一种氯诺昔康脂质体药物组合物及其固体制剂的制作方法

专利名称：：一种氯诺昔康脂质体药物组合物及其固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种氯诺昔康制剂及其制备方法，特别涉及一种氯诺昔康脂质体及其固体制剂，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：氯诺昔康(Lornoxicam)，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-l，l-二氧化物，分子式C13H10ClN3O4S2，分子量371.82，化学结构式氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用。它的作用机制包括1)通过抑制环氧化酶(COX)活性进而抑制前列腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5—脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5—脂质氧化酶途径分流。2)激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。动物体内安全性研究显示，毒性特征与环氧化酶抑制作用是一致的。消化道和肾脏是对毒性作用最敏感的器官。临床上适用于急性轻度至中度疼痛和由某些类型的风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症。目前，氯诺昔康上市销售的剂型有普通片剂和注射剂。氯诺昔康的平均半衰期3-5小时。中国专利CN101015555A公开了一种氯诺昔康与羟丙基-e-环糊精的包合物的制备方法，通过1%-40%的羟丙基-0-环糊精对氯诺昔康进行包合，解决了溶解性差的问题。但羟丙基-P-环糊精目前国内没有药用级批准文号，而且其安全性并没有相关的报道，其作为注射级药用辅料的应用一直是目前大家争论的焦点。4中国专利CN101278906A公开了一种氯诺昔康溶液剂的制备方法，含有氯诺昔康和葡甲胺、磷酸盐，解决了溶解性的问题，但葡甲胺副作用较大，溶血性强，不适合作为注射剂使用。中国专利CN1947706A、中国专利CN101342177A、中国专利CN101185640A均公开了氯诺昔康的缓控释制剂的制备方法，其释放较慢，在半衰期3-5小时内不能完全释放利用，大大降低了生物利用度，影响了药效。中国专利CN101327193A公开了一种氯诺昔康冻干粉针剂的制备方法，由氯诺昔康、甘露醇、氨基丁三醇、EDTA和pH调节剂组成，冷冻干燥，制得。该处方中以氨基丁三醇作为助溶剂，但由于氨基丁三醇溶解氯诺昔康过程缓慢且所得药液混浊，而且氨基丁三醇遇氯化钠发生沉淀，不能与氯化钠注射液配伍使用。氯诺昔康难溶于水，其半衰期短。本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将靶向给药系统的一种新剂型脂质体应用于含有氯诺昔康的药物组合物中，解决了氯诺昔康溶解性差的问题，提高了制剂药效和生物利用度，从而完成了本发明。脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
发明内容本发明的目的在于提供一种氯诺昔康脂质体药物组合物，通过用脂质体进行包裹，解决了溶解性差的问题，提高了制剂的药效和生物利用度。本发明解决的技术方案如下本发明提供一种氯诺昔康脂质体，其特征在于由氯诺昔康、大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188制成，并且按重量份计算组分为氯诺昔康1份，大豆磷脂515份，胆固醇18份，脱氧胆酸钠110份，泊洛沙姆188lIO份。进一步地，上述所述的氯诺昔康脂质体，优选为氯诺昔康1份，大豆磷脂810份，胆固醇25份，脱氧胆酸钠210份，泊洛沙姆188310份。本发明上述所述的氯诺昔康脂质体，优选其还包含调节pH值至5.07.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。进一步地，优选本发明上述所述的氯诺昔康脂质体，是通过包括如下步骤的方法制成的(1)将氯诺昔康、大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化制得脂质体混悬液；G)将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得氯诺昔康脂质体。上述所述的氯诺昔康脂质体，其中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种或几种。作为本发明另一发明目的，在于提供一种氯诺昔康固体制剂，其特征在于由上述所述的氯诺昔康脂质体和药学上可接受的其他辅料组成。所述的氯诺昔康固体制剂，例如可以为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、干混悬剂的固体制剂。本发明上述所述的氯诺昔康固体制剂，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料。作为本发明优选实施方案，上述所述的固体制剂，是由按重量份的下述组分制成氯诺昔康脂质体1份，稀释剂1040份，崩解剂05份，粘合剂0.21.5份，矫味剂025份，润滑剂01份。作为优选，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种;或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、牛奶香精中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二垸基硫酸钠等中的一种或几种。作为本发明又一目的，提供了一种制备上述所述的氯诺昔康固体制剂的方法，其包括如下步骤(1)将氯诺昔康脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂和矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒，得氯诺昔康颗粒；(4)将千燥的颗粒进行分装或压片，制得氯诺昔康固体制剂。本发明通过特定的辅料以及原辅料配比，制得氯诺昔康脂质体，本发明提供的氯诺昔康脂质体以及氯诺昔康固体制剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)氯诺昔康被包裹于脂质体内，解决了溶解性差的问题，提高了制剂的药效和生物利用度，保证了产品质量；(2)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。本发明提供的氯诺昔康脂质体药物组合物，进行稳定性试验考察，在高温60°C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的氯诺昔康脂质体药物组合物，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检査，均符合规定，安全性得到证明。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1氯诺昔康脂质体的制备处方氯诺昔康8g大豆磷脂80g胆固醇40g脱氧胆酸钠16g泊洛沙姆18824g制备工艺U)将8g氯诺昔康、80g大豆磷脂、40g胆固醇、16g脱氧胆酸钠和24g泊洛沙姆188溶于800ml氯仿中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH-5.0醋酸-醋酸钠缓冲液600ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得氯诺昔康脂质体。对比例1处方氯诺昔康脂质体的制备大豆磷脂胆固醇脱氧胆酸钠泊洛沙姆1888g32g65g7g85g制备工艺(1)将8g氯诺昔康、32g大豆磷脂、65g胆固醇、7g脱氧胆酸钠和85g泊洛沙姆188溶于800ml氯仿中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pP^5.0醋酸-醋酸钠缓冲液600ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得氯诺昔康脂质体。实施例2氯诺昔康脂质体的制备处方氯诺昔康大豆磷脂胆固醇脱氧胆酸钠泊洛沙姆1888g64g16g80g80g制备工艺(1)将8g氯诺昔康、64g大豆磷脂、16g胆固醇、80g脱氧胆酸钠和80g泊洛沙姆188溶于lOOOml氯仿中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH=7.0磷酸-磷酸氢二钾缓冲液lOOOml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液喷雾干燥，制得氯诺昔康脂质体。对比例2处方氯诺昔康脂质体的制备大豆磷脂胆固醇脱氧胆酸钠泊洛沙姆1888g130g7g82g6g制备工艺(1).将8g氯诺昔康、130g大豆磷脂、7g胆固醇、82g脱氧胆酸钠和6g泊洛沙姆188溶于1000ml氯仿中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH=7.0磷酸-磷酸氢二钾缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液喷雾干燥，制得氯诺昔康脂质体。实施例3氯诺昔康脂质体的制备处方:氯诺昔康大豆磷脂胆固醇脱氧胆酸钠泊洛沙姆1888g72g24g48g56g制备工艺(1)将8g氯诺昔康、72g大豆磷脂、24g胆固醇、48g脱氧胆酸钠和56g泊洛沙姆188溶于1000ml氯仿中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去氯仿，制得磷脂膜；(2)加入pH=6.2枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液lOOOml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得氯诺昔康脂质体。实施例4氯诺昔康颗粒的制备氯诺昔康脂质体(以氯诺昔康计)4g乳糖60g甘露醇100g干淀粉15g聚维酮K305g蔗糖80g橘子香精5g制备工艺(1)将含4g氯诺昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取60g乳糖、100g甘露醇、15g干淀粉和80g蔗糖，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K30乙醇溶液和5g橘子香精制软材，过20目筛制粒，5(TC烘干，18目筛整粒，得氯诺昔康颗粒；(4)将干燥的颗粒分装，制得氯诺昔康颗粒剂。实施例5氯诺昔康片的制备10氯诺昔康脂质体(以氯诺昔康计)8g淀粉30g微晶纤维素50g羧甲淀粉钠5g淀粉浆10g硬脂酸镁1.5g滑石粉3.0g制备工艺(1)将含8g氯诺昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取30g淀粉、50g微晶纤维素、5g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入淀粉浆制软材，过20目筛制粒，60'C烘干，加入1.5g硬脂酸镁和3.0g滑石粉混合均匀，18目筛整粒，得氯诺昔康颗粒；(4)将干燥的颗粒压片，制得氯诺昔康片。实施例6氯诺昔康分散片的制备氯诺昔康脂质体(以氯诺昔康计)4g干淀粉50g山梨醇30g低取代羟丙纤维素10g交联羧甲基纤维素钠10g聚维酮K303g硬脂酸镁lg制备工艺(1)将含4g氯诺昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取50g干淀粉、30g山梨醇、10g低取代羟丙纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮K3o50y。乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，55'C烘干，加入lg硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得氯诺昔康颗粒；(4)将千燥的颗粒压片，制得氯诺昔康分散片。实施例7氯诺昔康胶囊的制备氯诺昔康脂质体(以氯诺昔康计)8g乳糖50g微晶纤维素35g聚维酮K303g硬脂酸镁1.5g制备工艺(1)将含8g氯诺昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)称取50g乳糖、35g微晶纤维素，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入3%聚维酮K3o60。/。乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，6(TC烘千，加入1.5g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得氯诺昔康颗粒；(4)将干燥的颗粒分装，制得氯诺昔康胶囊。试验例1包封率的测定取实施例l-2和对比例l-2制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测氯诺昔康的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。取1.5g葡聚糖凝胶G-50,用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的氯诺昔康脂质体加水溶解，制成每lml含有氯诺昔康约8mg的溶液，分别取溶液1.2ml加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速L6ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勾，高效液相色谱法检测氯诺昔康的含量M,。包封率。/fM,/MX1000/0.表1包封率测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。试验例2粒径的检测取实施例l-2和对比例1-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2:表2粒径检测结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2平均粒径130±10nm400士10nm140士10nm600士10nm外观球状，均匀不均匀，大小不一椭圆状，均匀不均匀，大小不一由以上结果可知，实施例l-2制得的脂质体显球状、椭圆状，粒径均匀，范围为100-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均匀，范围为300-900nm。试验例3溶出度的检测取实施例4-7制得的氯诺昔康脂质体制剂和上市制剂氯诺昔康片(浙江震元制药有限公司生产，批号20090107)，分别进行溶出度检测，结果如下表3溶出度检测结果样品实施例4实施例5实施例6实施例7上市制剂溶出度94.1%95.6%93.7%94.4%82.6%由以上结果可知，本发明实施例4-7的样品溶出度都在90%以上，远远高于上市片剂的82.6%，说明本发明制得的氯诺昔康脂质体提高了其溶解性，从而相应的提高了生物利用度。应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。1权利要求1、一种氯诺昔康脂质体药物组合物，其特征在于由氯诺昔康、大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188制成，并且按重量份计算组分为氯诺昔康1份，大豆磷脂5～15份，胆固醇1～8份，脱氧胆酸钠1～10份，泊洛沙姆1881～10份。2、根据权利要求1所述的氯诺昔康脂质体，其特征在于氯诺昔康l份，大豆磷脂810份，胆固醇25份，脱氧胆酸钠2I0份，泊洛沙姆1883IO份。3、根据权利要求1—2所述的氯诺昔康脂质体，其中所述的脂质体还可以包含调节pH值至5.07.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。4、根据权利要求1—3所述的氯诺昔康脂质体，其特征在于是通过包括如下步骤的方法制成的(1)将氯诺昔康、大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得氯诺昔康脂质体。5、根据权利要求4所述的氯诺昔康脂质体，其中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。6、一种氯诺昔康固体制剂，其特征在于由权利要求l一5任一项所述的氯诺昔康脂质体和药学上可接受的其他辅料组成。7、根据权利要求6所述的氯诺昔康固体制剂，其为选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、干混悬剂的固体制剂。8、根据权利要求6_7所述的氯诺昔康固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是由按重量份的下述组分制成氯诺昔康脂质体l份，稀释剂1040份，崩解剂05份，粘合剂0.21.5份，矫味剂025份，润滑剂01份。9、根据权利要求8所述的氯诺昔康固体制剂，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、薄荷香精、牛奶香精中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。10、一种制备权利要求6—7所述的氯诺昔康固体制剂的方法，其包括如下步骤-(1)将氯诺昔康脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂和矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒，得氯诺昔康颗粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得氯诺昔康固体制剂。全文摘要本发明涉及一种氯诺昔康脂质体药物组合物及固体制剂。所述的氯诺昔康脂质体药物组合物，其特征在于由氯诺昔康、大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188制成，并且按重量份计算组分为氯诺昔康1份，大豆磷脂5～15份，胆固醇1～8份，脱氧胆酸钠1～10份，泊洛沙姆1881～10份。本发明通过特定的辅料以及原辅料配比，制得氯诺昔康脂质体。相对于现有技术，本发明的氯诺昔康制剂具有改善的生物利用度，可以明显提高药物临床疗效。文档编号A61K9/127GK101637451SQ20091014768公开日2010年2月3日申请日期2009年6月12日优先权日2009年6月12日发明者陶灵刚申请人:陶灵刚