一种尼美舒利脂质体固体制剂及其药物组合物的制备方法
专利名称：一种尼美舒利脂质体固体制剂及其药物组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种尼美舒利固体制剂，具体地说，本发明提供一种尼美舒利脂 质体及其药物组合物的固体制剂以及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
尼美舒利(Nimesulide)，化学名称为4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺，分子 式C13H12N205S，分子量308.3，化学结构式<formula>formula see original document page 4</formula>
本品属非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。其作用机理尚未完全 清楚，可能主要与抑制前列腺素的合成、白细胞的介质释放和多形核白细胞的氧 化反应有关。据报导，尼美舒利通过口服吸收，服药后1 2小时达到最大血药 浓度，半衰期为3 5小时，6 8小时仍能持续作用。本品几乎全部通过尿液排 泄，即使多次服用也不会出现积累现象。临床上可用于慢性关节炎症(如类风湿 性关节炎和骨关节炎等)，手术和急性创伤后的疼痛和炎症，耳鼻咽部炎症引起 的疼痛，痛经，上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。
中国专利CN1399543A中公开了一种含有尼美舒利的控释组合物，由占组合 物不超过99%w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物0.1%-99%w/w的一种或 多种控释材料和占组合物0%-%%w/w'的药用赋形剂组成。中国专利 CN101269034A中公开了一种尼美舒利缓释滴丸的制备方法，由10-40%尼美舒 利和40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料组成。中国专利 CN1723883A中公开了一种尼美舒利缓释组合物，由尼美舒利和羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、乳糖和硬脂酸镁组成。上述尼美舒利缓释、控释药物组合物释放较 慢，其半衰期为3-5小时内不能完全释放利用，大大降低了生物利用度，影响了药效。
中国专利CN1199335A公开了一种含有尼美舒利的局部用药制剂，由0.1-15% 尼美舒利、0.1-10%磷脂和0.1-10%酸组成，其可以是凝胶剂、霜剂、膏剂、洗剂、 泡沫剂等，均为外部局部用药，药效慢，利用度低，只是起到局部暂时性的消炎 镇痛作用，和口服用药和注射用药无法相比。
尼美舒利难溶于水，其半衰期短，适于制备普通口服给药剂型或注射剂型， 本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂 质体应用于含有尼美舒利的药物组合物中，解决了尼美舒利溶解性差的问题，提 高了尼美舒利固体制剂的药效和生物利用度，从而完成了本发明。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水 中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的 双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种 类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。
脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物 来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年 来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一 步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据 证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作 用，并减少药物剂量等优点。
发明内容
针对现有技术中尼美舒利固体制剂存在活性成分溶出度差、生物利用度低的 缺陷，本发明的目的在于提供一种改善生物利用度的尼美舒利固体制剂，具体地 说，提供一种尼美舒利脂质体及其固体药物组合物，通过用脂质体进行包裹，解 决了尼美舒利固体制剂存在的缺陷，提高了制剂的药效和生物利用度。 本发明解决的技术方案如下 本发明提供一种尼美舒利固体制剂，其由尼美舒利和药学上可接受的辅料 组成，其特征在于尼美舒利制成脂质体后再与其他辅料制成尼美舒利固体制剂。 上述所述的尼美舒利固体制剂， 中所述的脂质体由如下重量份组分制成尼美舒利1份，月桂酸单甘油酯3 10份，胆固醇0.5 4份，泊洛沙姆188 0.1~ 2份。
进一步地，本发明上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体，组 分还可以包含调节pH值至5.5 6.5的药学上可接受的缓冲盐溶液。所述的缓冲 盐溶液，例如选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲 液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体是通过包括如下步骤的 方法制成的(l)将尼美舒利、月桂酸单甘油酯、胆固醇和泊洛沙姆188溶于有 机溶剂中，混合均匀，减压除去有机溶剂后制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液使 磷脂膜完全水化，匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将脂质体混悬液冷冻干燥
或喷雾干燥，制得尼美舒利脂质体。
上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的有机溶剂，例如可以选自乙醇、 氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种 或几种。
优选地，本发明上述所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于由如下重量百
分比的组分制成尼美舒利脂质体5%-40%,稀释剂10%-60%，崩解剂1%-5%， 粘合剂0.5%-5%，矫味剂0°/。-20%，润滑剂0%-5%。
上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的辅料，例如稀释剂、崩解剂、 粘合剂、矫味剂、润滑剂，没有特别限制，可以为药学上适用的辅料。例如.-
所述的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、甘露 醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者
所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者
所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲l千维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、 糖浆中的一种或几种；或者
所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二垸基 硫酸钠等中的一种或几种。
优选地，本发明上述所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于所述的固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。
作为本发明另一发明目的，提供一种制备上述所述的尼美舒利固体的方法，
其包括如下步骤 (O将尼美舒利脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 取稀释剂、崩解剂和矫味剂，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，烘干，加入 润滑剂混合均匀，整粒，得尼美舒利颗粒；
(4) 将颗粒进行分装或压片，制得尼美舒利固体制剂。
本发明提供的尼美舒利脂质体固体药物组合物，与现有技术相比，具有意想
不到的效果，主要优点如下
(1) 尼美舒利被包裹于脂质体内，解决了溶解性差的问题，提高了制剂的药效 和生物利用度，保证了产品质量；
(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗 指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种 独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
本发明提供的尼美舒利脂质体药物组合物，进行稳定性试验考察，在高温60 'C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、 相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高 温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显 变化。
本发明提供的尼美舒利脂质体药物组合物，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 尼美舒利脂质体的制备 处方 尼美舒利 50g
月桂酸单甘油酯 150g 胆固醇 ，25g泊洛沙姆188 100g
制备工艺
(1) 将50g尼美舒利、150g月桂酸单甘油酯、25g胆固醇和100g泊洛沙姆188 溶于800ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙醇，制 得磷脂膜；
(2) 加入pI^5.5磷酸-磷酸氢二钠缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得尼美舒利脂质体。
对比例1 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利 50g
月桂酸单甘油酯 140g
胆固醇 22g
泊洛沙姆188 120g
制备工艺
(O将50g尼美舒利、140g月桂酸单甘油酯、22g胆固醇和120g泊洛沙姆188 溶于800ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙醇，制 得磷脂膜；
(2)加入pH-5.5磷酸-磷酸氢二钠缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得尼美舒利脂质体。
实施例2 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利
月桂酸单甘油酯
胆固醇 泊洛沙姆188
訓g 满0g 100g 10g
制备工艺
(1)将100g尼美舒利、1000g月桂酸单甘油酯、100g胆固醇和10g泊洛沙姆188溶于2000ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙 醇，制得磷脂膜；
(2)加入pl^6.0醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，制得脂质体混悬液； (3)将混悬液喷雾千燥，制得尼美舒利脂质体。
对比例2 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利
月桂酸单甘油酯
胆固醇 泊洛沙姆188
腦g
画g
420g 8g
制备工艺
(1) 将100g尼美舒利、1100g月桂酸单甘油酯、420g胆固醇和8g泊洛沙姆 188溶于2000ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙 醇，制得磷脂膜；
(2) 加入pH-6.0醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液喷雾千燥，制得尼美舒利脂质体。
实施例3 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利
月桂酸单甘油酯
胆固醇 泊洛沙姆188
75g 400g 300g 150g
制备工艺
(1) 将75g尼美舒利、400g月桂酸单甘油酯、300g胆固醇和150g泊洛沙姆 188溶于2000ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙 醇，制得磷脂膜；
(2) 加入pH=6.5枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液'2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得尼美舒利脂质体。 实施例4 尼美舒利颗粒的制备
实施例1的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)50g
乳糖 300g
淀粉 75g
低取代羟丙纤维素 10g
聚维酮K30 5g
蔗糖 250g
阿斯帕坦 20g
制备工艺
(1) 将含50g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取300g乳糖、75g淀粉、10g低取代羟丙纤维素、250g蔗糖和20g阿 斯帕坦，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮]<:3()60%乙醇溶液制软材，过20 目筛制粒，6(TC烘干，18目筛整粒，得尼美舒利颗粒。
,(4)将上述干燥的颗粒分装，制得尼美舒利颗粒剂。 实施例5 尼美舒利分散片的制备
实施例2的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)75g
微晶纤维素 70g
羧甲淀粉钠 8g
交联聚维酮 10g
羟丙甲纤维素 3g
糖精钠 10g
硬脂酸镁 2g
制备工艺
(1) 将含75g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取70g微晶纤维素、8g羧甲淀粉钠、10g交联聚维酮、10g糖精钠，过 80目筛，混合，备用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制软材，过 20目筛制粒，55'C烘干，加入2g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得尼美舒利 颗粒。
(4) 将干燥的颗粒压片，制得尼美舒利分散片。 实施例6 尼美舒利颗粒的制备
实施例3的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计) 100g
预胶化淀粉 120g
糊精 550g
干淀粉 50g
糖浆 200g
蔗糖 700g
甜菊素 75g
制备工艺
(1) 将含100g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取120g预胶化淀粉、550g糊精、50g干淀粉、700g蔗糖和75g甜菊素， 过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入糖浆200g制软材，过20目筛制粒，50'C烘 干，18目筛整粒，得尼美舒利颗粒。
实施例7尼美舒利片的制备
实施例1的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)50g 微晶纤维素 30g 乳糖 50g 羧甲淀粉钠 6g 聚维酮K30 5g 硬脂酸镁 1.3g
制备工艺
(1) 将含50g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取30g微晶纤维素、50g乳糖、6g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备 用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K3o60。/。乙醇溶液制软材，过20 目筛制粒，6(TC烘干，加入1.3g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得尼美舒利 颗粒。
(4) 将干燥的颗粒压片，制得尼美舒利片。 实施例8尼美舒利胶囊的制备
实施例2的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)50g 干淀粉 15g 微晶纤维素 80g 聚维酮K30 4g 硬脂酸镁 l.Og 滑石粉 2.0g
制备工艺
(1) 将含50g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取80g微晶纤维素、15g干淀粉，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入3%聚维酮K3o80。/。乙醇溶液制软材，过24 目筛制粒，55"烘干，加入1.0g硬脂酸镁和2.0g滑石粉混合均匀，20目筛整粒， 得尼美舒利颗粒。
(4) 将干燥的颗粒分装，制得尼美舒利胶囊。 试验例1包封率的测定
取实施例l-2和对比例l-2制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测尼美舒 利的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入 层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对 比例1-2得到的尼美舒利脂质体加水溶解，制成每lml含有尼美舒利约30mg的 溶液，分别取溶液0.8 ml加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速 L3ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=6: 1) 50ml，混匀，高效 液相色谱法检测尼美舒利的含量M,。 包封率e/FMi/MX10(m.
表1包封率测定结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2
包封率82.7%49.8%83.9%47.6%
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很
高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包 封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。 试验例2粒径的检测
取实施例l-2和对比例l-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质体 的粒径分布，结果如表2:
表2粒径检测结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2
平均粒径140士10nrn450±10腦100il0nm560士10nm
外观球状，均匀不均匀，大小不一椭圆状，均匀不均匀，大小不一
由以上结果可知，实施例l-2制得的脂质体显球状、椭圆状，粒径均匀，范 围为80-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均匀， 范围为300-900nm。
试验例3溶出度的检测
取实施例4-8制得的尼美舒利脂质体制剂和上市制剂尼美舒利胶囊(海南康 芝药业股份有限公司生产，批号20081118)，分别进行溶出度检测，结果如下
表3溶出度检测结果
样品实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8上市制剂
溶出度96.2%94.7%95.5%93.4%97.00/o78.3%
由以上结果可知，本发明实施例4-8的样品溶出度都在90%以上，远远高于 上市片剂的78.3%，说明本发明制得的尼美舒利脂质体提高了其溶解性，从而相 应的提高了生物利用度。
应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式 限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背 离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将 落入本发明的范围之内。
权利要求
1、一种尼美舒利固体制剂，由尼美舒利和药学上可接受的辅料组成，其特征在于尼美舒利制成脂质体后再与其他辅料制成尼美舒利固体制剂。
2、 根据权利要求l所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体由如下重量份 组分制成尼美舒利l份，月桂酸单甘油酯3 10份，胆固醇0.5 4份， 泊洛沙姆188 0.1 2份。
3、 根据权利要求2所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体还可以包含调 节pH值至5.5 6.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷 酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲 液中的一种或几种。
4、 根据权利要求3所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体是通过包括如 下步骤的方法制成的(1)将尼美舒利、月桂酸单甘油酯、胆固醇和泊洛 沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，减压除去有机溶剂后制得磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3) 将脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，制得尼美舒利脂质体。
5、 根据权利要求4所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的有机溶剂选自乙醇、 氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的 一种或几种。
6、 根据权利要求1-5所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于由如下重量百分比 的组分制成尼美舒利脂质体5%-40%,稀释剂10%-60%，崩解剂1%-5%，粘合剂0.5%-5%，矫味剂0%-20%，润滑剂0%-5%。
7、 根据权利要求l-6所述的尼美舒利固体制剂，其中 所述的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、甘露 醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、 糖浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基 硫酸钠等中的一种或几种。
8、 根据权利要求1-7所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于其是颗粒剂、片 剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。
9、 权利要求l-8所述的尼美舒利固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(1) 将尼美舒利脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2) 取稀释剂、崩解剂和矫味剂，过80目筛，混合，备用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，烘干，加 入润滑剂混合均匀，整粒，得尼美舒利颗粒；(4) 将颗粒进行分装或压片，制得尼美舒利固体制剂。
全文摘要
本发明提供一种尼美舒利脂质体固体制剂及其药物组合物的制备方法。本发明所述的尼美舒利固体制剂，其中活性成分尼美舒利制成脂质体后再与其他成分制成尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体由如下重量份组分制成尼美舒利1份，月桂酸单甘油酯3～10份，胆固醇0.5～4份，泊洛沙姆188 0.1～2份。相对于现有的尼美舒利固体制剂，本发明制剂尼美舒利溶出度提高，具有改善的生物利用度，克服了现有技术中尼美舒利固体制剂生物利用度低的缺点。
文档编号A61K9/127GK101642433SQ20091014694
公开日2010年2月10日 申请日期2009年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟
技术领域：
本发明涉及一种尼美舒利固体制剂，具体地说，本发明提供一种尼美舒利脂 质体及其药物组合物的固体制剂以及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
尼美舒利(Nimesulide)，化学名称为4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺，分子 式C13H12N205S，分子量308.3，化学结构式<formula>formula see original document page 4</formula>
本品属非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。其作用机理尚未完全 清楚，可能主要与抑制前列腺素的合成、白细胞的介质释放和多形核白细胞的氧 化反应有关。据报导，尼美舒利通过口服吸收，服药后1 2小时达到最大血药 浓度，半衰期为3 5小时，6 8小时仍能持续作用。本品几乎全部通过尿液排 泄，即使多次服用也不会出现积累现象。临床上可用于慢性关节炎症(如类风湿 性关节炎和骨关节炎等)，手术和急性创伤后的疼痛和炎症，耳鼻咽部炎症引起 的疼痛，痛经，上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。
中国专利CN1399543A中公开了一种含有尼美舒利的控释组合物，由占组合 物不超过99%w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物0.1%-99%w/w的一种或 多种控释材料和占组合物0%-%%w/w'的药用赋形剂组成。中国专利 CN101269034A中公开了一种尼美舒利缓释滴丸的制备方法，由10-40%尼美舒 利和40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料组成。中国专利 CN1723883A中公开了一种尼美舒利缓释组合物，由尼美舒利和羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、乳糖和硬脂酸镁组成。上述尼美舒利缓释、控释药物组合物释放较 慢，其半衰期为3-5小时内不能完全释放利用，大大降低了生物利用度，影响了药效。
中国专利CN1199335A公开了一种含有尼美舒利的局部用药制剂，由0.1-15% 尼美舒利、0.1-10%磷脂和0.1-10%酸组成，其可以是凝胶剂、霜剂、膏剂、洗剂、 泡沫剂等，均为外部局部用药，药效慢，利用度低，只是起到局部暂时性的消炎 镇痛作用，和口服用药和注射用药无法相比。
尼美舒利难溶于水，其半衰期短，适于制备普通口服给药剂型或注射剂型， 本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂 质体应用于含有尼美舒利的药物组合物中，解决了尼美舒利溶解性差的问题，提 高了尼美舒利固体制剂的药效和生物利用度，从而完成了本发明。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水 中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的 双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种 类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。
脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物 来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年 来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一 步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据 证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作 用，并减少药物剂量等优点。
发明内容
针对现有技术中尼美舒利固体制剂存在活性成分溶出度差、生物利用度低的 缺陷，本发明的目的在于提供一种改善生物利用度的尼美舒利固体制剂，具体地 说，提供一种尼美舒利脂质体及其固体药物组合物，通过用脂质体进行包裹，解 决了尼美舒利固体制剂存在的缺陷，提高了制剂的药效和生物利用度。 本发明解决的技术方案如下 本发明提供一种尼美舒利固体制剂，其由尼美舒利和药学上可接受的辅料 组成，其特征在于尼美舒利制成脂质体后再与其他辅料制成尼美舒利固体制剂。 上述所述的尼美舒利固体制剂， 中所述的脂质体由如下重量份组分制成尼美舒利1份，月桂酸单甘油酯3 10份，胆固醇0.5 4份，泊洛沙姆188 0.1~ 2份。
进一步地，本发明上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体，组 分还可以包含调节pH值至5.5 6.5的药学上可接受的缓冲盐溶液。所述的缓冲 盐溶液，例如选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲 液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体是通过包括如下步骤的 方法制成的(l)将尼美舒利、月桂酸单甘油酯、胆固醇和泊洛沙姆188溶于有 机溶剂中，混合均匀，减压除去有机溶剂后制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液使 磷脂膜完全水化，匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将脂质体混悬液冷冻干燥
或喷雾干燥，制得尼美舒利脂质体。
上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的有机溶剂，例如可以选自乙醇、 氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种 或几种。
优选地，本发明上述所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于由如下重量百
分比的组分制成尼美舒利脂质体5%-40%,稀释剂10%-60%，崩解剂1%-5%， 粘合剂0.5%-5%，矫味剂0°/。-20%，润滑剂0%-5%。
上述所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的辅料，例如稀释剂、崩解剂、 粘合剂、矫味剂、润滑剂，没有特别限制，可以为药学上适用的辅料。例如.-
所述的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、甘露 醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者
所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者
所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲l千维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、 糖浆中的一种或几种；或者
所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二垸基 硫酸钠等中的一种或几种。
优选地，本发明上述所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于所述的固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。
作为本发明另一发明目的，提供一种制备上述所述的尼美舒利固体的方法，
其包括如下步骤 (O将尼美舒利脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 取稀释剂、崩解剂和矫味剂，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，烘干，加入 润滑剂混合均匀，整粒，得尼美舒利颗粒；
(4) 将颗粒进行分装或压片，制得尼美舒利固体制剂。
本发明提供的尼美舒利脂质体固体药物组合物，与现有技术相比，具有意想
不到的效果，主要优点如下
(1) 尼美舒利被包裹于脂质体内，解决了溶解性差的问题，提高了制剂的药效 和生物利用度，保证了产品质量；
(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗 指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种 独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
本发明提供的尼美舒利脂质体药物组合物，进行稳定性试验考察，在高温60 'C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、 相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高 温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显 变化。
本发明提供的尼美舒利脂质体药物组合物，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 尼美舒利脂质体的制备 处方 尼美舒利 50g
月桂酸单甘油酯 150g 胆固醇 ，25g泊洛沙姆188 100g
制备工艺
(1) 将50g尼美舒利、150g月桂酸单甘油酯、25g胆固醇和100g泊洛沙姆188 溶于800ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙醇，制 得磷脂膜；
(2) 加入pI^5.5磷酸-磷酸氢二钠缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得尼美舒利脂质体。
对比例1 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利 50g
月桂酸单甘油酯 140g
胆固醇 22g
泊洛沙姆188 120g
制备工艺
(O将50g尼美舒利、140g月桂酸单甘油酯、22g胆固醇和120g泊洛沙姆188 溶于800ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙醇，制 得磷脂膜；
(2)加入pH-5.5磷酸-磷酸氢二钠缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得尼美舒利脂质体。
实施例2 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利
月桂酸单甘油酯
胆固醇 泊洛沙姆188
訓g 满0g 100g 10g
制备工艺
(1)将100g尼美舒利、1000g月桂酸单甘油酯、100g胆固醇和10g泊洛沙姆188溶于2000ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙 醇，制得磷脂膜；
(2)加入pl^6.0醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，制得脂质体混悬液； (3)将混悬液喷雾千燥，制得尼美舒利脂质体。
对比例2 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利
月桂酸单甘油酯
胆固醇 泊洛沙姆188
腦g
画g
420g 8g
制备工艺
(1) 将100g尼美舒利、1100g月桂酸单甘油酯、420g胆固醇和8g泊洛沙姆 188溶于2000ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙 醇，制得磷脂膜；
(2) 加入pH-6.0醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液喷雾千燥，制得尼美舒利脂质体。
实施例3 尼美舒利脂质体的制备
处方 尼美舒利
月桂酸单甘油酯
胆固醇 泊洛沙姆188
75g 400g 300g 150g
制备工艺
(1) 将75g尼美舒利、400g月桂酸单甘油酯、300g胆固醇和150g泊洛沙姆 188溶于2000ml无水乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去无水乙 醇，制得磷脂膜；
(2) 加入pH=6.5枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液'2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得尼美舒利脂质体。 实施例4 尼美舒利颗粒的制备
实施例1的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)50g
乳糖 300g
淀粉 75g
低取代羟丙纤维素 10g
聚维酮K30 5g
蔗糖 250g
阿斯帕坦 20g
制备工艺
(1) 将含50g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取300g乳糖、75g淀粉、10g低取代羟丙纤维素、250g蔗糖和20g阿 斯帕坦，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮]<:3()60%乙醇溶液制软材，过20 目筛制粒，6(TC烘干，18目筛整粒，得尼美舒利颗粒。
,(4)将上述干燥的颗粒分装，制得尼美舒利颗粒剂。 实施例5 尼美舒利分散片的制备
实施例2的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)75g
微晶纤维素 70g
羧甲淀粉钠 8g
交联聚维酮 10g
羟丙甲纤维素 3g
糖精钠 10g
硬脂酸镁 2g
制备工艺
(1) 将含75g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取70g微晶纤维素、8g羧甲淀粉钠、10g交联聚维酮、10g糖精钠，过 80目筛，混合，备用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制软材，过 20目筛制粒，55'C烘干，加入2g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得尼美舒利 颗粒。
(4) 将干燥的颗粒压片，制得尼美舒利分散片。 实施例6 尼美舒利颗粒的制备
实施例3的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计) 100g
预胶化淀粉 120g
糊精 550g
干淀粉 50g
糖浆 200g
蔗糖 700g
甜菊素 75g
制备工艺
(1) 将含100g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取120g预胶化淀粉、550g糊精、50g干淀粉、700g蔗糖和75g甜菊素， 过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入糖浆200g制软材，过20目筛制粒，50'C烘 干，18目筛整粒，得尼美舒利颗粒。
实施例7尼美舒利片的制备
实施例1的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)50g 微晶纤维素 30g 乳糖 50g 羧甲淀粉钠 6g 聚维酮K30 5g 硬脂酸镁 1.3g
制备工艺
(1) 将含50g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取30g微晶纤维素、50g乳糖、6g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备 用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K3o60。/。乙醇溶液制软材，过20 目筛制粒，6(TC烘干，加入1.3g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得尼美舒利 颗粒。
(4) 将干燥的颗粒压片，制得尼美舒利片。 实施例8尼美舒利胶囊的制备
实施例2的尼美舒利脂质体(以尼美舒利计)50g 干淀粉 15g 微晶纤维素 80g 聚维酮K30 4g 硬脂酸镁 l.Og 滑石粉 2.0g
制备工艺
(1) 将含50g尼美舒利的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取80g微晶纤维素、15g干淀粉，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入3%聚维酮K3o80。/。乙醇溶液制软材，过24 目筛制粒，55"烘干，加入1.0g硬脂酸镁和2.0g滑石粉混合均匀，20目筛整粒， 得尼美舒利颗粒。
(4) 将干燥的颗粒分装，制得尼美舒利胶囊。 试验例1包封率的测定
取实施例l-2和对比例l-2制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测尼美舒 利的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入 层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对 比例1-2得到的尼美舒利脂质体加水溶解，制成每lml含有尼美舒利约30mg的 溶液，分别取溶液0.8 ml加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速 L3ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=6: 1) 50ml，混匀，高效 液相色谱法检测尼美舒利的含量M,。 包封率e/FMi/MX10(m.
表1包封率测定结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2
包封率82.7%49.8%83.9%47.6%
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很
高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包 封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。 试验例2粒径的检测
取实施例l-2和对比例l-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质体 的粒径分布，结果如表2:
表2粒径检测结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2
平均粒径140士10nrn450±10腦100il0nm560士10nm
外观球状，均匀不均匀，大小不一椭圆状，均匀不均匀，大小不一
由以上结果可知，实施例l-2制得的脂质体显球状、椭圆状，粒径均匀，范 围为80-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均匀， 范围为300-900nm。
试验例3溶出度的检测
取实施例4-8制得的尼美舒利脂质体制剂和上市制剂尼美舒利胶囊(海南康 芝药业股份有限公司生产，批号20081118)，分别进行溶出度检测，结果如下
表3溶出度检测结果
样品实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8上市制剂
溶出度96.2%94.7%95.5%93.4%97.00/o78.3%
由以上结果可知，本发明实施例4-8的样品溶出度都在90%以上，远远高于 上市片剂的78.3%，说明本发明制得的尼美舒利脂质体提高了其溶解性，从而相 应的提高了生物利用度。
应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式 限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背 离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将 落入本发明的范围之内。
权利要求
1、一种尼美舒利固体制剂，由尼美舒利和药学上可接受的辅料组成，其特征在于尼美舒利制成脂质体后再与其他辅料制成尼美舒利固体制剂。
2、 根据权利要求l所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体由如下重量份 组分制成尼美舒利l份，月桂酸单甘油酯3 10份，胆固醇0.5 4份， 泊洛沙姆188 0.1 2份。
3、 根据权利要求2所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体还可以包含调 节pH值至5.5 6.5的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷 酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲 液中的一种或几种。
4、 根据权利要求3所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体是通过包括如 下步骤的方法制成的(1)将尼美舒利、月桂酸单甘油酯、胆固醇和泊洛 沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，减压除去有机溶剂后制得磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3) 将脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，制得尼美舒利脂质体。
5、 根据权利要求4所述的尼美舒利固体制剂，其中所述的有机溶剂选自乙醇、 氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的 一种或几种。
6、 根据权利要求1-5所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于由如下重量百分比 的组分制成尼美舒利脂质体5%-40%,稀释剂10%-60%，崩解剂1%-5%，粘合剂0.5%-5%，矫味剂0%-20%，润滑剂0%-5%。
7、 根据权利要求l-6所述的尼美舒利固体制剂，其中 所述的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、甘露 醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、 糖浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基 硫酸钠等中的一种或几种。
8、 根据权利要求1-7所述的尼美舒利固体制剂，其特征在于其是颗粒剂、片 剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。
9、 权利要求l-8所述的尼美舒利固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(1) 将尼美舒利脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2) 取稀释剂、崩解剂和矫味剂，过80目筛，混合，备用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，烘干，加 入润滑剂混合均匀，整粒，得尼美舒利颗粒；(4) 将颗粒进行分装或压片，制得尼美舒利固体制剂。
全文摘要
本发明提供一种尼美舒利脂质体固体制剂及其药物组合物的制备方法。本发明所述的尼美舒利固体制剂，其中活性成分尼美舒利制成脂质体后再与其他成分制成尼美舒利固体制剂，其中所述的脂质体由如下重量份组分制成尼美舒利1份，月桂酸单甘油酯3～10份，胆固醇0.5～4份，泊洛沙姆188 0.1～2份。相对于现有的尼美舒利固体制剂，本发明制剂尼美舒利溶出度提高，具有改善的生物利用度，克服了现有技术中尼美舒利固体制剂生物利用度低的缺点。
文档编号A61K9/127GK101642433SQ20091014694
公开日2010年2月10日 申请日期2009年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟
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