含难溶药物的药用固体制剂及其生产方法
专利名称：含难溶药物的药用固体制剂及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种含难溶药物的固体制剂的生产方法，所述固体制剂的目的是用于改善溶出度。更具体地说，本发明涉及一种包覆有无溶剂肠溶包衣剂和一种增塑剂组合物的制剂，所述增塑剂组合物包括一种溶解于增塑剂中的难溶药物。
背景技术：
近些年，很多新开发的药物的溶出度都很差，这使得改善它们的溶出度或生物利用度变得重要。为增加药物的溶出度或生物利用度，已经提出了多种生产方法，如药物微粉化或非晶化，或将药物制成固体分散体。在这些方法中，将药物制成固体分散体的方法就是使药物分散到一种惰性载体中，该方法同样得到了广泛的研究。
虽然提出了多种用于固体分散体生产工艺的方法，但特别可行的方法应当是溶剂方法。
有两种类型的溶剂方法。一种方法是把药物和作为载体的水溶性聚合物溶解于溶剂如有机溶剂中，然后蒸发掉溶剂得到固体分散体。另一种方法是把药物溶解于溶剂中并分散到载体中，然后蒸发掉溶剂得到固体分散体。通过把难溶药物溶解于溶剂中而使药物非晶化，并将这种非晶化状态的药物分散到载体中，由此认为改善了溶出度和生物利用度。
溶剂方法的具体例子包括日本专利申请审查公开3-1288/1991和3-28404/1991中公开了的那些方法，所述文献公开了使乳糖等与水溶性聚合物如羟丙基纤维素制粒形成细粒子。将难溶药物硝苯地平和聚合物基质如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素溶解于有机溶剂中形成溶液，将溶液喷洒到细粒子上，经过喷雾包衣的粒子进行干燥得到固体分散体。
另外，日本专利申请未审公开2000-281561公开了一种固体分散体，其通过下述方法制备使难溶药物如环庚二烯(cycloheptadine)和水溶性聚合物如聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素溶解于水/醇体系，随后喷洒到乳糖上用于制粒。
日本专利申请未审公开11-116502/1999公开了一种固体分散体，其通过下述方法制备，其中将包含难溶药物和乙酸琥珀酸羟丙基纤维素的组合物溶解于一种有机溶剂，其中所述溶液不是被喷雾到载体如乳糖上，而是在直接流化床的气流中进行喷雾干燥。
发明概述在生产固体分散体的常规方法中，通过溶剂方法获得的分散体在难溶药物的溶出度和生物利用度方面得到良好改善。然而，由于在溶剂方法中经常使用挥发性有机溶剂如二氯甲烷、丙酮和醇，产生了以下各种问题产品中的有机溶剂残留、环境污染和工作场所安全性、以及为避免这些担心所需的资金投入的工业化问题。
为解决上述问题进行了广泛的研究，结果是，本发明人发现了一种不使用有机溶剂来制备固体分散体的方法，所述有机溶剂在常规溶剂方法中经常使用。即，本发明人发现通过无溶剂包衣可以得到具有优良溶出度的固体制剂，从而完成本发明，所述无溶剂包衣方法包括把难溶药物溶解于增塑剂中形成增塑剂组合物，然后用增塑剂组合物和细粉状肠溶包衣剂包覆一个或多个核心粒子。根据本发明，可使用现有设备和技术而无需使用常规有机溶剂来制备固体制剂。还可以确认的是，所得固体制剂所提供的溶出度改善效果与那些由常规溶剂方法得到的固体制剂所提供的溶出度改善效果类似。
具体地说，本发明提供了一种肠溶固体药物制剂的生产方法，所述制剂的一个或多个核心粒子包覆有粉末肠溶包衣剂，同时喷洒包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。本发明还提供一种肠溶固体药物制剂，所述制剂包括一个或多个核心粒子、一种其中难溶药物溶解于增塑剂中的增塑剂组合物，和一种粉末肠溶包衣剂，其中一个或多个核心粒子包覆有增塑剂组合物和粉末肠溶包衣剂。
根据本发明，可使用现有设备而无需使用有机溶剂来生产肠溶固体制剂，所述制剂改善了难溶药物的溶出度。另外，本发明的固体制剂的溶出性质与通过常规溶剂方法所得固体制剂的溶出性质相同。
优选实施方案详述本发明所用的难溶药物可以是在水中具有极低溶解性和在正常口服给药时生物利用度不好的药物，可以称为如日本药典中定义的“几乎不溶”或“极其难溶”的药物。在日本药典中，当药物为固体形式时，所述药物的溶解度是指当药物被制成粉末后置于溶剂中，在20±5℃下每5分钟摇晃30秒，由此在30分钟内所达到的溶解程度。“几乎不溶”是指这样的特征，其中溶解1g或1ml药物需要溶剂的量为10,000ml或更多。“极其难溶”是指这样的特征，其中溶解1g或1ml药物需要溶剂的量为1,000到10,000ml。具体地说，例如，这些药物可包括布洛芬、吲哚美辛、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、洋地黄毒苷、地高辛、尼伐地平、地西泮、灰黄霉素、氯霉素和磺胺噻唑。
对本发明使用的增塑剂没有具体限制，只要它们符合以下条件即可其在室温下或在90℃或更低温度下加热时能够溶解难溶药物、是疏水性的、能熔合细粉状肠溶包衣剂。增塑剂的例子可包括丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、单乙酸甘油酯、甘油、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯和邻苯二甲酸二乙酯，其中可优选柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。上述增塑剂可单独使用，或以两种或多种物质的组合进行使用。加入这些增塑剂可改善包衣膜的可塑性和成膜均匀性。对加入量没有具体限制，只要足以实现这些目的即可。然而，为使药物充分溶解于增塑剂中，按所用的每一重量份难溶药物计，所需添加的最小重量份为1到20重量份，优选7到15重量份。
加入表面活性剂、油、高级醇、高级脂肪酸、疏水蜡如甘油脂肪酸酯等，也可有效改善药物在增塑剂中的溶解度。
本发明优选使用一个或多个核心粒子(载体)，其可包覆有分散的细粉状肠溶包衣剂，该核心粒子可包括如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、果糖、糊精、淀粉、支链淀粉、羧甲基纤维素及其盐、羧甲基淀粉及其盐、纤维素、结晶纤维素、聚乙烯醇和半纤维素的粉末或芯。其它例子可包括白糖-淀粉的球形颗粒、精制白糖的球形颗粒和乳糖-结晶纤维素的球形颗粒以及固体制剂的颗粒或细粒子。
核心粒子的平均粒径可优选为75到1700μm，更优选为100到1400μm。优选核心粒子用一种或多种物质进行内涂敷，所述物质适当地选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、虫胶等。从保护在所述包衣下的核心粒子以及包衣膜的均匀性的角度考虑，优选内涂层的量为核心粒子的1到10重量％。
本发明使用的肠溶包衣可为细粉状，优选其平均粒径为10μm或更低，更优选1到10μm。可使用的纤维素衍生物的例子可包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。也可使用丙烯酸树脂如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。本发明使用的肠溶包衣剂可优选包括纤维素衍生物，并可进一步优选包括一种或多种选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)和乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)。如果平均粒径超过10μm，包衣剂可能会不能适当地熔合粒子。这意味着不能得到其中药物被均匀分散的固体制剂。
在这些包衣剂中，优选具有低软化温度和优良成膜特性的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
另外，通过结合一种不是肠溶包衣剂的聚合物细粉如乙基纤维素或丙烯酸聚合物，所述制剂可制为应变释放制剂。
根据本发明，因为没有使用溶剂，因此不需要大规模的干燥容量。为延伸和熔合分散的细粉状肠溶包衣剂以及得到令人满意的药物分散，可优选一定量的加热和搅拌容量。例如，这种容量可通过离心流动装置、锅包衣装置和流化床包衣装置提供。在这些包衣装置中，更适合的是离心流动装置。
根据本发明的用于生产固体制剂的方法，例如，将难溶药物在室温下溶解于液体增塑剂中，或溶解于熔融的液体增塑剂中。将所得溶液喷洒(如使用喷雾器等)到在上述离心转动装置中搅拌并转动的乳糖核心粒子上，同时向所述核心粒子中分散加入平均粒径为10μm或更低的肠溶包衣剂。这一系列操作也可随着组分的改变而分为几个步骤进行。也可同时分散加入滑石、carprex(SiO2)、硬脂酸镁、玉米淀粉等，以防止颗粒在包衣过程中彼此粘着。
在本发明中，增塑剂与肠溶包衣剂的重量比、核心粒子的包衣量是改善溶解度的重要因素。
增塑剂与肠溶包衣剂的重量比可优选约为增塑剂∶肠溶包衣剂＝(2∶8)到(8∶2)。
肠溶包衣剂的优选包衣量按核心粒子重量计优选为约10到50重量％。
随后，根据上述方法得到的固体制剂也可再用另一种聚合物包衣。也可加入药学上允许的药物或添加物如增塑剂、着色剂、颜料、抗粘剂(滑石)或油类进行包衣。
另外，作为包衣后的粒状抗粘剂，可使用选自无机物质或有机酸的金属盐如滑石、carplex、硬脂酸镁和硬脂酸钙；水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇；和蜡如巴西棕榈蜡、白色蜂蜡和石蜡中的一种或多种物质，以进一步包覆所得固体制剂。
在下文中，通过实施例进一步详细说明本发明。然而，本发明不只限于这些实施例。
实施例1在生产本发明的固体制剂前，将500g核心颗粒(Nonpareil 101，20#到24#，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)置于离心流动包衣装置(CF Coater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)中。然后，向其中喷洒5重量％的羟丙基甲基纤维素(TC-5R，由Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生产)水溶液，使得在核心颗粒上的羟丙基甲基纤维素的量为5重量％。从而完成内涂覆。
把这样制备的500g核心颗粒置于离心转动装置中(CF Coater CF360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)。
将25g难溶的硝苯地平溶解在75g柠檬酸三乙酯和175g聚乙二醇400的增塑剂中生产混合溶液。把溶液以13.75g/min的速率喷洒到核心颗粒上，同时将滚动装置保持在摄入空气温度为60℃、产品温度为40℃、转速为200rpm的条件下。同时，向核心颗粒中以20g/min的速率加入包含250g乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和150g滑石的均匀混合粉末。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-MF产品)提供，其平均粒径为5μm，包含11.0重量％的琥珀酰基、9.3重量％的乙酰基、7.4重量％的羟丙氧基和23.0重量％的甲氧基。
然后，对颗粒喷洒20g carplex(轻质无水硅酸)作为抗粘剂，并在产品温度40℃下搅拌(所谓的后干燥)10分钟。收率为95％，处理时间为30分钟。
使用“日本药典12中崩解试验的第二流体”，对得到的固体制剂进行溶出度试验。在试验中，当硝苯地平样品的加入量相当于50μg/mL时，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例2除了实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素被乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素代替外，以与实施例1相同的方式制备固体制剂。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-LF产品)提供，其平均粒径为5μm，包含14.8重量％的琥珀一酰基；7.3重量％的乙酰基；7.1重量％的羟丙氧基；和22.7重量％的甲氧基。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例3除了实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素被乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素代替外，以与实施例1相同的方式制备固体制剂。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-HF产品)提供，其平均粒径为5μm，包含7.8重量％的琥珀一酰基；11.1重量％的乙酰基；7.4重量％的羟丙氧基；和23.5重量％的甲氧基。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例4把由实施例1制备的500g核心颗粒置于离心转动装置中(CFCoater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)。
把25g难溶的硝苯地平在60℃下溶解在由17.5g柠檬酸三乙酯、10g Myvacet(甘油脂肪酸酯)和230g聚乙二醇6000形成的混合增塑剂液体中。把该溶液以28.25g/min的速率喷洒到核心粒颗上，同时将滚动装置保持在摄入空气温度为60℃、产品温度为40℃、转速为200rpm的条件下。同时，向核心颗粒中以8g/min的速率加入包含50g乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和30g滑石的均匀混合粉末。
然后，向颗粒中分散加入20g carplex(轻质无水硅酸)作为抗粘剂，并在产品温度为40℃下搅拌10分钟。收率为87％，处理时间为20分钟。
使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。在试验中，当硝苯地平样品的加入量相当于50μg/mL时，在60分钟后硝苯地平的溶出率为40μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例5除了实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素被偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(平均粒径5μm，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.提供，HPMCT产品)代替外，以与实施例1相同的方式制备固体制剂。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出度为30μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
比较实施例1把由实施例1中制备的500g核心颗粒置于离心转动装置(CFCoater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)。
把25g难溶药物硝苯地平和50g乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(AS-MF)的粉末溶解在二氯甲烷和乙醇(重量比为1∶1)的700g混合溶剂中。溶液以20g/min的速率喷洒，同时使滚动装置保持在摄入空气温度为40℃、产品温度为36℃、转速为200rpm的条件下。从而按照溶剂方法使用常规有机溶剂制得固体制剂。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。
比较实施例2除了用偏苯三酸羟丙基甲基纤维素代替比较实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素外，以与比较实施例1相同的方式制备固体制剂。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为30μg/mL。
从以上结果可知，根据本发明生产方法制备的固体制剂与通过常规方法得到的固体制剂以相同方式改善了难溶药物的溶出度。
权利要求
1.一种肠溶固体制剂，所述肠溶固体制剂包括一个或多个核心粒子、一种包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物、和一种粉末肠溶包衣剂，其中所述一个或多个核心粒子包覆有增塑剂组合物和粉末肠溶包衣剂。
2.权利要求1的肠溶固体制剂，其中所述增塑剂为柠檬酸乙酯或聚乙二醇。
3.权利要求1或2的肠溶固体制剂，其中所述肠溶固体制剂的平均粒径为10μm或更小。
4.权利要求1到3中任一项的肠溶固体制剂，其中所述肠溶包衣剂包括纤维素衍生物。
5.权利要求1到4中任一项的肠溶固体制剂，其中所述肠溶包衣剂包括选自以下物质的化合物乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、和乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素。
6.一种用于生产肠溶固体制剂的方法，所述方法包括下述步骤用粉末肠溶包衣剂对一个或多个核心粒子进行包衣，同时喷洒包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。
全文摘要
在生产固体分散体的常规方法中，溶剂方法是著名的，其提供了对难溶药物具有改善的溶解度和生物利用度的固体分散体。然而，所述溶剂方法经常使用挥发性有机溶剂如二氯甲烷、丙酮和醇，产生了诸多问题，如产品中的有机溶剂残留、环境污染、工作场所安全性、以及为避免这些担心所需的设备费用。因此，本发明提供了一种新的制备固体分散体的方法，该方法不使用在常规溶剂方法中所经常使用的有机溶剂。即，本发明发现，通过进行无溶剂包衣方法可以得到具有优良溶解度的固体制剂，其中一个或多个核心粒子包覆有肠溶包衣剂和包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。
文档编号A61K47/34GK1550230SQ200410043230
公开日2004年12月1日 申请日期2004年5月14日 优先权日2003年5月16日
发明者丹野史枝, 西山裕一, 一 申请人:信越化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及一种含难溶药物的固体制剂的生产方法，所述固体制剂的目的是用于改善溶出度。更具体地说，本发明涉及一种包覆有无溶剂肠溶包衣剂和一种增塑剂组合物的制剂，所述增塑剂组合物包括一种溶解于增塑剂中的难溶药物。
背景技术：
近些年，很多新开发的药物的溶出度都很差，这使得改善它们的溶出度或生物利用度变得重要。为增加药物的溶出度或生物利用度，已经提出了多种生产方法，如药物微粉化或非晶化，或将药物制成固体分散体。在这些方法中，将药物制成固体分散体的方法就是使药物分散到一种惰性载体中，该方法同样得到了广泛的研究。
虽然提出了多种用于固体分散体生产工艺的方法，但特别可行的方法应当是溶剂方法。
有两种类型的溶剂方法。一种方法是把药物和作为载体的水溶性聚合物溶解于溶剂如有机溶剂中，然后蒸发掉溶剂得到固体分散体。另一种方法是把药物溶解于溶剂中并分散到载体中，然后蒸发掉溶剂得到固体分散体。通过把难溶药物溶解于溶剂中而使药物非晶化，并将这种非晶化状态的药物分散到载体中，由此认为改善了溶出度和生物利用度。
溶剂方法的具体例子包括日本专利申请审查公开3-1288/1991和3-28404/1991中公开了的那些方法，所述文献公开了使乳糖等与水溶性聚合物如羟丙基纤维素制粒形成细粒子。将难溶药物硝苯地平和聚合物基质如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素溶解于有机溶剂中形成溶液，将溶液喷洒到细粒子上，经过喷雾包衣的粒子进行干燥得到固体分散体。
另外，日本专利申请未审公开2000-281561公开了一种固体分散体，其通过下述方法制备使难溶药物如环庚二烯(cycloheptadine)和水溶性聚合物如聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素溶解于水/醇体系，随后喷洒到乳糖上用于制粒。
日本专利申请未审公开11-116502/1999公开了一种固体分散体，其通过下述方法制备，其中将包含难溶药物和乙酸琥珀酸羟丙基纤维素的组合物溶解于一种有机溶剂，其中所述溶液不是被喷雾到载体如乳糖上，而是在直接流化床的气流中进行喷雾干燥。
发明概述在生产固体分散体的常规方法中，通过溶剂方法获得的分散体在难溶药物的溶出度和生物利用度方面得到良好改善。然而，由于在溶剂方法中经常使用挥发性有机溶剂如二氯甲烷、丙酮和醇，产生了以下各种问题产品中的有机溶剂残留、环境污染和工作场所安全性、以及为避免这些担心所需的资金投入的工业化问题。
为解决上述问题进行了广泛的研究，结果是，本发明人发现了一种不使用有机溶剂来制备固体分散体的方法，所述有机溶剂在常规溶剂方法中经常使用。即，本发明人发现通过无溶剂包衣可以得到具有优良溶出度的固体制剂，从而完成本发明，所述无溶剂包衣方法包括把难溶药物溶解于增塑剂中形成增塑剂组合物，然后用增塑剂组合物和细粉状肠溶包衣剂包覆一个或多个核心粒子。根据本发明，可使用现有设备和技术而无需使用常规有机溶剂来制备固体制剂。还可以确认的是，所得固体制剂所提供的溶出度改善效果与那些由常规溶剂方法得到的固体制剂所提供的溶出度改善效果类似。
具体地说，本发明提供了一种肠溶固体药物制剂的生产方法，所述制剂的一个或多个核心粒子包覆有粉末肠溶包衣剂，同时喷洒包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。本发明还提供一种肠溶固体药物制剂，所述制剂包括一个或多个核心粒子、一种其中难溶药物溶解于增塑剂中的增塑剂组合物，和一种粉末肠溶包衣剂，其中一个或多个核心粒子包覆有增塑剂组合物和粉末肠溶包衣剂。
根据本发明，可使用现有设备而无需使用有机溶剂来生产肠溶固体制剂，所述制剂改善了难溶药物的溶出度。另外，本发明的固体制剂的溶出性质与通过常规溶剂方法所得固体制剂的溶出性质相同。
优选实施方案详述本发明所用的难溶药物可以是在水中具有极低溶解性和在正常口服给药时生物利用度不好的药物，可以称为如日本药典中定义的“几乎不溶”或“极其难溶”的药物。在日本药典中，当药物为固体形式时，所述药物的溶解度是指当药物被制成粉末后置于溶剂中，在20±5℃下每5分钟摇晃30秒，由此在30分钟内所达到的溶解程度。“几乎不溶”是指这样的特征，其中溶解1g或1ml药物需要溶剂的量为10,000ml或更多。“极其难溶”是指这样的特征，其中溶解1g或1ml药物需要溶剂的量为1,000到10,000ml。具体地说，例如，这些药物可包括布洛芬、吲哚美辛、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、洋地黄毒苷、地高辛、尼伐地平、地西泮、灰黄霉素、氯霉素和磺胺噻唑。
对本发明使用的增塑剂没有具体限制，只要它们符合以下条件即可其在室温下或在90℃或更低温度下加热时能够溶解难溶药物、是疏水性的、能熔合细粉状肠溶包衣剂。增塑剂的例子可包括丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、单乙酸甘油酯、甘油、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯和邻苯二甲酸二乙酯，其中可优选柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。上述增塑剂可单独使用，或以两种或多种物质的组合进行使用。加入这些增塑剂可改善包衣膜的可塑性和成膜均匀性。对加入量没有具体限制，只要足以实现这些目的即可。然而，为使药物充分溶解于增塑剂中，按所用的每一重量份难溶药物计，所需添加的最小重量份为1到20重量份，优选7到15重量份。
加入表面活性剂、油、高级醇、高级脂肪酸、疏水蜡如甘油脂肪酸酯等，也可有效改善药物在增塑剂中的溶解度。
本发明优选使用一个或多个核心粒子(载体)，其可包覆有分散的细粉状肠溶包衣剂，该核心粒子可包括如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、果糖、糊精、淀粉、支链淀粉、羧甲基纤维素及其盐、羧甲基淀粉及其盐、纤维素、结晶纤维素、聚乙烯醇和半纤维素的粉末或芯。其它例子可包括白糖-淀粉的球形颗粒、精制白糖的球形颗粒和乳糖-结晶纤维素的球形颗粒以及固体制剂的颗粒或细粒子。
核心粒子的平均粒径可优选为75到1700μm，更优选为100到1400μm。优选核心粒子用一种或多种物质进行内涂敷，所述物质适当地选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、虫胶等。从保护在所述包衣下的核心粒子以及包衣膜的均匀性的角度考虑，优选内涂层的量为核心粒子的1到10重量％。
本发明使用的肠溶包衣可为细粉状，优选其平均粒径为10μm或更低，更优选1到10μm。可使用的纤维素衍生物的例子可包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。也可使用丙烯酸树脂如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。本发明使用的肠溶包衣剂可优选包括纤维素衍生物，并可进一步优选包括一种或多种选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)和乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)。如果平均粒径超过10μm，包衣剂可能会不能适当地熔合粒子。这意味着不能得到其中药物被均匀分散的固体制剂。
在这些包衣剂中，优选具有低软化温度和优良成膜特性的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
另外，通过结合一种不是肠溶包衣剂的聚合物细粉如乙基纤维素或丙烯酸聚合物，所述制剂可制为应变释放制剂。
根据本发明，因为没有使用溶剂，因此不需要大规模的干燥容量。为延伸和熔合分散的细粉状肠溶包衣剂以及得到令人满意的药物分散，可优选一定量的加热和搅拌容量。例如，这种容量可通过离心流动装置、锅包衣装置和流化床包衣装置提供。在这些包衣装置中，更适合的是离心流动装置。
根据本发明的用于生产固体制剂的方法，例如，将难溶药物在室温下溶解于液体增塑剂中，或溶解于熔融的液体增塑剂中。将所得溶液喷洒(如使用喷雾器等)到在上述离心转动装置中搅拌并转动的乳糖核心粒子上，同时向所述核心粒子中分散加入平均粒径为10μm或更低的肠溶包衣剂。这一系列操作也可随着组分的改变而分为几个步骤进行。也可同时分散加入滑石、carprex(SiO2)、硬脂酸镁、玉米淀粉等，以防止颗粒在包衣过程中彼此粘着。
在本发明中，增塑剂与肠溶包衣剂的重量比、核心粒子的包衣量是改善溶解度的重要因素。
增塑剂与肠溶包衣剂的重量比可优选约为增塑剂∶肠溶包衣剂＝(2∶8)到(8∶2)。
肠溶包衣剂的优选包衣量按核心粒子重量计优选为约10到50重量％。
随后，根据上述方法得到的固体制剂也可再用另一种聚合物包衣。也可加入药学上允许的药物或添加物如增塑剂、着色剂、颜料、抗粘剂(滑石)或油类进行包衣。
另外，作为包衣后的粒状抗粘剂，可使用选自无机物质或有机酸的金属盐如滑石、carplex、硬脂酸镁和硬脂酸钙；水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇；和蜡如巴西棕榈蜡、白色蜂蜡和石蜡中的一种或多种物质，以进一步包覆所得固体制剂。
在下文中，通过实施例进一步详细说明本发明。然而，本发明不只限于这些实施例。
实施例1在生产本发明的固体制剂前，将500g核心颗粒(Nonpareil 101，20#到24#，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)置于离心流动包衣装置(CF Coater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)中。然后，向其中喷洒5重量％的羟丙基甲基纤维素(TC-5R，由Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生产)水溶液，使得在核心颗粒上的羟丙基甲基纤维素的量为5重量％。从而完成内涂覆。
把这样制备的500g核心颗粒置于离心转动装置中(CF Coater CF360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)。
将25g难溶的硝苯地平溶解在75g柠檬酸三乙酯和175g聚乙二醇400的增塑剂中生产混合溶液。把溶液以13.75g/min的速率喷洒到核心颗粒上，同时将滚动装置保持在摄入空气温度为60℃、产品温度为40℃、转速为200rpm的条件下。同时，向核心颗粒中以20g/min的速率加入包含250g乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和150g滑石的均匀混合粉末。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-MF产品)提供，其平均粒径为5μm，包含11.0重量％的琥珀酰基、9.3重量％的乙酰基、7.4重量％的羟丙氧基和23.0重量％的甲氧基。
然后，对颗粒喷洒20g carplex(轻质无水硅酸)作为抗粘剂，并在产品温度40℃下搅拌(所谓的后干燥)10分钟。收率为95％，处理时间为30分钟。
使用“日本药典12中崩解试验的第二流体”，对得到的固体制剂进行溶出度试验。在试验中，当硝苯地平样品的加入量相当于50μg/mL时，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例2除了实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素被乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素代替外，以与实施例1相同的方式制备固体制剂。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-LF产品)提供，其平均粒径为5μm，包含14.8重量％的琥珀一酰基；7.3重量％的乙酰基；7.1重量％的羟丙氧基；和22.7重量％的甲氧基。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例3除了实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素被乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素代替外，以与实施例1相同的方式制备固体制剂。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-HF产品)提供，其平均粒径为5μm，包含7.8重量％的琥珀一酰基；11.1重量％的乙酰基；7.4重量％的羟丙氧基；和23.5重量％的甲氧基。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例4把由实施例1制备的500g核心颗粒置于离心转动装置中(CFCoater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)。
把25g难溶的硝苯地平在60℃下溶解在由17.5g柠檬酸三乙酯、10g Myvacet(甘油脂肪酸酯)和230g聚乙二醇6000形成的混合增塑剂液体中。把该溶液以28.25g/min的速率喷洒到核心粒颗上，同时将滚动装置保持在摄入空气温度为60℃、产品温度为40℃、转速为200rpm的条件下。同时，向核心颗粒中以8g/min的速率加入包含50g乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和30g滑石的均匀混合粉末。
然后，向颗粒中分散加入20g carplex(轻质无水硅酸)作为抗粘剂，并在产品温度为40℃下搅拌10分钟。收率为87％，处理时间为20分钟。
使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。在试验中，当硝苯地平样品的加入量相当于50μg/mL时，在60分钟后硝苯地平的溶出率为40μg/mL。这个数据比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
实施例5除了实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素被偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(平均粒径5μm，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.提供，HPMCT产品)代替外，以与实施例1相同的方式制备固体制剂。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出度为30μg/mL，表明药物在溶液中处于过饱和状态。因此，根据本发明制备的固体制剂所用药物的溶出度得到改善。
比较实施例1把由实施例1中制备的500g核心颗粒置于离心转动装置(CFCoater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产)。
把25g难溶药物硝苯地平和50g乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(AS-MF)的粉末溶解在二氯甲烷和乙醇(重量比为1∶1)的700g混合溶剂中。溶液以20g/min的速率喷洒，同时使滚动装置保持在摄入空气温度为40℃、产品温度为36℃、转速为200rpm的条件下。从而按照溶剂方法使用常规有机溶剂制得固体制剂。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为45μg/mL。
比较实施例2除了用偏苯三酸羟丙基甲基纤维素代替比较实施例1中使用的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素外，以与比较实施例1相同的方式制备固体制剂。
以与实施例1相同的方式，使用JP12的第二流体对得到的固体制剂进行溶出度试验。结果是，在60分钟后硝苯地平的溶出率为30μg/mL。
从以上结果可知，根据本发明生产方法制备的固体制剂与通过常规方法得到的固体制剂以相同方式改善了难溶药物的溶出度。
权利要求
1.一种肠溶固体制剂，所述肠溶固体制剂包括一个或多个核心粒子、一种包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物、和一种粉末肠溶包衣剂，其中所述一个或多个核心粒子包覆有增塑剂组合物和粉末肠溶包衣剂。
2.权利要求1的肠溶固体制剂，其中所述增塑剂为柠檬酸乙酯或聚乙二醇。
3.权利要求1或2的肠溶固体制剂，其中所述肠溶固体制剂的平均粒径为10μm或更小。
4.权利要求1到3中任一项的肠溶固体制剂，其中所述肠溶包衣剂包括纤维素衍生物。
5.权利要求1到4中任一项的肠溶固体制剂，其中所述肠溶包衣剂包括选自以下物质的化合物乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、和乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素。
6.一种用于生产肠溶固体制剂的方法，所述方法包括下述步骤用粉末肠溶包衣剂对一个或多个核心粒子进行包衣，同时喷洒包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。
全文摘要
在生产固体分散体的常规方法中，溶剂方法是著名的，其提供了对难溶药物具有改善的溶解度和生物利用度的固体分散体。然而，所述溶剂方法经常使用挥发性有机溶剂如二氯甲烷、丙酮和醇，产生了诸多问题，如产品中的有机溶剂残留、环境污染、工作场所安全性、以及为避免这些担心所需的设备费用。因此，本发明提供了一种新的制备固体分散体的方法，该方法不使用在常规溶剂方法中所经常使用的有机溶剂。即，本发明发现，通过进行无溶剂包衣方法可以得到具有优良溶解度的固体制剂，其中一个或多个核心粒子包覆有肠溶包衣剂和包括溶解于增塑剂中的难溶药物的增塑剂组合物。
文档编号A61K47/34GK1550230SQ200410043230
公开日2004年12月1日 申请日期2004年5月14日 优先权日2003年5月16日
发明者丹野史枝, 西山裕一, 一 申请人:信越化学工业株式会社
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