一种祛风散寒、通络止痛外用药物及其制备方法

专利名称：：一种祛风散寒、通络止痛外用药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及中医药制剂领域，尤其是涉及一种祛风散寒，通络止痛。用于痹症，腰腿痛，肌肉关节疼痛，屈伸不利，以及肩周炎、颈椎病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎的外用药物及其制备方法。
背景技术：
：此外用药物是由川乌、草乌、马钱子等二十五味药组成。具有祛风散寒，通络止痛功效，用于痹症，腰腿痛，肌肉关节疼痛，屈伸不利，以及肩周炎、颈椎病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎见以上症候者。上市以来，受到患者的一致认可，具有非常确切的疗效。由于处方中含有马钱子等有毒药，临床使用上受到一定限制。而其做为外用巴布剂，减小了毒副作用，增加了安全性，通过药效学试验证明，外用巴布剂仍能保持口服制剂的药效。而且，中药巴布剂保湿透气耐老化、贴着舒适、使用方便，刺激性、过敏性小，是中药外用药的首选剂型。痹病是临床常见多发病之一。主要是由于机体感受风寒、湿热等外邪，造成经络壅塞，气血运行失畅。其中寒湿阻络为多发证候。故方中取大辛、大热、大毒之川乌、草乌合而为君[《瑞竹堂方》巻五称二乌膏]，川乌祛风温里散寒，既可发热肌表之寒湿，善疗寒湿阻络之痹病，又可温通脏腑之阴寒。功具温阳通络以开痹，故除内外之寒湿；草乌功用略同川乌，但其长于搜风除寒祛湿，且其止痛除痹功较强，合而用之，温通表里，直中寒湿阻络症机，故为君。今人何懋生氏亦喜用川乌、草乌配合治疗寒湿顽痹，疗效颇显。[浙江中医杂志1986，(3):132]马钱子苦、寒，功擅通络止痛，散结消肿"能搜筋骨入骱之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒"[《外科全生集》]尤其是"其开通经络，透达关节之力实远胜于他药也。"[《医学忠中参西录》]故与二乌相伍，侧重舒筋止痛亦为君。伍以大队湿补通经之淫羊藿、鹿茸、细辛、桂枝、桑寄生、骨碎补、刺五加、乌梢蛇、羌活、续断、参、贯众、地枫皮以加强三君药温阳祛寒、舒筋通络、消肿止痛之力；寒主收引，湿阻气机均易生瘀，故取地龙、没药、红花活血化瘀以通达痹阻之经络。麻黄、桂枝相互辛温走表，宣肺以化湿，共为臣，君药诸药多为辛、香、燥烈之品，耗气伤津之味，故取乌梅生津敛液，开中寓合，以防止辛散之品伤津燥血，温郁气机，易伴郁热，故取金银花、黄柏清热燥湿，又可防止君药辛温太过之弊，共为佐。甘草调和诸药为使，本方药味虽多，但多而不杂，君臣有序，佐使分明，祛邪为主兼扶正，温通之中佐清透开合又寓收敛。故而诸药合用共奏舒筋活血，祛风镇痛之佳效。
发明内容为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种祛风散寒，通络止痛。用于痹症，腰腿痛，肌肉关节疼痛，屈伸不利，以及肩周炎、颈椎病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎的外用药物及其制备方法。该药物疗效确切，作用迅速，无毒副作用，服用方便。本发明药物系本发明人根据中医理论并经过多年的临床经验总结研制而成的中药复方制剂，商品名为万通筋骨巴布膏。本发明药物是由下述重量份的中药原料和药剂学上可接受的赋形剂制备而成的制川乌7-23制草乌7-23马钱子(制)7-23淫羊藿7-23牛膝7-23羌活7-23贯众7-23黄柏7-23乌梢蛇7-23鹿茸4-16续断7-23乌梅7-23细辛2-10麻黄7-23桂枝7-23红花7-23剌五加9.64g金银花7-23地龙7-23桑寄生7-23甘草7-23骨碎补(烫)7--23地枫皮7-23没药(制)7-23红参7-23本发明的中药原料的重量份配比优选:制川乌7制草乌7淫羊藿7牛膝7贯众7黄柏7乌梢蛇7鹿茸4续断7乌梅7细辛2麻黄7桂枝7红花7刺五加7金银花7地龙7桑寄生7甘草7骨碎补(烫)7地枫皮7没药(制)红参7上述原料药的重量份配比还优选马钱子(制)7羌活7制川乌9.64g淫羊藿9.64g贯众9.64g鹿茸6.43g细辛4.82g红花9.64g地龙9.64g制草乌9.64g牛膝9.64g黄柏9.64g续断9.64g麻黄9.64g刺五加9，64g桑寄生9.64g.骨碎补(烫)9.64g地枫皮9.64g红参9.64g上述原料药的重量份配比还优选马钱子(制)9.64g羌活9.64g乌梢蛇9.64g乌梅9.64g桂枝9.64g金银花9.64g甘草9.64g没药(制)9.64g制川乌15淫羊藿15贯众15鹿莺12细辛6红花15制草乌15牛膝15黄柏15续断15麻黄15刺五加15马钱子(制)15羌活15乌梢蛇15乌梅15桂枝15金银花15地龙15桑寄生15甘草15骨碎补(烫)15地枫皮15没药(制)15红参15上述原料药的重量份配比还优选马钱子(制)20羌活20乌梢蛇20乌梅20桂枝20制川乌20制草乌20淫羊藿20牛膝20贯众20黄柏20鹿茸14续断20细辛8麻黄20红花20刺五加20金银花20地龙20桑寄生20甘草20骨碎补(烫)20地枫皮20没药(制)20红参20上述原料药的重量份配比还优选制川乌23制草乌23马钱子(制)23牛膝23黄柏23续断23麻黄23淫羊藿23贯众23鹿茸16细辛IO红花23地龙23羌活23乌梢蛇23乌梅23桂枝23刺五加23金银花23桑寄生23甘草23骨碎补(烫)23地枫皮23没药(制)23红参23本发明药物可以按照本领域的常规方法如水提、醇提等制备成任何药剂学上可接受的胶囊、巴布制剂、片剂、喷剂、或擦剂。其中优选外用的巴布制剂剂型本发明药物还可按如下制备方法制成以上二十五味药材，芜活、细辛、没药、桂枝、人参、刺五加、鹿茸七味先浸泡2小时，再用水蒸气蒸馏提取挥发油，挥发油、药液另器保存；药渣与续断，骨碎补，制川乌，草制乌，制马钱子，黄柏，贯众，地枫皮，地龙，桑寄生等10味药材一起用70%乙醇提取3次，加醇量为6倍/次，提取时间1.5小时/次。滤出醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28-1.30(50°C)浸膏另器保存。淫羊藿，甘草，牛膝，金银花，乌梅，麻黄，红花，乌梢蛇，力卩8倍水，提取3次，每次提取1.5小时。药液与提挥发油药材的药液合并，减压浓縮至相对密度为l.0451.065(50°C)，离心除杂质，上清液减压浓縮至相对密度l.28-1.30(5(TC)与醇提浸膏合并。然后按常规工艺制成药剂学上可接受的胶囊、巴布制剂、片剂、喷剂、或擦剂。本发明药物的制备方法优选以上二十五味药材，羌活、细辛、没药、桂枝、人参、刺五加、鹿茸七味先浸泡2小时，再用水蒸气蒸馏提取挥发油，挥发油、药液另器保存；药渣与续断，骨碎补，制川乌，草制乌，制马钱子，黄柏，贯众，地枫皮，地龙，桑寄生等10味药材一起用70%乙醇提取3次，加醇量为6倍/次，提取时间1.5小时/次。滤出醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28-1.30(5CTC)浸膏另器保存。淫羊藿，甘草，牛膝，金银花，乌梅，麻黄，红花，乌梢蛇，力B8倍水，提取3次，每次提取1.5小时。药液与提挥发油药材的药液合并，减压浓縮至相对密度为l.0451.065(50'C)，离心除杂质，上清液减压浓縮至相对密度l.28-1.30(50°C)与醇提浸膏合并。称取聚丙烯酸钠、卡波姆、明胶、杉服、甘油、氢氧化钠、蒸馏水(3.6:4.2:6.0:9.0:30:1.5:45)，制成基质，加入挥发油，氮酮、丙二醇各1%，泥泊金乙酯、丙酯各O.05%,EDTA-NaO.01%，中药浸膏，搅拌混合成胶，涂布、切割、包装。即得本发明。本发明药物的主要药效学资料研究万通筋骨巴布剂在抗软组织损伤、抗炎、镇痛及活血化瘀方面的药效作用。试验用药品万通筋骨巴布剂(万通筋骨巴布膏为不含赋型剂的万通筋骨巴布剂)，中试产品，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615，；万通筋骨片，由通化万通药业股份有限公司提供，批号041002。抗软组织损伤作用①对钳夹致大鼠皮肤瘀斑的实验治疗中，万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg)和万通筋骨片剂(1.2g生药/kg)在给药后第2天第5天对大鼠皮肤瘀斑的治疗有明显效果(与模型组比较，P〈0.05'P〈0.01);万通筋骨巴布剂低剂量(0.6g生药/kg)在给药后第3天时，皮肤瘀斑与模型组相比也有显著改善(P〈0.05)。②用击伤器致大鼠软组织损伤的实验治疗中，万通筋骨巴布剂高剂量组(2，4g生药/kg)及片剂组(1.2g生药/kg)的伤肢损伤程度在伤后第4天比模型组有明显好转(P〈0.05)。伤后第5天万通筋骨巴布剂高、中剂量组(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg)及片剂组(1.2g生药/kg)的伤肢损伤程度均比模型组有明显好转(P<0.05，P〈0.01)。病理检査结果显示万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg、0.6g生药/kg)和片剂组(1.2g生药/kg)能显著缓解肌肉组织瘀血、肿胀(与模型组比较，P<0.05)。镜下显示万通筋骨巴布剂各剂量及万通筋骨片均能显著降低损伤肌细胞的肿胀程度(与模型组相比，P〈0.01)。抗炎作用①对巴豆油致小鼠耳肿胀的抗炎实验中，万通筋骨巴布剂高(2.88g生药/kg)、中剂量(1.44g生药/kg)和万通筋骨片(1.44g生药/kg)对耳肿胀均有显著的抑制作用(与模型组比较，P〈0.05)。②对角叉菜胶致大鼠足肿胀的抗炎实验中，万通筋骨巴布剂高、中、低.剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg、0.6g生药/kg)和片剂(1.2g生药/kg)均能显著降低注射后lh，2h，4h，6h的足肿胀率(与模型组比较P〈0.01)。③对大鼠佐剂关节炎的实验治疗中，对于注射足，福氏佐剂致敏后110天，万通筋骨巴布剂高剂量(2.4g生药/kg)显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05，P〈O.OU，致敏后17天，万通筋骨巴布剂中剂量(1.2g生药/kg)和片剂(1.2g生药/kg)显著抑制足肿胀(与模型组比较，P<0.05，P〈0.01),致敏后期，各组均有抑制足肿胀的趋势，其中万通筋骨巴布剂中剂量组第13天与模型组比较，明显抑制足肿胀(P<0.05)，低剂量组第13天、第19天与模型组比较，明显抑制足肿胀(P〈0.05，P<0.01)，万通筋骨片剂组第1322天与模型组比较，明显抑制足肿胀(P<0.05，P<0.01)。对于非注射足，万通筋骨巴布剂高剂量组于致敏后期(10天25天)显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05，P〈0.01)，万通筋骨巴布剂中剂量组第19天25天显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05)，万通筋骨巴布剂低剂量组第25天显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05)，万通筋骨片剂组第1625天显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05，P〈O.OD。各剂量组的胸腺、肾上腺、脾指数与模型组比较无显著差别，万通筋骨巴布剂高、中剂量组在致敏后第16-24天的体重与模型组比较无明显差别。万通筋骨巴布剂高、中剂量组对第19、22、25天大鼠全身炎症反应及血管周围炎症程度的关节炎指数有明显的抑制作用(与模型组相比，P〈0.05，P〈0.01)。镇痛作用①在小鼠温水浴热甩尾镇痛实验中，高剂量万通筋骨巴布剂(2.88g生药/kg)给药后lh6h，甩尾时间延长(与对照组比较，P<0.05，P〈O.OD，镇痛效果显著，中剂量万通筋骨巴布剂(1.44g生药/kg)给药后2h6h，镇痛效果显著(与对照组比较，P〈0.01)，万通筋骨巴布剂低剂量(0.72g生药/kg)与片剂(L44g生药/kg)给药后lh4h镇痛效果显著(与对照组比较，P〈0.05)。②在小鼠醋酸扭体镇痛实验中，万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.88g生药/kg、1.44g生药/kg)及片剂(1.44g生药/kg)均能明显减少小鼠扭体次数(与对照组比较，P<0.05)，有镇痛作用。活血化瘀作用①在血液流变学实验中，万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.4g生药/kg，L2g生药/kg)显著降低血小板聚集率(与模型组相比，P<0.01)和血浆粘度(与模型组相比，P<0.05)。万通筋骨巴布剂高剂量熊显著降低切变率为10/s、50/s和200/s时的全血粘度(与模型组相比，P〈0.01)，万通筋骨巴布剂中剂量(1.2g生药/kg)能显著降低切变率为10/s、50/s时的全血粘度(与模型组相比，P〈0.05)，万通筋骨巴布剂三个剂量与片剂能降低热沉蛋白的含量(与模型组相比，P〈0.05，P〈0.01)。②对醋酸致腹腔毛细血管通透性升高的实验治疗中，万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.88g生药/kg、L44g生药/kg)显著降低毛细血管通透性(与模型组相比，P〈0.01)。试验目的万通筋骨巴布剂的功能、主治进行主要药效学研究，选用软组织损伤、炎症、疼痛、血瘀等多种动物模型，证实其抗软组织损伤、抗炎、镇痛、活血化瘀等作用，对该剂型的有效性做出^f学评价，指导临床用药。试验内容一、万通筋骨巴布剂抗软组织损伤的作用1.万通筋骨巴布剂对钳夹致大鼠皮肤瘀斑的治疗作用大鼠背部脱毛，面积约5cmX4cm，24h后用老虎钳夹大鼠脱毛区皮肤，以造成皮下出血为度，面积为4cmX3cm。60只大鼠造模后，随机分为模型对照组(给基质)，阳性药物扶他林组(12mg/kg)，万通筋骨片组(1.2g生药/kg)，万通筋骨巴布剂高(2.4g生药/kg)、中(1.2g生药/kg)'、低剂量组(0.6g生药/kg)，12h后开始给药，除万通筋骨片为灌胃给药外，其余均为经皮给药，连续给药5天，每天1次。每天给药时通过触摸和肉眼观察评价肿胀和瘀斑消退情况，并测量剩余瘀斑面13积，按下表进行记分，以总分为其瘀斑严重程度指标，结果进行组间t检验。l.l结果万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg)和万通筋骨片剂(1.2g生药/kg)在给药后第2天第5天对大鼠皮肤瘀斑的治疗有明显效果(与模型组比较，P<0.05，P<0.01);万通筋骨巴布剂低剂量(0.6g生药/kg)在给药后第3天时，皮肤瘀斑与模型组相比也有显著改善(P〈0.05)。2、万通筋骨巴布剂对击伤器致大鼠软组织损伤的治疗作用2.l材料万通筋骨巴布剂(4.797g生药/g浸膏)，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615;万通筋骨片(0.5588g生药/片)，由通化万通药业股份有限公司提供，批号041002;扶他林，北京诺华制药有限公司，批号05103;甲醛北京市旭东化工厂生产，批号20051125，配成10%的浓度备用；乙醇北京化工厂生产，(无水乙醇批号20051129，95%乙醇批号:20050827)配成60%、70%、80%、95%、100%的浓度备用；二甲苯北京化工厂生产，批号20050925;苏木精北京化学试剂公司生产，批号20040727;伊红(曙红)北京化工厂生产，批号20040915;两者各配成染液作HE染色；切片石蜡56。C一58。C:上海华灵康复器械厂生产，批号20051029;中性树脂胶上海标本模型厂生产，批号20050802。2.2方法动物先用10%硫化钡脱去一侧小腿部鼠毛，24h后用击伤器[以重物自由落下击伤大鼠腿部肌肉，高度可调节，势能调至O.18kg/m(势能=重物的质量X重物至肢体的高度)]在小腿中部外侧击打一次，造成局部软组织损伤，以"皮未破而内损"为度，若合并皮肤破损或骨折者予以剔除。选择造模成功的大鼠60只，随机分为六组，即模型对照组(给基质)，万通筋骨巴布剂高(2.4g生药/kg)，中(1.2g生药/kg)，低剂量(0.6g生药/kg)组，万通筋骨片(1.2g生药/kg)组，阳性药扶他林(12mg/kg)组，除万通筋骨片为灌胃给药外，其余均为经皮给药，连续给药5天，每天1次。给药期间，每天观察伤肢肿胀和瘀斑等症候表现，并分级评分记录损伤指数。各组动物处死后解剖，取挫伤部位肌肉组织l块，固定于10%福尔马林溶液中，72小时后取出流水冲洗，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，浸蜡包埋，切片，HE染色，中性树脂胶封片，光学显微镜观察创伤局部组织的创伤性无菌性炎症反应等病理表现。对病理损伤程度作出评价，作Ridit分析、照相。各组肌肉组织均附彩色显微照片。2.3结果万通筋骨巴布剂高剂量(2.4g生药/kg)及片剂组(1.2g生药/kg)伤肢肿胀程度在伤后第4天有明显好转(与模型组相比，P<0.05)。在伤后第5天万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg)及片剂组的伤肢肿胀程度均比模型组有明显好转(P<0.05，P〈0.01)。创伤局部组织病理检査，肉眼观察结果模型组大鼠肌肉组织有明显充血、淤血。阳性药组、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组和片剂组大鼠肌肉组织充血、淤血均有所减轻(与模型组相比，P<0.05)。镜下观察结果模型组大部分肌肉组织大面积肿胀，肌肉组织明显增粗，润盘消失，失去正常的肌肉排列，间质有部分区域肌纤维颜色变浅，间质炎症细胞浸润以小淋巴细胞为主，肌组织细胞有反应性增生。万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组，万通筋骨片组均显著改善细胞肿胀程度(与模型组相比，P<0.01)。对肌肉肿胀程度统计，作t检验分析。二、万通筋骨巴布剂抗炎的作用1、万通筋骨巴布剂对巴豆油致小鼠耳肿胀的抗炎作用1.l材料小鼠，昆明种，雄性，体重1822g，由中国科学院遗传与发育生物学研究所动物中心提供，合格证号SCXK(京)2002-0006。1.2药物、试剂与仪器万通筋骨巴布剂(4.797g生药/g浸膏)，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615;万通筋骨片(0.5588g生药/片)，由通化万通药业股份有限公司提供，批号041002;醋酸可的松，上海第九制药厂，批号981002;无水乙醇，分析纯，北京化工厂，批号20010209;乙醚，分析纯，北京市红星化工厂，批号990402。电子天平，LIBROREB-280M-22,日本岛津仪器公司。1.3方法。小鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.88g生药/kg,1.44g生药/kg，0.72g生药/kg)、万通筋骨片组(1.44g生药/kg)和阳性药醋酸可的松组(25mg/kg)，其中除阳性药为腹腔注射，万通筋骨片灌胃给药外，其余均为经皮给药，连续给药3天，每天1次，末次给药lh后，在左侧耳廓涂抹2%巴豆油(巴豆油乙醇乙醚=0.2:2:7.8)50u1/只，4h后处死，用直径8mm的不锈钢铳铳下左右耳廓，称重，计算耳肿胀率，进行组间t检验。耳肿胀率计算公式如下耳肿胀率=(左耳重一右耳重)/右耳重X100%1.4结果万通筋骨巴布剂高(2.88g生药/kg)、中剂量(1.44g生药/kg)和万通筋骨片(1.44g生药/kg)对耳肿胀均有显著的抑制作用.(与模型组比较，P〈0.05)。2、万通筋骨巴布剂对角叉菜胶致大鼠足肿胀的治疗作用2.l材料动物SD大鼠，雄性，体重190210g，由北京大学医学部实验动物科学部提供。合格证号SCXK(京)2002-0001。2.2药物与试剂万通筋骨巴布剂(4.797g生药/g浸膏)，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615;万通筋骨片(0.5588g生药/片)，由通化万通药业股份有限公司提供，批号041002;扶他林，北京诺华制药有限公司，批号05103;角叉菜胶，Sigma公司，批号121K1653。2.3方法大鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.4g生药/kg，1.2g生药/kg，0.6g生药/kg)、万通筋骨片组(1.2g生药/kg)和阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当12mg双氯芬酸钠/kg)，除万通筋骨片组为灌胃给药外，其余均为经皮给药，连续给药3天，每天1次，末次给药lh后，在其右后肢足跖部皮下注射1%的角叉菜胶100ul，分别于注射后lh，2h，4h，6h用自制皮尺测量肿胀足跖部周长，计算足肿胀率，进行组间t检验。计算公式如下足肿胀率=(注射后足跖周长一注射前足跖周长)/注射前足跖周长X100%2.4结果万通筋骨巴布剂高、中、低剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg、0.6g生药/kg)和片剂(1.2g生药/kg)均能显著降低注射后lh,2h，4h，6h的足肿胀率'(与模型组比较，p<0.01)。3、万通筋骨巴布剂对大鼠佐剂性关节炎的影响3.1方法大鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg、0.6g生药/kg)、万通筋骨片组(1.2g生药/kg)和阳性药扶他林组(12mg/kg)。其中万通筋骨片组为口服给药，其余均为经皮给药，共给药24天，每天1次，在第一天给药lh后，测定各大鼠双后肢足跖部周长，然后在其右后肢足跖部皮下注射福氏完全佐剂100u1/只，分别于注射后不同天数称量大鼠体重，测量双侧足跖部周长，同时观察大鼠全身炎症反应及血管周围炎症程度，计算关节炎指数，由上述指标综合判断药物作用，进行组间t检验。给药第24天测定完大鼠体重、关节周长和关节炎指数后，处死大鼠，取胸腺、脾和肾上腺称重，计算脏器系数(mg脏器重/g体重)。3.2结果在对大鼠佐剂关节炎的实验治疗中，对于注射足，福氏佐剂致敏后110天，万通筋骨巴布剂高剂量(2.4g生药/kg)显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05，P〈O.OD，致敏后17天，万通筋骨巴布剂中剂量(1.2g生药/kg)和万通筋骨片(1.2g生药/kg)显著抑制足肿胀(与模型组比'较，P〈0.05，P〈O.OD，致敏后期，各组均有抑制足肿胀的趋势，其中万通筋骨巴布剂中剂量组第13天与模型组比较，明显抑制足肿胀(P〈0.05)，低剂量组第13天、第19天与模型组比较，明显抑制足肿胀(P<0.05，P〈O.OD，万通筋骨片组第1322天与模型组比较，明显抑制足肿胀(P<0.05，P<0.01)。对于非注射足，万通筋骨巴布剂高剂量组于致敏后期(10天25天)显著抑制足肿胀(与模型组比较，P<0.05，P<0.01),万通筋骨巴布剂中剂量组第19天25天显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05)，万通筋骨巴布剂低剂量组第25天显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05)，万通筋骨片剂组第1625天显著抑制足肿胀(与模型组比较，P〈0.05，P〈O.OD。各剂量组的胸腺、肾上腺、脾指数与模型组比较无显著差别，万通筋骨巴布剂高(2.4g生药/kg)、中(1.2g生药/kg)、低(0.6g生药/kg)剂量组体重致敏后与模型组比较无明显差别。万通筋骨巴布剂高剂量(2.4g生药/kg)组在致敏后第19、22、25天显著降低模型大鼠的关节炎指数(与模型组相比，P<0.05，P<0.01).，中剂量(1.2g.生药/kg)组在致敏后第22、25天显著降低模型大鼠的关节炎指数(与18模型组相比，P〈0.05)。万通筋骨片(1.2g生药/kg)在致敏后第19，25天显著降低模型大鼠的关节炎指数(与模型组相比，P<0.05)。三、万通筋骨巴布剂的镇痛作用1、万通筋骨巴布剂对小鼠热甩尾的镇痛作用1.l方法小鼠60只，分层随机分为正常对照组(给基质)、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.88g生药/kg，1.44g生药/kg，0.72g生药/kg)，万通筋骨片组(1.44g生药/kg)，阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当于12mg双氯芬酸钠/kg)。除万通筋骨片组为灌胃给药，其余均为经皮给药。给药前先用秒表测定各小鼠的痛阈(小鼠自尾尖浸入500C温水中至尾部甩起的时间，以下称甩尾潜伏期)，单次给药后lh，2h，4h，6h分别测定甩尾潜伏期，计算镇痛率，进行组间t检验。镇痛率=(甩尾潜伏期-痛阈)/痛阈X100%1.2结果高剂量万通筋骨巴布剂(2.88g生药/kg)给药后lh6h，甩尾时间延长(与对照组比较，P〈0.05，P〈0.01),镇痛效果显著，中剂量万通筋骨巴布剂(1.44g生药/kg)给药后2h6h，镇痛效果显著(与对照组比较，P〈O.OD，万通筋骨巴布剂低剂量(O.72g生药/kg)与片剂(1.44g生药/kg)给药后lh4h镇痛效果显著(与对照组比较，P<0.05)。2、通筋骨巴布剂对小鼠醋酸扭体的影响2.l材料小鼠.，昆明种，雄性，体重1822g，由北京大学医学部实验动物科学部提供，合格证号SCXK(京)2002-0001。2.2药物与试剂万通筋骨巴布剂(4.797g生药/g浸膏)，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615;万通筋骨片(0.5588g生药/片)，由通化万通药业股份有限公司提供，批号041002;扶他林,北京诺华制药有限公司，批号05103。醋酸，分析纯，北京化工厂，批号20010809。2J方法小鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.88g生药/kg，1.44g生药/kg，0.72g生药/kg)，万通筋骨片组(1.44g生药/kg)，阳性药扶他林组(12mg/kg)，除万通筋骨片为灌胃给药外，其余均为经皮给药。单次给药lh后，腹腔注射0.7%醋酸溶液0.lml/10g，记录给醋酸后15min内的扭体次数。进行组间t检验。2.4结果万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.88g生药/kg、1.44g生药/kg)及片剂(1.44g生药/kg)均能明显减少小鼠扭体次数(与模型组比较，P〈0.05)，有镇痛作用。四、万通筋骨巴布剂的活血化瘀作用1.万通筋骨巴布剂对血液流变学的影响1.l材料动物SD大鼠，雄性，体重190210g，由北京大学医学部实验动物科学部提供。合格证号SCXK(京)2002-0001，1.2药物、试剂与仪器万通筋骨巴布剂(4.797g生药/g浸膏)，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615;万通筋骨片(0.5588g生药/g片)，由通化万通药业股份有限公司提供，批号041002;扶他林，北京诺华制药有限公司，批号05103;角叉菜胶，Sigma公司，批号121懸3。全血粘度计，LBY-N6A，北京普力生仪器公司生产；血小板聚集仪，DIC-PA3210，日本产；高速毛细管离心机，KH-120A，日本产；离心机，LXZ-II，上海医用分析仪器厂生产；1.3方法大鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)，万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.4g生药/kg，1.2g生药/kg，0.6g生药/kg)、万通筋骨片组(1.2g生药/kg)和阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当于12mg双氯芬酸钠/kg)，另设正常对照组10只。除万通筋骨片为灌胃外，其余均为经皮给药，连续给药3天，每天1次，末次给药lh后，在其右后肢足跖部皮下注射W角叉菜胶100u1。动物末次给药lh后，进行血小板聚集及血液流变学测定，大鼠麻醉后，经腹主动脉取血，用3.8%枸橼酸钠(1:9)抗凝，用离心机制成富血小板血浆和贫血小板血浆后，按比例用血小板聚集仪测定血小板聚集百分率；另取血液置旋转粘度计的测定杯中，测定不同切变率下的全血粘度；用上述贫血小板血浆吸入全血粘度计的毛细管中，测定37。C时的血浆粘度；用毛细管吸取血液后高速离心5分钟，用红细胞压积计数板读取压积值；用读完压积值的毛细管经处理后，用计数尺量出热沉蛋白的含量。1.4结果万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.4g生药/kg，1.2g生药/kg)显著降低血小板聚集率(与模型组相比，P〈0.01)和血浆粘度(与模型组相比，P〈0.05)。万通筋骨巴布剂高剂量能显著降低切变率为10/s、50/s和200/s时的全血粘度(与模型组相比，P〈0.01)，万通筋骨巴布剂中剂量(L2g生药/kg)能显著降低切变率为10/s、50/s时的全血粘度(与模型组相比，P〈0.05)，万通筋骨巴布剂三个剂量与片剂能降低热沉蛋白的含量(与模型组相比，P<0.05，P<0.01)。2.万通筋骨巴布剂对小鼠腹腔注射醋酸致腹腔毛细管通透性升高的影响。2.l材料动物小鼠，昆明种，雄性，体重1822g，由北京大学医学部实验动物科学部提供，合格证号SCXK(京)2002-0001。2.2药物与试剂万通筋骨巴布剂(4.797g生药/g浸膏)，由中国中医研究院中药研究所制剂室提供，批号20050615;万通筋骨片(0.5588g生药/片)，由通化万通药业股份有限公司提供，枇号041002;扶他林，北京诺华制药有限公司，批号05103;醋酸，分析纯，北京化工厂，批号20010809;伊文思兰，国药集团化学试剂有限公司(进口分装)，批号F20040709。2.3方法小鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、万通筋骨巴布剂高、中、低剂量组(2.88g生药/kg、1.44g生药/kg、0.72g生药/kg)，万通筋骨片(1.44g生药/kg)和阳性药扶他林组(12mg/kg)，其中万通筋骨片为灌胃给药，其余均为经皮给药。单次给药lh后，腹腔注射O.7%醋酸溶液O.2ml/只，30min后尾静脉注射0.5%伊文思兰生理盐水溶液0.lml/10g体重，再过20min将小鼠脱椎处死，腹腔内注射生理盐水6ml，轻揉小鼠腹部，以使腹腔内染料充分溶解于生理盐水中并混合均匀，然后用6号针头穿剌入腹腔，仔细吸取4ml液体，每管液体离心3000rpm，10min后，取上清液测定590nm处的光密度值，根据标准曲线换算成染料含量。2.4结果结果见表15，对醋酸致腹腔毛细血管通透性升高的实验治疗中，万通筋骨巴布剂高、中剂量(2.88g生药/kg、1.44g生药/kg)显著降低毛细血管通透性(与模型组相比，P〈0.01)。_表15万通筋骨巴布剂对小鼠腹腔渗出染料含量的影响^r土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>注与模型对照组相比，"P<0.01。小结与讨论万通筋骨巴布剂有抗软组织损伤，抗炎，镇痛，及活血化瘀的作用万通筋骨巴布剂均有拮抗软组织损伤的作用，对大鼠皮肤瘀斑治疗中，可显著加快皮肤瘀斑的消散与好转；对大鼠外伤性软组织损伤的治疗中，可明显改善伤肢损伤程度，减轻创伤局部组织瘀血、肿胀及炎细胞浸润等病理改变。万通筋骨巴布剂有明显的抗炎作用，对巴豆油致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足肿胀、弗氏完全佐剂致大鼠免疫性关节炎引起的关节肿胀有显著的抑制作用。万通筋骨巴布剂还有较好的镇痛作用，对小鼠热刺激甩尾法和醋酸扭体法引起的疼痛反应有显著的抑制作用。万通筋骨巴布剂还有活血化瘀的作用，能够降低全血粘度，抑制血小板聚集，对醋酸所致腹腔毛细管通透性升高均有抑制作用。万通筋骨巴布剂含制川乌、制草乌、马钱子等有毒中药，做为外用巴布剂经皮肤给药，不仅避免了口服制剂对胃肠道的刺激，相对缓慢的经皮吸收过程对全身的毒副反应必然会大大减轻。也没有出现皮肤过敏、皮肤刺激反应。因此，新剂型经皮给药后，一定程度的提高了用药安全性，为临床安全用药提供了新的选择。本发明是一种祛风散寒，通络止痛。用于痹症，腰腿痛，肌肉关节疼痛，屈伸不利，以及肩周炎、颈椎病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎的外用药物，万通筋骨巴布剂含制川乌、制草乌、马钱子等有毒中药，做为外用巴布剂经皮肤给药，不仅避免了口服制剂对胃肠道的刺激，相对缓慢的经皮吸收过程对全身的毒副反应必然会大大减轻。也没有出现皮肤过敏、皮肤剌激反应。因此，新剂型经皮给药后，一定程度的提高了用药安全性，为临床安全用药提供了新的选择。未见明显不良反应。2具体实施方式实施例l制川乌7制草乌7马钱子(制)7骨碎补(烫)7地枫皮7没药(制)7红參7按常规制剂方法制成本发明喷剂。实施例2制川乌15制草乌15马钱子(制)15淫羊藿15牛膝15羌活15贯众15黄柏15乌梢蛇15鹿茸12续断15乌梅15细辛6麻黄15桂枝15红花15刺五加15金银花15地龙15桑寄生15甘草15骨碎补(烫)15地枫皮15没药(制)15红参15按常规方法制成本发明擦剂实施例3制川乌20制草乌20马钱子(制)20淫羊藿20牛膝20芜活20贯众20黄柏20乌梢蛇20淫羊藿7贯众7鹿茸4细辛2红花7地龙7牛膝7黄柏7续断7麻黄7羌活7刺五加7桑寄生7乌梢蛇7乌梅7桂枝7金银花7甘鹿奪14细辛8红花20地龙20续断20乌梅20麻黄20桂枝20刺五加20金银花20桑寄生20甘草20骨碎补(烫)20地枫皮20没药(制)20红参20按常规方法制成本发明胶囊剂。实施例4制川乌23制草乌23淫羊藿23牛膝23贯众23黄柏23鹿茸16续断23细辛IO麻黄23红花23刺五加23地龙23桑寄生23骨碎补(烫)23地枫皮23红参23按常规方法制成本发明片剂:实施例5马钱子(制)23芜活23乌梢蛇23乌梅23桂枝23金银花23甘草23没药(制)23制'川乌9.64g制草乌9.64g马钱子(制)9.64g淫羊藿9.64g牛膝9.64g羌活9.64g贯众9.64g黄柏9.64g乌梢蛇9.64g鹿茸6.43g续断9.64g乌梅9.64g细辛4.82g麻黄9.64g桂枝9.64g红花9.64g刺五加9.64g金银花9.64g地龙9.64g桑寄生9.64g甘草9.64g骨碎补(烫)9.64g地枫皮9.64g没药(制)9.64g红参9.64g以上二十五味药材，羌活、细辛、没药、桂枝、人参、剌五加、鹿茸七味先浸泡2小时，再用水蒸气蒸馏提取挥发油，挥发油、药液另器保存；药渣与续断，骨碎补，制川乌，草制乌，制马钱子，黄柏，贯众，地枫皮，地龙，桑寄生等10味药材一起用70%乙醇提取3次，加醇量为6倍/次，提取时间1.5小时/次。滤出醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28-1.30(50'C)浸膏另器保存。淫羊藿，甘草，牛膝，金银花，乌梅，麻黄，红花，乌梢蛇，力B8倍水，提取3次，每次提取1.5小时。药液与提挥发油药材的药液合并，减压浓缩至相对密度为l.0451.065(50°C)，离心除杂质，上清液减压浓縮至相对密度1.28-1.30(50°C)与醇提浸膏合并。称取聚丙烯酸钠、卡波姆、明胶、桃胶、甘油、氢氧化钠、蒸馏水(3.6:4.2:6.0:9.0:30:1.5:45)，制成基质，加入挥发油，氮酮、丙二醇各1%，泥泊金乙酯、丙酯各O.05°/。，EDTA-NaO.01%,中药浸膏，搅拌混合成胶，涂布、切割、包装。权利要求1.一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于，它是由下述重量份配比的中药制川乌7-23制草乌7-23马钱子7-23淫羊藿7-23牛膝7-23羌活7-23贯众7-23黄柏7-23乌梢蛇7-23鹿茸4-16续断7-23乌梅7-23细辛2-10麻黄7-23桂枝7-23红花7-23刺五加9.64g金银花7-23地龙7-23桑寄生7-23甘草7-23骨碎补7-23地枫皮7-23没药7-23红参7-232.根据权利要求1所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于，中药原料的重量份配比为制川乌7制草乌7.马钱子7淫羊藿7牛膝7羌活7贯众7黄柏7乌梢蛇7鹿茸4续断7乌梅7细辛2麻黄7桂枝7红花7刺五加7金银花7地龙7桑寄生7甘草7骨碎补7地枫皮7没药7红参73.根据权利要求1所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于，'中药原料的重量份配比为制川乌15制草乌15马钱子15淫羊藿15牛膝15羌活15贯众15黄柏15乌梢蛇15鹿莺12续断15乌梅15细辛6麻黄15桂枝15红花15刺五加15金银花15地龙15桑寄生15甘草15骨碎补15地枫皮15没药15红参154.根据权利要求1所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于中药原料的重量份配比为制川乌20制草乌20马钱子20淫羊藿20牛膝20羌活20贯众20黄柏20乌梢蛇20鹿莺14续断20乌梅20细辛8麻黄20桂枝20红花20刺五加20金银花20地龙20桑寄生20甘草20骨碎补20地枫皮20没药20红参205.根据权利要求1所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于，中药原料的重量份配比为制川乌23制草乌23马钱子23淫羊藿23牛膝23羌活23贯众23黄柏23乌梢蛇23鹿茸16续断23乌梅23细辛IO麻黄23桂枝23红花23刺五加23金银花23地龙23桑寄生23甘草23骨碎补23地枫皮23没药23红参236.根据权利要求1所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于，中药原料的重量份配比为-制川乌9.64g制草乌9.64g马钱子9.64g淫羊藿9.64g牛膝9.64g羌活9.64g贯众9.64g黄柏9.64g乌梢蛇9.64g鹿'莺6.43g续断9.64g乌梅9.64g细辛4.82g麻黄9.64g桂枝9.64g红花9.64g刺五加9.64g金银花9.64g地龙9.64g桑寄生9.64g甘草9.64g骨碎补9.64g地枫皮9.64g没药9.64g红参9.64g7.根据权利要求1-6任一项所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于，该药物为胶囊、巴布制剂、片剂、喷剂、或擦剂。8.根据权利要求l-6任一项所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物，其特征在于该药物为巴布剂。9.根据权利要求1-6任一项所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物的制备方法，其特征在于包括下列步骤以上二十五味药材，羌活、细辛、没药、桂枝、人参、刺五加、鹿茸七味先浸泡2小时，再用水蒸气蒸馏提取挥发油，挥发油、药液另器保存；药渣与续断，骨碎补，制川乌，草制乌，制马钱子，黄柏，贯众，地枫皮，地龙，桑寄生等10味药材一起用70%乙醇提取3次，加醇量为6倍/次，提取时间1.5小时/次，滤出醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28-1.30浸膏另器保存，淫羊藿，甘草，牛膝，金银花，乌梅，麻黄，红花，乌梢蛇，力H8倍水，提取3次，每次提取1.5小时，药液与提挥发油药材的药液合并，减压浓縮至相对密度为1.0451.065，离心除杂质，上清液减压浓縮至相对密度l.28-1.30与醇提浸膏合并，然后按常规工艺制成药剂学上可接受的制剂剂型。10.根据权利要求9所述的一种祛风散寒、通络止痛外用药物的制备方法，其特征在于包括下列步骤以上二十五味药材，羌活、细辛、没药、桂枝、人参、刺五加、鹿茸七味先浸泡2小时，再用水蒸气蒸馏提取挥发油，挥发油、药液另器保存；药渣与续断，骨碎补，制川乌，草制乌，制马钱子，黄柏，贯众，地枫皮，地龙，桑寄生等10味药材一起用70%乙醇提取3次，加醇量为6倍/次，提取时间1.5小时/次，滤出醇提液，减压回收乙醇至相对密度1.28-1.30浸膏另器保存，淫羊藿，甘草，牛膝，金银花，乌梅，麻黄，红花，乌梢蛇，力CI8倍水，提取3次，每次提取1.5小时，药液与提挥发油药材的药液合并，减压浓縮至相对密度为l.0451.065，离心除杂质，上清液减压浓縮至相对密度l.28-1.30与醇提浸膏合并，称取聚丙烯酸钠、卡波姆、明胶、桃胶、甘油、氢氧化钠、蒸馏7jC，制成基质，加入挥发油，氮酮、丙二醇各1%，泥泊金乙酯、丙酯各0.05%，EDTA-NaO.01%，中药浸膏，搅拌混合成胶，涂布、切割、包装。全文摘要本发明提供了一种祛风散寒、通络止痛外用药物及其制备方法。该药物是由制川乌、制草乌、马钱子(制)、淫羊藿、牛膝、羌活、贯众、黄柏、乌梢蛇、鹿茸、续断、乌梅、细辛、麻黄、桂枝、红花、刺五加、金银花、地龙、桑寄生、甘草、骨碎补(烫)、地枫皮、没药(制)、红参二十五味药材，本发明紧扣疾病的病因病机，诸药合理配伍.祛风散寒，通络止痛。做为外用巴布剂经皮肤给药，不仅避免了口服制剂对胃肠道的刺激，相对缓慢的经皮吸收过程对全身的毒副反应必然会大大减轻。也没有出现皮肤过敏、皮肤刺激反应。因此，新剂型经皮给药后，一定程度的提高了用药安全性，为临床安全用药提供了新的选择。文档编号A61P29/00GK101559128SQ20091014693公开日2009年10月21日申请日期2009年6月8日优先权日2009年6月8日发明者潘首德申请人:潘首德