乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液及其制备方法
专利名称：乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体制剂，具体涉及乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液 及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
乳酸左氧氟沙星，化学名称为其化学名称为:(-Hs)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基 -10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-711-吡啶并[1，2，3，去]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乳酸盐半 水合物，分子式C18H2()FN304 C3H603 1/2H20，分子量460.41，结构式为
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乳酸左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，它 的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性，抑制细菌DNA复制。具有抗菌 谱广、抗菌作用强的特点，对多数肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白菌、变形杆菌属、 伤寒沙门菌属、志贺菌属、流感杆菌、部分大肠杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等有较 强的抗菌活性；对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等 革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠 球菌的作用较差。
目前，乳酸左氧氟沙星注射剂已有注射液和粉针剂批准上市，但均存在长期 放置存在澄明度和不溶性微粒不合格的问题，而且溶液颜色变黄，不符合质量标 准要求，严重影响了临床使用的安全性。中国专利CN101292985A公开了一种 乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，其并没有从根本上改变上述存在的问 题。
本发明人经过研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂质体应用于乳酸左氧氟沙星注射制剂中，不仅取得了脂质体制剂效果，而且还解决了乳 酸左氧氟沙星注射剂的澄明度和不溶性微粒不合格、溶液颜色变黄的问题，取得 令人意外的发明效果，从而完成了本发明。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水 中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的 双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种 类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。
脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物 来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，脂质 体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药 物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂 量等优点。
发明内容
针对现有技术乳酸左氧氟沙星注射剂澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液 颜色变黄的问题，本发明的目的在于提供一种稳定的、可长期放置的乳酸左氧氟 沙星脂质体氯化钠注射液，具体地说，通过特定辅料和原辅料配比，通过逆相蒸 发法用制成本发明的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，解决了上述存在的问 题。
本发明解决的技术方案如下-
本发明提供一种乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下重 量份组分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂5 15份，胆固醇0.5 1.5份，脱氧 胆酸钠0.5 2份，氯化钠2 10份，抗氧剂0.5 1.5份。
作为本发明优选实施方式，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射 液，其特征在于由如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份， 胆固醇0.5 1份，脱氧胆酸钠0.85 2份，氯化钠3 9份，抗氧剂0.5 1份。
上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，如果需要的话，其还可以 包括使pH值调节至4.6 5.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选 自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。 ，
本发明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其中的磷脂，可以 选自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄 磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、 大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；合成磷 脂例如为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉 豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰 甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的 一种或几种。
本发明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其中所述的抗氧 剂，没有特别限制，可以是药学上常用的抗氧化剂，例如选自亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、 叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。
本发明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其通过包括如下步 骤制成的(1)将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和抗氧剂溶于有机溶剂中成油相； (2)将乳酸左氧氟沙星和氯化钠溶于水或缓冲盐溶液中成水相；(3)将上述油 相和水相混合，搅拌形成水/油型(W/0型)乳剂，加热搅拌蒸发，当达到粘稠 状态时，再加入水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声， 转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质，即得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
其中，上述所述有机溶剂，例如可以选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁 醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。
作为本发明最优选的一个具体实施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体 氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠 注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g，胆固醇5g，脱氧胆酸钠15g， 抗坏血酸棕榈酸酯10g，氯化钠90g， pH值5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液 10Lo
作为本发明最优选的另一个具体实施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质 体氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化 钠注射液乳酸左氧氟沙星20g， 二硬脂酸磷脂酰甘油200g，胆固醇20g，脱氧
6胆酸钠40g,亚硫酸氢钠20g，氯化钠90g， pH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液2L。 作为本发明最优选的第三个具体实施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质
体氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化 钠注射液乳酸左氧氟沙星30g，蛋黄磷脂酰丝氨酸400g，胆固醇15g，脱氧胆 酸钠25g，维生素E15g，氯化钠90g, pH值4.8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液10L。 作为本发明另一发明目的，提供一种制备上述所述乳酸左氧氟沙星脂质体氯 化钠注射液的方法，制备步骤为
(1) 将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和抗氧剂溶于有机溶剂中成油相；
(2) 将乳酸左氧氟沙星和氯化钠溶于水或缓冲盐溶液中成水相；
(3) 将上述油相和水相混合，搅拌形成水/油型(W/0型)乳剂，加热搅 拌蒸发，当达到粘稠状态时，再加入水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌 蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质， 即得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
上述所述的制备方法，其中所述的有机溶剂，例如可以选自氯仿、乙醇、甲 醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种或几种。
本发明提供的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，进行稳定性试验考察， 在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在 高温40'C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显 变化；在高温25'C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指 标没有明显变化。
本发明提供的乳酸左氧氟沙星脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
本发明提供的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，与现有技术相比，具有 意想不到的效果，主要优点如下
(1) 乳酸左氧氟沙星被包裹于脂质体内，解决了长期放置不溶性微粒和澄明度 不合格，溶液颜色变黄的问题，保证了产品质量；
(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗 指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种
7独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施方式
,
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液的制备
处方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 大豆卵磷脂 胆固醇 脱氧胆酸钠 抗坏血酸棕榈酸酯 氯化钠
10g 60g 5g 15g 10g 90g
制备工艺
(1) 将60g大豆卵磷脂、5g胆固醇、15g脱氧胆酸钠和10g抗坏血酸棕榈酸 酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星10g和氯化钠90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氢钾 -磷酸氢二钾缓冲溶液中；
G)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值5.0的磷酸盐缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残 留乙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳酸左氧 氟沙星脂质体氯化钠注射液。
对比例1 乳酸左氧氟沙星脂质体的制备 处方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星
大豆卵磷脂
胆固醇
脱氧胆酸钠
抗坏血酸棕榈酸酯
氯化钠
10g 45g
4g 22g 18g 90g
制备工艺
(1)将45g大豆卵磷脂、4g胆固醇、22g脱氧胆酸钠和18g抗坏血酸棕榈酸酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星10g和氯化钠90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氢钾 -磷酸氢二钾缓冲溶液中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值5.0的磷酸盐缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残 留乙醇，超声30min,转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳酸左氧 氟沙星脂质体注射液。
实施例2 乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液的制备 处方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 200g
胆固醇 20g
脱氧胆酸钠 40g
亚硫酸氢钠 20g
氯化钠 90g
制备工艺
(1) 将200g二硬脂酸磷脂酰甘油、20g胆固醇、40g脱氧胆酸钠和20g亚硫 酸氢钠溶于2000ml的异丙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星20g和氯化钠90g溶于8000ml水中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除 去残留异丙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳 酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
对比例2 乳酸左氧氟沙星脂质体的制备
处方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 310g
胆固醇 32g
脱氧胆酸钠 4g亚硫酸氢钠 4.5g 氯化钠 90g
制备工艺
(1) 将310g二硬脂酸磷脂酰甘油、32g胆固醇、4g脱氧胆酸钠和4.5g亚硫 酸氢钠溶于2000ml的异丙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星20g和氯化钠90g溶于8000ml水中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除 去残留异丙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳 酸左氧氟沙星脂质体注射液。
实施例3 乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液的制备 处方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星 30g
蛋黄磷脂酰丝氨酸 400g
胆固醇 30g
脱氧胆酸钠 25g
维生素E 15g
氯化钠 90g
制备工艺
(1) 将400g蛋黄磷脂酰丝氨酸、30g胆固醇、25g脱氧胆酸钠和15g维生素 E溶于2000ml的苯甲醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星30g和氯化钠卯g溶于8000mlpH值4.8的枸橼酸-枸 橼酸钠缓冲溶液中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000ml水，继续加热搅拌蒸发除去残留苯甲醇，超声30min， 转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注 射液。
试验例1包封率的测定取实施例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测乳酸左氧氟沙星的总含量 为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入 层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例卜2和对 比例1-2得到的乳酸左氧氟沙星脂质体制剂l.lml，加入层析住顶部，用磷酸盐 缓冲液50ml洗脱，流速1.3ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇 =6: 1) 50ml，混匀，高效液相色谱法检测乳酸左氧氟沙星的含量M,。 包封率"^MyMX100呢.
表1包封率测定结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2
包封率86.5%51.4%84.7%52.5%
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很
高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包 封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2粒径的检测
取实施例l-3和对比例l-2制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂 质体的粒径分布，结果如表2:
表2粒径检测结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3
平均粒径110士10nm800士10nm130士10nm400士10nm160nm士10nm
外观球状，均匀不均匀，杂乱球状，均匀不均匀，杂乱球状，均匀
由以上结果可知，实施例1-3制得的聘质体显球状，粒径均匀，范围为 100-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不 均匀，范围为300-900nm。
稳定性考察
将以上各实施例制备的样品与上市的乳酸左氧氟沙星注射液(山东长富洁晶 药业有限公司生产，批号20081116)在高温60'C、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表l;在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件 下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;在高温25'C、相对湿度60%±10% 条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。
表l影响因素结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)《 如
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3199.7
o天实施例2 实施例3无色澄明液体 无色澄明液体4.7 4.8符合规定 符合规定0.32 0.3210U 100.7
上市注射液无色澄明液体5.1符合规定0.3899.3
10天 高温60 。C实施例1 实施例2 实施例3无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体4.9 4.7 4.7符合规定 符合规定 符合规定0.33 0.33 0.3499.6 10U 100.6
上市注射液无色澄明液体4.8符合规定0.4698.7
10天 光照 4500Lx实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3299.7
实施例2 实施例3 上市注射液无色澄明液体 无色澄明液体 微黄色澄明液体4.6 4.7 4.7;符合规定 符合规定 符合规定0.33 0.33 0.49101.0 100.5 98,4
表2加速试验结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)含量(％)
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3299.7
1月实施例2无色澄明液体4.7符合规定0.33101.0
实施例3无色澄明液体4.8符合规定0.32100.6
上市注射液无色澄明液体4.9符合规定0.4099.1
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3299.6
2月实施例2 实施例3无色澄明液体 无色澄明液体4.6 4.7符合规定 '符合规定0,33 0.34101.0 100.5
上市注射液无色澄明液体4.8符合规定0.4498.7
3月实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3299.6
实施例2无色澄明液体4,6符合规定0.34跳8
实施例3无色澄明液体4.7符合规定0.34100.5上市注射液微黄色澄明液体4.6不符合规定0.5198.4
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3399.5
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.34跳6
6月
实施例3无色澄明液体4.8符合规定0.35跳4
上市注射液淡黄色澄明液体4.3不符合规定0.5997.7
表3长期试验结果
有关物质
时间样品性状酸度澄明度含量(％)
(%)
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3299.7
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.32101.0
3月
实施例3无色澄明液体4.7符合规定0.33跳6
上市注射液无色澄明液体4.9符合规定0.4199.0
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3299.6
实施例2无色澄明液体4.7符合规定0.33跳9
6月
实施例3无色澄明液体4.8符合规定0.34100.5
上市注射液无色澄明液体4.7符合规定0.4398.7
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3399.6
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.33100.8
9月
实施例3无色澄明液体4.7符合规定0.34100.6
上市注射液无色澄明液体4.5符合规定0.4798.4
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3499.6
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.34100.7
12月
实施例3无色澄明液体4.6符合规定0.35100.5
上市注射液微黄色澄明液体4.3不符合规定0.5698.2
实施例1无色澄明液体4.8符合规定0.3499.5
实施例2无色澄明液体4.5符合规定0.35跳5
18月
实施例3无色澄明液体4.6符合规定0.36跳3
上市注射液淡黄色澄明液体4.0不符合规定0.6497.4
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的乳酸左氧氟沙 星注射液颜色变黄，澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关 物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为无色澄明液体，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮 存质量稳定性更好。
己经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例 仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域 技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发 明的保护范围之内。
权利要求
1、一种乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，胆固醇0.5～1.5份，脱氧胆酸钠0.5～2份，氯化钠2～10份，抗氧剂0.5～1.5份。
2、 根据权利要求1所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由 如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份，胆固醇0.5 1 份，脱氧胆酸钠0.85 2份，氯化钠3 9份，抗氧剂0.5 1份。
3、 根据权利要求l-2所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 组分还可以包括使pH值调节至4.6 5.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例 如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐 缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
4、 根据权利要求1-3所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 磷脂选自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷 月旨、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢 化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一 种或几种；合成磷脂例如为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕 榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷 脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰 甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
5、 根据权利要求l-4所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亚硫酸氢 钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。
6、 根据权利要求1-5所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 是通过包括如下步骤制成的(1)将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和抗氧剂 溶于有机溶剂中成油相；(2)将乳酸左氧氟沙星和氯化钠溶于水或缓冲盐 溶液中成水相；(3)将上述油相和水相混合，搅拌形成水/油型(W/0型) 乳剂，加热搅拌蒸发，当达到粘稠状态时，再加入水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀 质，即得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
7、 根据权利要求6所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于有 机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯 甲醇、正己烷中的一种或几种。
8、 根据权利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g,胆固醇5g，脱氧胆酸钠15g，抗坏血酸棕榈酸酯 10g,氯化钠90g， pH值5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液10L。
9、 根据权利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 由如下组分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液乳酸左氧氟沙 星20g, 二硬脂酸磷脂酰甘油200g,胆固醇20g，脱氧胆酸钠40g,亚硫酸 氢钠20g,氯化钠90g, pH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液2L。
10、 根据权利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 由如下组分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液乳酸左氧氟沙 星30g,蛋黄磷脂酰丝氨酸400g，胆固醇15g,脱氧胆酸钠25g，维生素E 15g，氯化钠90g， pH值4.8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液IOL。
全文摘要
本发明提供一种乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液及其制备方法。所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，胆固醇0.5～1.5份，脱氧胆酸钠0.5～2份，氯化钠2～10份，抗氧剂0.5～1.5份。本发明通过特定辅料和原辅料配比，采用逆相蒸发法制成本发明的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，解决了现有技术乳酸左氧氟沙星注射剂澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液颜色变黄的问题，本发明提供了一种稳定的、可长期放置的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
文档编号A61K9/127GK101642434SQ200910146949
公开日2010年2月10日 申请日期2009年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟
技术领域：
本发明涉及一种脂质体制剂，具体涉及乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液 及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
乳酸左氧氟沙星，化学名称为其化学名称为:(-Hs)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基 -10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-711-吡啶并[1，2，3，去]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乳酸盐半 水合物，分子式C18H2()FN304 C3H603 1/2H20，分子量460.41，结构式为
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乳酸左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，它 的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性，抑制细菌DNA复制。具有抗菌 谱广、抗菌作用强的特点，对多数肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白菌、变形杆菌属、 伤寒沙门菌属、志贺菌属、流感杆菌、部分大肠杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等有较 强的抗菌活性；对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等 革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠 球菌的作用较差。
目前，乳酸左氧氟沙星注射剂已有注射液和粉针剂批准上市，但均存在长期 放置存在澄明度和不溶性微粒不合格的问题，而且溶液颜色变黄，不符合质量标 准要求，严重影响了临床使用的安全性。中国专利CN101292985A公开了一种 乳酸左氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，其并没有从根本上改变上述存在的问 题。
本发明人经过研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂质体应用于乳酸左氧氟沙星注射制剂中，不仅取得了脂质体制剂效果，而且还解决了乳 酸左氧氟沙星注射剂的澄明度和不溶性微粒不合格、溶液颜色变黄的问题，取得 令人意外的发明效果，从而完成了本发明。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水 中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的 双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种 类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。
脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物 来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，脂质 体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药 物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂 量等优点。
发明内容
针对现有技术乳酸左氧氟沙星注射剂澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液 颜色变黄的问题，本发明的目的在于提供一种稳定的、可长期放置的乳酸左氧氟 沙星脂质体氯化钠注射液，具体地说，通过特定辅料和原辅料配比，通过逆相蒸 发法用制成本发明的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，解决了上述存在的问 题。
本发明解决的技术方案如下-
本发明提供一种乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下重 量份组分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂5 15份，胆固醇0.5 1.5份，脱氧 胆酸钠0.5 2份，氯化钠2 10份，抗氧剂0.5 1.5份。
作为本发明优选实施方式，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射 液，其特征在于由如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份， 胆固醇0.5 1份，脱氧胆酸钠0.85 2份，氯化钠3 9份，抗氧剂0.5 1份。
上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，如果需要的话，其还可以 包括使pH值调节至4.6 5.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选 自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。 ，
本发明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其中的磷脂，可以 选自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄 磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、 大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；合成磷 脂例如为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉 豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰 甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的 一种或几种。
本发明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其中所述的抗氧 剂，没有特别限制，可以是药学上常用的抗氧化剂，例如选自亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、 叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。
本发明上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其通过包括如下步 骤制成的(1)将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和抗氧剂溶于有机溶剂中成油相； (2)将乳酸左氧氟沙星和氯化钠溶于水或缓冲盐溶液中成水相；(3)将上述油 相和水相混合，搅拌形成水/油型(W/0型)乳剂，加热搅拌蒸发，当达到粘稠 状态时，再加入水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声， 转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质，即得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
其中，上述所述有机溶剂，例如可以选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁 醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。
作为本发明最优选的一个具体实施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质体 氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠 注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g，胆固醇5g，脱氧胆酸钠15g， 抗坏血酸棕榈酸酯10g，氯化钠90g， pH值5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液 10Lo
作为本发明最优选的另一个具体实施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质 体氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化 钠注射液乳酸左氧氟沙星20g， 二硬脂酸磷脂酰甘油200g，胆固醇20g，脱氧
6胆酸钠40g,亚硫酸氢钠20g，氯化钠90g， pH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液2L。 作为本发明最优选的第三个具体实施方案，上述所述的乳酸左氧氟沙星脂质
体氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化 钠注射液乳酸左氧氟沙星30g，蛋黄磷脂酰丝氨酸400g，胆固醇15g，脱氧胆 酸钠25g，维生素E15g，氯化钠90g, pH值4.8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液10L。 作为本发明另一发明目的，提供一种制备上述所述乳酸左氧氟沙星脂质体氯 化钠注射液的方法，制备步骤为
(1) 将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和抗氧剂溶于有机溶剂中成油相；
(2) 将乳酸左氧氟沙星和氯化钠溶于水或缓冲盐溶液中成水相；
(3) 将上述油相和水相混合，搅拌形成水/油型(W/0型)乳剂，加热搅 拌蒸发，当达到粘稠状态时，再加入水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌 蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质， 即得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
上述所述的制备方法，其中所述的有机溶剂，例如可以选自氯仿、乙醇、甲 醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种或几种。
本发明提供的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，进行稳定性试验考察， 在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在 高温40'C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显 变化；在高温25'C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指 标没有明显变化。
本发明提供的乳酸左氧氟沙星脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
本发明提供的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，与现有技术相比，具有 意想不到的效果，主要优点如下
(1) 乳酸左氧氟沙星被包裹于脂质体内，解决了长期放置不溶性微粒和澄明度 不合格，溶液颜色变黄的问题，保证了产品质量；
(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗 指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种
7独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施方式
,
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液的制备
处方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 大豆卵磷脂 胆固醇 脱氧胆酸钠 抗坏血酸棕榈酸酯 氯化钠
10g 60g 5g 15g 10g 90g
制备工艺
(1) 将60g大豆卵磷脂、5g胆固醇、15g脱氧胆酸钠和10g抗坏血酸棕榈酸 酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星10g和氯化钠90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氢钾 -磷酸氢二钾缓冲溶液中；
G)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值5.0的磷酸盐缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残 留乙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳酸左氧 氟沙星脂质体氯化钠注射液。
对比例1 乳酸左氧氟沙星脂质体的制备 处方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星
大豆卵磷脂
胆固醇
脱氧胆酸钠
抗坏血酸棕榈酸酯
氯化钠
10g 45g
4g 22g 18g 90g
制备工艺
(1)将45g大豆卵磷脂、4g胆固醇、22g脱氧胆酸钠和18g抗坏血酸棕榈酸酯溶于500ml的乙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星10g和氯化钠90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸二氢钾 -磷酸氢二钾缓冲溶液中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值5.0的磷酸盐缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残 留乙醇，超声30min,转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳酸左氧 氟沙星脂质体注射液。
实施例2 乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液的制备 处方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 200g
胆固醇 20g
脱氧胆酸钠 40g
亚硫酸氢钠 20g
氯化钠 90g
制备工艺
(1) 将200g二硬脂酸磷脂酰甘油、20g胆固醇、40g脱氧胆酸钠和20g亚硫 酸氢钠溶于2000ml的异丙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星20g和氯化钠90g溶于8000ml水中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除 去残留异丙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳 酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
对比例2 乳酸左氧氟沙星脂质体的制备
处方(100瓶)乳酸左氧氟沙星 20g
二硬脂酸磷脂酰甘油 310g
胆固醇 32g
脱氧胆酸钠 4g亚硫酸氢钠 4.5g 氯化钠 90g
制备工艺
(1) 将310g二硬脂酸磷脂酰甘油、32g胆固醇、4g脱氧胆酸钠和4.5g亚硫 酸氢钠溶于2000ml的异丙醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星20g和氯化钠90g溶于8000ml水中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000mlpH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除 去残留异丙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳 酸左氧氟沙星脂质体注射液。
实施例3 乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液的制备 处方(IOO瓶)乳酸左氧氟沙星 30g
蛋黄磷脂酰丝氨酸 400g
胆固醇 30g
脱氧胆酸钠 25g
维生素E 15g
氯化钠 90g
制备工艺
(1) 将400g蛋黄磷脂酰丝氨酸、30g胆固醇、25g脱氧胆酸钠和15g维生素 E溶于2000ml的苯甲醇中；
(2) 将乳酸左氧氟沙星30g和氯化钠卯g溶于8000mlpH值4.8的枸橼酸-枸 橼酸钠缓冲溶液中；
(3) 将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘 稠状态时，再加入2000ml水，继续加热搅拌蒸发除去残留苯甲醇，超声30min， 转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注 射液。
试验例1包封率的测定取实施例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测乳酸左氧氟沙星的总含量 为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入 层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例卜2和对 比例1-2得到的乳酸左氧氟沙星脂质体制剂l.lml，加入层析住顶部，用磷酸盐 缓冲液50ml洗脱，流速1.3ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇 =6: 1) 50ml，混匀，高效液相色谱法检测乳酸左氧氟沙星的含量M,。 包封率"^MyMX100呢.
表1包封率测定结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2
包封率86.5%51.4%84.7%52.5%
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很
高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包 封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2粒径的检测
取实施例l-3和对比例l-2制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂 质体的粒径分布，结果如表2:
表2粒径检测结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3
平均粒径110士10nm800士10nm130士10nm400士10nm160nm士10nm
外观球状，均匀不均匀，杂乱球状，均匀不均匀，杂乱球状，均匀
由以上结果可知，实施例1-3制得的聘质体显球状，粒径均匀，范围为 100-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不 均匀，范围为300-900nm。
稳定性考察
将以上各实施例制备的样品与上市的乳酸左氧氟沙星注射液(山东长富洁晶 药业有限公司生产，批号20081116)在高温60'C、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表l;在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件 下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;在高温25'C、相对湿度60%±10% 条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。
表l影响因素结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)《 如
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3199.7
o天实施例2 实施例3无色澄明液体 无色澄明液体4.7 4.8符合规定 符合规定0.32 0.3210U 100.7
上市注射液无色澄明液体5.1符合规定0.3899.3
10天 高温60 。C实施例1 实施例2 实施例3无色澄明液体 无色澄明液体 无色澄明液体4.9 4.7 4.7符合规定 符合规定 符合规定0.33 0.33 0.3499.6 10U 100.6
上市注射液无色澄明液体4.8符合规定0.4698.7
10天 光照 4500Lx实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3299.7
实施例2 实施例3 上市注射液无色澄明液体 无色澄明液体 微黄色澄明液体4.6 4.7 4.7;符合规定 符合规定 符合规定0.33 0.33 0.49101.0 100.5 98,4
表2加速试验结果
时间样品性状酸度澄明度有关物质 (%)含量(％)
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3299.7
1月实施例2无色澄明液体4.7符合规定0.33101.0
实施例3无色澄明液体4.8符合规定0.32100.6
上市注射液无色澄明液体4.9符合规定0.4099.1
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3299.6
2月实施例2 实施例3无色澄明液体 无色澄明液体4.6 4.7符合规定 '符合规定0,33 0.34101.0 100.5
上市注射液无色澄明液体4.8符合规定0.4498.7
3月实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3299.6
实施例2无色澄明液体4,6符合规定0.34跳8
实施例3无色澄明液体4.7符合规定0.34100.5上市注射液微黄色澄明液体4.6不符合规定0.5198.4
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3399.5
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.34跳6
6月
实施例3无色澄明液体4.8符合规定0.35跳4
上市注射液淡黄色澄明液体4.3不符合规定0.5997.7
表3长期试验结果
有关物质
时间样品性状酸度澄明度含量(％)
(%)
实施例1无色澄明液体5.0符合规定0.3299.7
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.32101.0
3月
实施例3无色澄明液体4.7符合规定0.33跳6
上市注射液无色澄明液体4.9符合规定0.4199.0
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3299.6
实施例2无色澄明液体4.7符合规定0.33跳9
6月
实施例3无色澄明液体4.8符合规定0.34100.5
上市注射液无色澄明液体4.7符合规定0.4398.7
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3399.6
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.33100.8
9月
实施例3无色澄明液体4.7符合规定0.34100.6
上市注射液无色澄明液体4.5符合规定0.4798.4
实施例1无色澄明液体4.9符合规定0.3499.6
实施例2无色澄明液体4.6符合规定0.34100.7
12月
实施例3无色澄明液体4.6符合规定0.35100.5
上市注射液微黄色澄明液体4.3不符合规定0.5698.2
实施例1无色澄明液体4.8符合规定0.3499.5
实施例2无色澄明液体4.5符合规定0.35跳5
18月
实施例3无色澄明液体4.6符合规定0.36跳3
上市注射液淡黄色澄明液体4.0不符合规定0.6497.4
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的乳酸左氧氟沙 星注射液颜色变黄，澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关 物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为无色澄明液体，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮 存质量稳定性更好。
己经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例 仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域 技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发 明的保护范围之内。
权利要求
1、一种乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，胆固醇0.5～1.5份，脱氧胆酸钠0.5～2份，氯化钠2～10份，抗氧剂0.5～1.5份。
2、 根据权利要求1所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由 如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星l份，磷脂6 13份，胆固醇0.5 1 份，脱氧胆酸钠0.85 2份，氯化钠3 9份，抗氧剂0.5 1份。
3、 根据权利要求l-2所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 组分还可以包括使pH值调节至4.6 5.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例 如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐 缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
4、 根据权利要求1-3所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 磷脂选自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷 月旨、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢 化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一 种或几种；合成磷脂例如为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕 榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷 脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰 甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
5、 根据权利要求l-4所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亚硫酸氢 钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。
6、 根据权利要求1-5所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 是通过包括如下步骤制成的(1)将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和抗氧剂 溶于有机溶剂中成油相；(2)将乳酸左氧氟沙星和氯化钠溶于水或缓冲盐 溶液中成水相；(3)将上述油相和水相混合，搅拌形成水/油型(W/0型) 乳剂，加热搅拌蒸发，当达到粘稠状态时，再加入水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀 质，即得乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
7、 根据权利要求6所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于有 机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯 甲醇、正己烷中的一种或几种。
8、 根据权利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下组分制成100瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液乳酸左氧氟沙星10g，大豆卵磷脂60g,胆固醇5g，脱氧胆酸钠15g，抗坏血酸棕榈酸酯 10g,氯化钠90g， pH值5.0的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液10L。
9、 根据权利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 由如下组分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液乳酸左氧氟沙 星20g, 二硬脂酸磷脂酰甘油200g,胆固醇20g，脱氧胆酸钠40g,亚硫酸 氢钠20g,氯化钠90g, pH值4.6的醋酸-醋酸钠缓冲液2L。
10、 根据权利要求l-7所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于 由如下组分制成IOO瓶乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液乳酸左氧氟沙 星30g,蛋黄磷脂酰丝氨酸400g，胆固醇15g,脱氧胆酸钠25g，维生素E 15g，氯化钠90g， pH值4.8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液IOL。
全文摘要
本发明提供一种乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液及其制备方法。所述的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，其特征在于由如下重量份组分制成乳酸左氧氟沙星1份，磷脂5～15份，胆固醇0.5～1.5份，脱氧胆酸钠0.5～2份，氯化钠2～10份，抗氧剂0.5～1.5份。本发明通过特定辅料和原辅料配比，采用逆相蒸发法制成本发明的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液，解决了现有技术乳酸左氧氟沙星注射剂澄明度和不溶性微粒不合格，而且溶液颜色变黄的问题，本发明提供了一种稳定的、可长期放置的乳酸左氧氟沙星脂质体氯化钠注射液。
文档编号A61K9/127GK101642434SQ200910146949
公开日2010年2月10日 申请日期2009年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟
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