值至中性，即得。实施例10复方乳膏剂的制备己酮可可碱0. 5g依托度酸IOg单硬脂酸甘油酯50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸钠IOg甘油30g纯化水加至IOOOg制备工艺按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至 熔化，混勻，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、依托度酸溶解到水中。取甘油、 十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至80°C左右，作为水相。待油相温度为80°C 左右时，搅拌下将己酮可可碱、依托度酸溶液加入其中，并使温度保持在80°C左右。将搅拌 均勻后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30分钟，停止搅拌，即得乳膏。实施例11复方乳膏剂的制备己酮可可碱IOg依托度酸5g单硬脂酸甘油酯 50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸钠 IOg甘油30g纯化水 加至IOOOg制备工艺按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至 熔化，混勻，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、依托度酸溶解到水中。取甘油、 十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至80°C左右，作为水相。待油相温度为80°C 左右时，搅拌下将己酮可可碱、依托度酸溶液加入其中，并使温度保持在80°C左右。将搅拌 均勻后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30分钟，停止搅拌，即得乳膏。
实施例12软膏剂的制备己酮可可碱5g依托度酸5g单硬脂酸甘油酯IOOg石蜡IOOg白凡士林46g液状石蜡53g丙二醇50g司盘805g对羟基苯甲酸乙酯Ig纯化水加至IOOOg制备工艺取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟 基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持80°C，搅拌下缓慢加入80°C的水，边加边搅拌至冷 凝，即软膏基质。取己酮可可碱、依托度酸溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至 lOOOg，即得。实施例13软膏剂的制备己酮可可碱0. 2g依托度酸IOg单硬脂酸甘油酯IOOg石蜡IOOg白凡士林46g液状石蜡53g丙二醇50g司盘805g对羟基苯甲酸乙酯Ig纯化水加至IOOOg制备工艺取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟 基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持80°C，搅拌下缓慢加入80°C的水，边加边搅拌至冷 凝，即软膏基质。取己酮可可碱、依托度酸溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至 lOOOg，即得。实施例14片剂的制备己酮可可碱 Ig依托度酸5g微晶纤维素 200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁2g8%淀粉浆 适量制备工艺将己酮可可碱、依托度酸和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻， 加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。
实施例15胶囊剂的制备己酮可可碱5g依托度酸Ig微粉硅胶IOOg羧甲基淀粉钠20g甘露醇200g蔗糖60g8%淀粉浆适量 制备工艺将己酮可可碱、依托度酸粉碎过160目筛，微粉硅胶、甘露醇、糖粉、羧 甲基淀粉钠过100目筛，备用；按处方量称取己酮可可碱、依托度酸、甘露醇、糖粉、羧甲基 淀粉钠，混勻，喷入适量的8%淀粉浆制软材，过40目筛制湿颗粒，50 60°C干燥2小时，过 30目筛整粒，加入处方量滑石粉，混勻，即得。实施例16缓释片剂的制备
己酮可可碱Ig
依托度酸3g
羟丙基甲基纤维素8g
乳糖12g
80%乙醇溶液适量
硬脂酸镁0. Ig
制备工艺先将己酮可可碱、依托度酸过100目筛；羟丙基甲基纤维素、乳糖过80
目筛。按处方量称取己酮可可碱、依托度酸、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混勻，加80%乙 醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50 60°C干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸
镁，混勻，压片，即得。
实施例17缓释胶囊剂的制备
己酮可可碱2g
依托度酸3g
微晶纤维素16g
乙基纤维素15g
羟丙甲纤维素13g
60%乙醇适量
制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将己酮可可碱、依托度酸与辅料
粉碎，过100目筛。称取处方量己酮可可碱、依托度酸及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均 勻，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0. 8mm)挤成直径相当的细条状，然后使 条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50 60°C烘干3h左右，使水分含量控制在 3%。然后取18 24目的缓释微丸混合均勻，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例18渗透泵控释片剂的制备片芯组成
己酮可可碱 IOOg依托度酸 400g乳糖50g蔗糖IOOgPVPk305g硬脂酸镁5g包衣膜组成乙基纤维素 12gHPMC6cp3g聚乙二醇4000 2. 5g隔离薄膜衣层欧巴代II通过如下制备方法制成1000片(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与己酮 可可碱、依托度酸混合均勻，以含5% HPMC6cp的50%乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目 筛制粒，5°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混勻，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2) 片芯包衣取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置IOOml的量 瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内溶 物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35 45°C之 间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的环境中热处理12h， 并挥干残留溶剂。按己酮可可碱、依托度酸含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣 层，平均增重2%即得。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于它含有活性成分己酮可可碱和依托度酸。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和依托度酸的重量比是 0. 01 10 1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和依托度酸的重量比是 0. 02 5 1。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和依托度酸的重量比是 0. 05 2 1。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于它是外用制剂或口服制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的外用制剂是凝胶剂、乳膏剂、栓 剂或软膏剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、缓释 片剂、缓释胶囊剂或渗透泵控释片剂。
8.如权利要求1-4任一所述的药物组合物用于制备治疗关节炎的药物中的用途。
9.如权利要求1-4任一所述的药物组合物用于制备治疗痔疮的药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种含有己酮可可碱和依托度酸的药物组合物及其用途。本发明公开的药物组合物含有己酮可可碱和依托度酸两种活性成分，二者的比例为0.01～10∶1，优选为0.05～2∶1。通过大量的实验研究表明，本发明的药物组合物对关节炎的治疗效果显著，同时，实验研究也证明该组合物对大鼠痔疮模型也有较好的改善作用。
文档编号A61P9/14GK101919859SQ20091014685
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者王璐璐, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
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