噌啉化合物的制作方法

专利名称：噌啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及噌啉衍生物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成和/或血管通透性增加有关的病况的方法、它们作为药物的用途和它们在制备用于温血动物诸如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
正常的血管生成在各种过程，包括胚胎发育、创伤愈合以及某些女性生殖机能的构件中扮演着重要的角色。不期望的或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜症、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波氏肉瘤和血管瘤等的病况相关联(Fan等人，1995，药物科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)1657-66；Folkman，1995，天然药物(Nature Medicine)127-31)。人们认为血管通透性的改变在正常和病理性的生理过程中都扮演着重要的角色(Cullinan-Bove等人，1993，内分泌学(Endocrinology)133829-837；Senger等人，1993，癌症及迁移综述(Cancer and Metastasis Reviews)，12303-324)。人们认为某些具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽包括酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的表达受到限制，与FGFs形成对比的是，VEGF生长因子的活性对内皮细胞更具有特异性。最近的证据表明VEGF对于正常的和病理性的血管生成(Jakeman等人，1993，内分泌学(Endocrinology)，133848-859；Kolch等人，1995，乳癌研究和治疗(Breast Cancer Research and Treatment)，36139-155)以及血管通透性(Connolly等人，1989，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)26420017-20024)都是一种重要的激动剂。抗体与VEGF螯合引起对VEGF作用的拮抗作用可以抑制肿瘤的生长(Kim等人，1993，自然(Nature)362841-844)。碱性FGF(bFGF)是血管生成的最有效的激动剂(如，Hayek等人，1987，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)147876-880)，且发现癌症病人的血清(Fujimoto等人，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿液(Nguyen等人，199 3，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中的FGFs水平都有所升高。
受体酪氨酸激酶(RTKs)对于生化信号穿越细胞质膜的传输非常重要。这些跨膜分子特征性的由穿过质膜部分与细胞内的酪氨酸激酶区域块相连接的细胞外的配体结合区域块组成。配体与受体相结合可激动与受体相结合的酪氨酸激酶的活性，此活性可引起受体分子和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化。在酪氨酸磷酸化中发生的这些变化启动了能引起各种细胞应答的的信号级联反应。迄今为止，根据氨基酸序列的同源性，人们已经识别出了至少19种不同的RTK亚型。最近发现这其中的一种亚型含有fms-样的酪氨酸激酶受体F1t或F1t1、插入激酶的含受体的区域块、KDR(也称作F1k-1)以及其他的fms-样酪氨酸激酶受体F1t4。其中两种与RTKs、FIt和KDR相关的，显示与VEGF具有很强的结合力(De Vries等人，1992，自然(Science)255989-991；Terman等人，1992，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)1992，1871579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白质和钙流出中的酪氨酸磷酸化状态的变化有关。
本发明基于能令人惊奇地抑制VEGF活性的化合物的发现，VEGF活性是一种在治疗与诸如下列的血管生成和/或血管通透性增加有关的病况中有价值的性质癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波氏肉瘤、血管瘤、急慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过量伤疤形成及粘连、lymphoedema、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和视网膜血管增生眼病。在对抗VEGF受体酪氨酸激酶上，本发明化合物通常具有比对抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶更为强大的效力。经试验的本发明化合物具有对抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，这样，足量的化合物可以用于抑制VEGF受体酪氨酸激酶同时不对EGF受体酪氨酸激酶产生显著的抑制活性。通常，本发明化合物对抗VEGF受体酪氨酸激酶比对抗FGFR1受体酪氨酸激酶具有更强的效力。经测试的本发明化合物具有对抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，这样，足量的化合物可以用于抑制VEGF受体酪氨酸激酶同时不对FGF R1受体酪氨酸激酶产生显著的抑制活性。
在本发明的一个方面给出了式I化合物 其中G1、G2、G3、G4和G5中的任何一个为氮，其他四个为-CH-、或者G1、G2、G3、G4和G5全是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或直接的键；Z与是自由碳原子的G1、G2、G3和G4中的任何一个相连接；n是从0至5的整数；任一的取代基R1可与吲哚、吖吲哚或吲唑基团中的任何自由碳原子相连，这些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基团的3-位；m是从0至3的整数；Ra代表氢；Rb代表氢、C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基；氨基C1-4烷基；C1-3烷基氨基C1-4烷基；二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基；C2-5烯基氨基C1-4烷基；C2-5炔基氨基C1-4烷基；-C1-5烷基(A环)，其中A环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代以及硫代吗啉代、并且其中A环可以带有一个或多个选自C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氧代、卤素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷酰基的取代基；R1代表氢；氧代；羟基；卤素；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；氨基C1-4烷基；C1-3烷基氨基C1-4烷基；二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基；-C1-5烷基(B环)，其中B环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以是相同的或不同的，各自代表H或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表一个直接的键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5选自以下二十二种基团之一1)氢；环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，它们可以是未取代的，或可以是被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团取代的；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的并各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含1-2-个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元的饱和杂环基、其中C1-3烷基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，且其中的环状基团可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及基团-(O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1，D环是含有1-2个独立地选自O、S和N的杂环原子的4-、5-或6-元饱和杂环基、其中环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同的或不同的，且各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含有1-2-个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及基团-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；且D环是含有1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定义)；7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定义)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定义)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳杂环基(通过碳或氮连接)，其中的吡啶酮、苯基或芳杂环基可以带有至多5个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以各自相同或不同的代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2-个独立的选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定义)；11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定义)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37以及R38各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上文所定义)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；18)C2-5烯基、可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基、可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1- 4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R20(其中X9和R28如上文所定义)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定义，q是0或1；r是0或1；且R54和R55各自独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和含有1-2个独立地选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及基团-(O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2-个选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6元饱和杂环基，其中环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基，条件是R54不能为氢)；此外，其中在R5X1-基团中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；或其盐、或其诸如酯或酰胺的前药，在制备用于在温血动物诸如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，给出了式I1化合物 其中Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或一个直接的键；Z可在吲哚基的4-、5-、6-或7-位的任何位置上与吲哚基的苯环相连接；n是0至5的整数；任一的取代基R1可以连接在吲哚基的任何自由碳原子上，这种自由碳原子可以在吲哚基的2-、3-、4-、5-、6-、或者7-位置上；m是0至3的整数；Ra代表氢；Rb代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(A环)，其中A环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R1代表氢、氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B环)，其中B环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以是相同或不同的，各自代表氢或C1-3烷基)、或R5X1-(其中X1代表直接的键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10(其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自以下22种基团的一种1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基、它们可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的，各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基、其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O)-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同的或不同的，其各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自独立的代表氢、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基(通过碳或氮相连接)，其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上文所定义)；7)C2-5烯基R28(其中R28如上文所定义)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上文所定义)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基、苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元的芳杂环基(通过碳或氮连接)，其中的吡啶酮、苯基或芳杂环基可以带有至多5个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33，可以是相同和不同的，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定义)；11)C2-5烯基R29(其中R29如上文所定义)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上文所定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；18)C2-5烯基、其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基、其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上文所定义，q是0或1；r是0或1；且R54和R55各自独立的选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基以及含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，且其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；且D环是含1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基，条件是R54不能为氢)；此外，其中在R5X1-中的任一个C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；或其盐、或其诸如酯或酰胺的前药，在制备用于在温血动物诸如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
优选的Z是-O-、-NH-、-S-或直接的键。
更优选的Z是-O-、-NH-或-S-。
特别的Z是-O-或-NH-，尤其是-O-。
优选的Z在吲哚、吖吲哚或吲唑基的5-或6-位置与吲哚、吖吲哚或吲唑基团相连。
更优选的Z在吲哚、吖吲哚或吲唑基的5-位置与吲哚、吖吲哚或吲唑基团相连。
优选的Z在吲哚基的5-或6-位置与吲哚基相连。
更优选的Z在吲哚基的5-位置与吲哚基相连。
优选的Rb代表氢、C1-2-烷基、C2-3烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-4烷基(A环)，其中A环选自哌啶基和哌嗪基、且其中A环可以带有一个或多个选自C1-2-烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羟基、氰基、氰基C1-2-烷基、C1-2-烷基磺酰基和C1-2-烷酰基的取代基。
更优选的Rb代表氢、甲基、C2-3烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-3烷基(A环)，其中A环选自4-乙酰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、4-氰基哌嗪-1-基、4-氰基甲基哌嗪-1-基、4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基和4-羟基哌啶子基。
特别的Rb是氢或甲基，尤其是氢。
有利的是，R1代表氢、氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B环)，其中B环选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N-乙基哌嗪-1-基、吗啉代和硫代吗啉代。
特别的R1代表甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
尤其的R1代表甲基、氟、氯或溴，更尤其是甲基或氟。
优选的n是0至3的整数。
更优选的n是0、1或2。
根据本发明的一个方面，G1是氮且G2、G3、G4及G5是形成吖吲哚部分的-CH-，吖吲哚部分可以带有一个或多个如上所定义的R1取代基。
根据本发明的另一方面，G5是氮且G1、G2、G3及G4是形成吲唑部分的-CH-，吲唑部分可以带有一个或多个如上所定义的R1取代基。
根据本发明的另一方面，G1、G2、G3、G4和G5都是形成吲哚部分的-CH-，吲哚部分可以带有一个或多个如上所定义的R1取代基。
在本发明的一个实施方案中，任选取代的式II吲哚、吖吲哚或吲唑部分 其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5以及n如上文所定义；选自吲哚部分4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基和吲哚-5-基，吖吲哚部分； 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，以及吲唑部分 1H-吲唑-5-基。
吲哚部分比吖吲哚和吲唑部分更为优选。
在本发明的另一实施方案中，任选取代的式II1吲哚部分 其中R1、Rb且n如上文所定义；选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基和吲哚-5-基。
特别的，式II1任选取代的吲哚部分选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基和6-氟吲哚-5-基，更特别的是选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基。
优选的，m是0至2的整数，更优选的是1或2，最优选的是2。
有利的是，X1代表直接的键、-O-、-S-、NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10、(其中R6、R9和R10各自独立的代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X1代表直接的键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-(其中R6和R9各自独立的代表氢或C1-2-烷基)或NH。
更优选的X1代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2-烷基)或NH。
特别的X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2-烷基)，更特别的是-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根据本发明的另一方面，X1代表-O-或直接的键。
有利的是，X2代表-O-或NR12(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
有利的是，X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17C(O)-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R20和R21各自独立的代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
更优选的X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氢或C1-2-烷基)。
根据本发明的另一方面，X3代表-O-、-SO2-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21各自独立的代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
有利的是，X4和X5可以是相同的或不同的，各自代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-3烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X4和X5可以是相同的或不同的，各自代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
更优选的X4和X5可以是相同的或不同的，各自代表-O-或-NH-。
特别是X4和X5各自代表-O-。
有利的是，X6代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氢或C1-2-烷基)。
尤其是，X6代表-O-。
有利的是，X7代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氢或C1-2-烷基)。
有利的是，X8代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氢或C1-2-烷基)。
有利的是，X9代表-O-、-S-、或-NR53-(其中R53代表氢、C1-2-烷基或C1-2-烷氧基乙基)。
优选的X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氢或C1-2-烷基)。
根据本发明的另一方面，X9代表-O-、-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53各自独立的代表氢或C1-2-烷基)。
适宜的是，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基。
有利的是，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基。
在本发明的一个实施方式中，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基。
特别的R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基以及C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基的取代基。
根据本发明的另一方面，优选的R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基以及C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基的取代基。
其中R29是5-6-元芳杂环基，其优选具有1或2个选自O、N和S的杂原子，其中更优选的是氮，并可以如上文所述被取代。
R29特别的是吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或哒嗪基，这些基团可以如上文所述被取代，更特别的是吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，这些基团可以如上文所述被取代。
在本发明的一个实施方式中，R29代表吡啶酮、苯基或含有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳杂环基，这些基团可优选带有至多2个取代基，更优选至多一个取代基，其选自如上文所定义的取代基。
在R29的定义中，适宜的，取代基可选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定义中，更适宜的，取代基可选自氯、氟、甲基、乙基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)。
根据本发明另一个实施方式，在R29的定义中，适宜的，取代基可选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基，更适宜的，取代基选自氯、氟、甲基和乙基。
有利的是，R54和R55各自独立的是含有1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基。
优选的R54和R55各自选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基。
更优选的R54和R55各自选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基。
特别的R54和R55各自选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代，这些基团可以带有1或2个选自-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基。
更特别的R54和R55各自选自未取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代。
适宜的，R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义，且R5选自以下22种基团之一1)环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代的，或可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团所取代、或C2-5烷基，此C2-5烷基可以是未取代的或者是被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所的定义，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同的各自为C1-4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定义的，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或者含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定义)；6)C1-5烷基R56(其中R56是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的杂环基通过碳原子与C1-5烷基相连接，且其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)或C2-5烷基R57(其中R57是一个含有1-2个杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中一个杂原子是N，其它的杂原子可以独立的选自O、S和N，其中的杂环基通过氮原子与C2-5烷基相连，且其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R58(其中R58代表如上文所定义的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上文所定义的R56或R57)；9)R29(其中R29如上文所定义)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定义)；11)C3-5烯基R29(其中R29如上文所定义)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上文所定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定义)；14)C4-5烯基X7R29(其中X7和R29如上文所定义)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上文所定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1- 4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；以及22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定义)；此外，其中R5X1-基团中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
有利的是，R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5选自以下22种基团的一种1)C1-4烷基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代或C2-5烷基，其中C2-5烷基可以是未取代的，或是被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所定义，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的各自为C1-4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定义，且R16是选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基的基团，其中的C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中的环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基或四氢吡喃基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定义)；6)C1-4烷基R59(其中R59是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮杂环丁烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环(dithiolan)-2-基、和1，3-二噻烷-2-基的基团，这些基团通过碳原子与C1-4烷基相连，并且这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，这些环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基)或C2-4烷基R60(其中R60是选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R61(其中R61代表如上文所定义的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上文所定义的R59或R60)；9)R29(其中R29如上文所定义)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定义)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定义，条件是，当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，R29通过碳原子与烯基相连)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-炔-3-基时，R29通过碳原子与炔基相连接)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定义)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定义)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以被一个或多个氟原子或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；19)C2-5炔基其可以是未取代的，或可以被一个或多个氟原子或被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-4烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；且22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定义)；此外，其中R5X1-基团中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
优选的R2代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5选自以下20种基团中的一种1)C1-3烷基，其可以是未取代的，或可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-3烷基，其中的C2-3烷基可以是未取代的，或是被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基酰基氧基)丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上文所定义的，且R16是选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基的基团，其中的基团通过碳原子与X3相连接，且其中C1-3烷基可以带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基或四氢吡喃基可以带有一个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定义，且R22代表氢或C1-2-烷基)；5)R28(其中R28如上文所定义)；6)C1-3烷基R59(其中R9是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3二噻烷-2-基的基团，这些基团通过碳原子与C1-3烷基相连接，且这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D是一个选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉酰的杂环基)的取代基)；7)R29(其中R29如上文所定义)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定义)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定义)；
10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定义)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定义)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定义)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定义)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定义)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；16)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被个或多个氟原子或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团所取代；17)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以是被一个或多个氟原子或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团所取代；18)C2-3烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；且20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定义)；此外，其中R5X1-基团中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
更优选的R2代表羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5代表甲基、乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶子基)乙基、3-(4-羟基哌啶子基)丙基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羟乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羟乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧桥(oxido)吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉代-2-羟丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟丙基、3-哌啶子基-2-羟丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟丙基、3-(异丙氨基)-2-羟丙基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟丙基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟丙基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟丙基]。
特别的，R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5代表乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶子基)乙基、3-(4-羟基哌啶子基)丙基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷基-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷基-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羟乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羟乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧桥吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉代-2-羟丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟丙基、3-哌啶子基-2-羟丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟丙基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟丙基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基]。
更特别的R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶子基)乙基、3-(4-羟基哌啶子基)丙基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羟乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羟乙氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-(N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧桥吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基]。
在另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亚磺酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亚磺酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲氨基)乙氧基、3-(甲氨基)丙氧基、2-(乙氨基)乙氧基、3-(乙氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(4-羟基哌啶子基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶子基)丙氧基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-异丙基哌啶-2-基甲氧基、1-异丙基哌啶-3-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4基氧基)丙氧基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙氧基、2-(2-羟乙氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧乙基)-N-甲氨基)丙氧基、3-(2-羟乙氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、3-吡啶基甲氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代吗啉代乙氧基、3-硫代吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亚磺酰基)丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亚磺酰基)丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧桥吗啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙氧基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙氧基。
根据本发明的另一方面，适宜的，R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5选自以下22中基团之一1)环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-5烷基，其中C2-5烷基可以是未取代的，或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所定义的，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的各自是C1- 4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定义的，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含有1-2-个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基，且其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定义并且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定义)；6)C1-5烷基R56(其中R56含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的杂环基通过碳原子与C1-5烷基相连接，且其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)或C2-5烷基R57(其中R57是含有1-2个杂原子的4-、5或6-元饱和杂环基，其中一个杂原子是N，其它的可以独立的选自O、S和N，其中的杂环基通过N原子与C2-5烷基相连接，且其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R58(其中R58代表如上文所定义的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上文所定义的R56或R57)；9)R29(其中R29如上文所定义)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上文所定义)；11)C3-5烯基R29(其中R29如上文所定义)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上文所定义)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定义)；14)C4-5烯基X7R29(其中X7和R29如上文所定义)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上文所定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代的；19)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以是被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；20)C2-5烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；且22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定义)；此外，其中R5X1-基团中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
根据本发明的另一方面，有利的，R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5选自以下22中基团之一1)C1-4烷基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-5烷基，其中C2-5烷基可以是未取代的，或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上文所定义的，且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的各自为C1-4烷基或C1-2-烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上文所定义的，且R16是选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基的基团，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基或四氢吡喃基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定义，且R22代表氢或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上文所定义)；6)C1-4烷基R59(其中R59是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮杂环丁烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基的基团，其中的基团通过碳原子与C1-4烷基相连接，且这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-3烷基的取代基)的取代基)；7)C3-4烯基R61(其中R61代表如上文所定义的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上文所定义的R59或R60)；9)R29(其中R29如上文所定义)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定义)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，R29通过碳原子与烯基相连接)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-炔-3-基时，R29通过碳原子与炔基相连)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定义)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定义)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定义)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定义)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；18)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被一个或多个氟原子或一种或两种选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代的；19)C2-5炔基，其可以是未取代的，或可以是被一个或多个氟原子或者是被一种或两种选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代的；
20)C2-4烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R23如上文所定义)；且22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定义)；此外，其中R5X1-中任一的C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
根据本发明的另一方面，优选的R2代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5选自以下20中基团之一1)C1-3烷基，其可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-3烷基，其可以是未取代的，或者被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基、或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上文所定义的，且R16是选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基的基团，这些基团通过碳原子与X3相连接，且这些C1-3烷基可以带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中的环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基或四氢吡喃基可以带有一个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上文所定义，且R22代表氢或C1-2-烷基)；
5)R28(其中R28如上文所定义)；6)C1-3烷基R59(其中R59是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基的基团，这些基团可通过碳原子与C1-3烷基相连接，且这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1，g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷基-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，其中这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)；7)R29(其中R29如上文所定义)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上文所定义)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上文所定义)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上文所定义)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上文所定义)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上文所定义)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上文所定义)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上文所定义)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；16)C2-5烯基，其可以是未取代的，或可以是被一个或多个氟原子或者是被一种或两种选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1- 4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代的；17)C2-5炔基，其可以是未取代的，可以是被一个或多个氟原子或者是被一种或两种选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；18)C2-3烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上文所定义)；且20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上文所定义)；此外，其中R5X1-中任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
根据本发明的另一方面，更优选的R2代表羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所述，且R5代表甲基、乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(NN-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羟乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羟基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧桥吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2S-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基]。
根据本发明的另一方面，特别的R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义，且R5代表乙基、苯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羟基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羟基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧桥吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N二异丙氨基)-2-羟基丙基]。
根据本发明的另一方面，更特别的R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上文所定义的，且R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、2-(乙氨基)乙基、3-(乙氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、3-(N，N-二乙氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(甲基哌啶子基)乙基、3-(甲基哌啶子基)丙基、2-(乙基哌啶子基)乙基、3-(乙基哌啶子基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙基、2-(2-羟基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙基、3-(2-羟基乙氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉代乙基、3-硫代吗啉代丙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚磺酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉代、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-氧桥吗啉代)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉代甲基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉代-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙基、3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙基]。
在另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亚磺酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亚磺酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲氨基)乙氧基、3-(甲氨基)丙氧基、2-(乙氨基)乙氧基、3-(乙氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-(甲基哌啶子基)乙氧基、3-(甲基哌啶子基)丙氧基、2-(乙基哌啶子基)乙氧基、3-(乙基哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶子基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-氰甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、(1-2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-异丙基哌啶-2-基甲氧基、1-异丙基哌啶-3-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(5S)-(2-氧代-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)乙氧基、2-(2-羟基乙氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)丙氧基、3-(2-羟基乙氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代吗啉代乙氧基、3-硫代吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙氧基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亚磺酰基)丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亚磺酰基)丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-氧桥吗啉代)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基、3-(2-吗啉代乙氧基)丙氧基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代吗啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吗啉代-2-羟基丙氧基、3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-哌啶子基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙氨基)-2-羟基丙氧基、3-(异丙氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(异丙氨基)-2-羟基丙氧基、3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二异丙氨基)-2-羟基丙氧基。
其中，R2取代基中的一种是R5X1-，取代基R5X1-优选在噌啉环的5-或7-位置，更优选的在噌啉环的7-位置。
当R2取代基中的一种在噌啉环的6-位置时，其优选为氢、卤素、C1-3烷基、三氟甲基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl或-NR3R4(其中R3和R4如上文所定义)。
当R2取代基中的一种在噌啉环的6-位置时，其更优选的是氢、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-3烷基sulphanyl、氟、氯、溴或硝基。
当R2取代基中的一种在噌啉环的6-位置时，其特别的是氢、甲氧基或氰基。
当R2取代基中的一种在噌啉环的6-位置时，其尤其为甲氧基。
在本发明的另一方面，提供了式1a化合物 其中Ra、Rb、R1、R2、n和m如上文所定义；且Za代表-O-、-NH-或-S-；或其盐；或其诸如酯或酰胺的前药，在制备用于在温血动物诸如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
在本发明进一步的方面，提供了式Ib化合物 其中Ra、Rb、R1、R2、n和m如上文所定义；且Zb代表-O-或-NH-；或其盐，或其诸如酯或酰胺的前药在制备用于在温血动物诸如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。
在本发明进一步的方面，提供了如上文定义的式Ib化合物或其盐、或其诸如酯或酰胺的前药在制备用于在温血动物诸如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的用途；条件是噌啉环7-位置的R2不能是任何选自氢、甲基、甲氧基和氯的基团。
根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I化合物及其盐、以及其诸如酯、酰胺和硫化物、优选酯和酰胺的前药。
根据本发明的另一方面，提供如上文定义的式I1化合物及其盐、以及其诸如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺的前药。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的式1a化合物及其盐、以及其诸如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺的前药。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的式Ib化合物及其盐、以及其诸如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺的前药。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的式Ib化合物及其盐、以及其诸如酯、酰胺和硫化物、优选酯和酰胺的前药；条件是噌啉环7-位置的R2不能是任一选自氢、甲基、甲氧基和氯的基团。
优选的本发明化合物包括4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉；7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉；4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉；以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉；及其盐。
较优选的本发明化合物包括4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)噌啉、7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉，及其盐类。
为了避免怀疑，必须理解的是，在本说明书中由“上文所定义的”或“如上文所定义的”进行限定的基团中，所述基团包括其本义和最广义的定义和所有对此基团优选的定义。
在此说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是对于单独的烷基诸如“丙基”特仅指为直链。对其它的一般性术语的规定与之类似。除非另有说明，术语“烷基”有利的，指1-6个碳原子的链，优选为1-4碳原子。此处所用的术语“烷氧基”，除非另有说明，包括“烷基”-O-基团，其中的“烷基”为如上文所定义。此处所用术语“芳基”除非另有说明，包括指为C6-10芳基，如有需要，其可以带有一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如如上文所定义)的取代基。此处所用的术语“芳氧基”除非另有说明，包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”如上文所定义。此处所使用的术语“磺酰基氧基”指烷基磺酰基氧基和芳基磺酰基氧基，其中的“烷基”和“芳基”如上文所定义。此处使用的术语“烷酰基”除非另有说明，包括甲酰基和烷基C＝O，其中的“烷基”如上文所定义，例如C2烷酰基是乙酰基也就是指CH3C＝O，C1烷酰基是甲酰基也就是指CHO。在此说明书中，除非另有说明，术语“烯基”包括直接和支链烯基，但对于单独的烯基诸如2-丁烯基仅特指直链。除非另有说明，术语“烯基”有利的，指2-5个碳原子的链，优选为3-4个碳原子。在此说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基，但是对于单独的炔基诸如2-丁炔仅特指直链型。除非另有说明，术语“炔基”有利的，指2-5个碳原子的链，优选为3-4个碳原子。除非另有说明，术语“卤代烷基”指如上文定义的可带有一个或多个卤素的烷基，诸如三氟甲基。
为了避免任何疑惑，在R2是被取代的或未被取代的C1-5烷基时，R2选自C1-3烷基或选自基团R5X1，其中X1是直接的键或-CH2-，且R5是C1-5烷基，其中的C1-5烷基可以是未取代的，或可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团取代。
在本发明中，应当理解，式I化合物或其盐可具有互变异构现象，且此说明书中的分子式图只能代表其中一种可能的互变异构形式。应当理解，本发明包含任一种可抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的互变异构的形式，且不被任一个在分子式图中使用的互变异构形式所限制。说明书中的分子式图仅可代表一种可能的互变异构形式，且应当理解，说明书中包括图示化合物的所有可能的互变异构形式，而不只是此处用图可能表示的那些形式。
可以领会，式I化合物或其盐可以含有不对称碳原子。所述不对称碳原子也可在上述互变异构现象中出现，且应当理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任一手性型(包括纯对映体、scalemic和外消旋混合物)和任一互变异构形式，且不是仅被任一分子式图中的互变异构形式或手性型所限制。应当理解，本发明包括所有的抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的光学的和非对映体的异构体。进一步的，应当理解，在手性化合物的名称中，(R，S)表示任一scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。在名称中没有(R，S)、(R)或(S)时，应当理解，此时的名称是指任一scalemic或外消旋混合物，其中，scalemic混合物含有任一比例的R和S型对映体，而外消旋混合物含有比例为50∶50的R和S型对映体。
同样应当理解，某些式I化合物及其盐可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，诸如以水合物的形式存在。应当理解，此发明包含所有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的这种溶剂化物形式。
为了避免任何疑惑，应当理解，当X1是，例如式-NR6C(O)-的基团时，带有R6基团的氮原子连接噌啉环，羰基(C(O))则与R5相连；而当其中的X1是，例如式-C(O)NR7-基团时，羰基与噌啉环相连接，而带有R7基团的氮原子连接R5。另外两个原子X1连接基团诸如-NR9SO2-和-SO2NR8-基团，也适用相似的规定。当X1是-NR10-时，带有R10基团的氮原子连接着噌啉环和R5。对于其他的基团，也适用相似的规定。进一步的应当理解，当X1代表-NR10-且R10是C1-3烷氧基C2-3烷基时，与X1的氮原子相连的是C2-3烷基部分，且对于其他基团，也适用类似的规定。
为了避免任何疑惑，应当理解，在式I化合物中，当R5是，例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29基团时，与X1相连接的是末端C1-3烷基部分，相似的，当R5是，例如式C2-5烯基R28基团时，与X1相连的是C2-5烯基部分，且对于其他基团也适用相似的规定。当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，R29与第一个碳相连，且X1与第三个碳相连，类似的规定也适用于其他基团。
为了避免任何疑惑，应当理解，在式I化合物中，当R5是，例如R28，且R28是带有-(-O-)f(C1-4烷基)gD环的吡咯烷基环时，与吡咯烷基环相连的是-O-或C1-4烷基，除非f和g都是0时，与吡咯烷基环相连的是D环，类似的规定也适用于其他基团。
为了避免任何疑惑，应当理解，当R29带有C1-4氨基烷基取代基时，与R29相连的是C1-4烷基部分，而当R29带有C1-4烷基氨基取代基时，与R29相连的是其中的氨基部分，类似的规定也适用于其他基团。
为了避免任何疑惑，应当理解，当R28带有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基时，与R28相连的是C1-4烷基部分，类似的规定也适用于其他基团。
为了避免任何疑惑，应当理解，当R1是-C1-5烷基(B环)时，与吲哚基相连的是烷基链，B环与烷基链相连，类似的规定也适用于其他基团。
为了避免任何疑惑，应当理解，当Rb是C2-5烯基氨基C1-4烷基时，与5-元环的氮原子相连的是C1-4烷基，类似的规定也适用于其他基团。
本发明涉及如上文所定义的式I化合物和其盐。药物组合物中所使用的盐是药学可接受的盐，但是其他的盐可用于式I化合物和其药学可接受的盐的生产中。本发明的药学可接受的盐可以，例如，包括如上文所定义的式I化合物的酸加成盐，此化合物要有足够的碱性以形成这种盐。这些酸加成盐包括例如可提供药学可接受的阴离子的无机或有机酸的盐，诸如卤化氢(特别是氢氯酸或氢溴酸，其中氢氯酸是特别优选的)的盐或硫酸或磷酸盐、或三氟醋酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。此外，当式I化合物酸性足够强时，可用能提供药学可接受的阳离子的无机或有机的碱来形成药学可接受的盐。无机或有机碱的盐包括例如碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；铵盐，诸如例如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟基乙基)胺盐。
式I化合物或其盐以及其它本发明化合物(如上文所定义的)可用任一公知的适宜于制备化学相关化合物的方法制备。这些方法包括，例如，记载于国际专利申请公开号WO97/34876和国际专利申请公开号WO00/47212(申请号PCT/GB00/00373)中的方法。这些方法还包括，例如，固相合成。这些方法作为本发明的进一步的特征给出并在下文描述。必要的起始物质可通过有机化学标准操作获得。所述起始物质的制备在随后的非限制性实施例中有所描述。其他必需的起始物质可通过与所列举方法类似的方法获得，这在有机化学家的普通技术范围内。
由此，下述方法(a)至(f)及(i)至(vi)构成了本发明进一步的特征。
式I化合物的合成(a)式I化合物及其盐的制备可通过式III化合物 (其中Ra、R2和m如上文所定义；L1是可取代的部分)与式IV化合物相反应 (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4，G5、Z和n如上文所定义)而获得式I化合物及其盐。适宜的可取代的部分L1是，例如，卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基、烷基sulphanyl、芳基sulphanyl、烷氧基烷基sulphanyl或磺酰基氧基；例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲基sulphanyl、2-甲氧基乙基sulphanyl、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
此反应有利的是，在碱存在的情况下反应。当Z是-O-时，此种碱是，例如，有机胺的碱，例如，吡啶、2，6-卢剔啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍；或例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。其它此种碱是，例如，碱金属氢化物，例如氢化钠；或碱金属或碱土金属氨化物，例如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。优选的在惰性溶剂或稀释剂存在的条件下进行反应，例如醚，诸如四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳香烃溶剂诸如甲苯；或偶极非质子溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。适宜的，反应在例如，10至150℃的温度下进行，优选的在20至110℃范围内。
当Z是-NH-时，有利的是，反应在酸或碱存在的条件下进行。此种酸是例如，无水的无机酸，诸如盐酸；在质子溶剂或稀释剂存在下，例如醇或酯诸如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-戊醇的存在下。
当需要获得酸式盐时，游离碱可以用酸诸如卤化氢，例如氯化氢、硫酸、磺酸，例如甲磺酸、或羧酸例如乙酸或柠檬酸，采用常用的操作进行处理。(b)式I化合物及其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中的R5如上文所定义且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的制备可以适宜地通过将式V化合物在碱的存在下(如上文方法(a)中所定义的) (其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如上文所定义；X1如上文此节所定义；s是0至2的整数)与式VI化合物相反应而获得R5-L1(VI)(其中R5和L1如上文所定义)，L1是可取代的部分，例如卤素或磺酰基氧基，诸如溴、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基；或L1可在标准Mitsunobu条件下(“有机反应”，John Wiley & Sons Inc，1992，vol 42，chapter 2，David LHughes)从醇中就地产出。该反应优选的在碱(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下以及有利的，在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下，有利的，在例如10至150℃的温度范围内，适宜的，约50℃下进行。(c)式I化合物及其盐，其中至少一个R2是R5X1，而其中R5如上文所定义；X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)可以通过由式VII化合物 与式VIII化合物R5-X1-H (VIII)相反应而制备。
(其中L1、Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4，G5、Z、n和s均如上文所定义，且X1如上文此节中所定义)。反应可适宜的，在一种碱(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下、并且有利的在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下、并且有利的在例如10至150℃的温度范围内，合适的约100℃下进行。(d)式I化合物及其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中X1如上文所定义，和R5是C1-5烷基R62，其中R62选自以下9种基团中的一种
1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR65R66(其中R65和R66可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或-NR69-(其中R67、R68，和R69可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；且X5和R22如上文所定义)；4)R28(其中R28如上文所定义)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR72-(其中R70、R71和R72可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；以及6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如上文所定义)；7)R29(其中R29如上文所定义)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如上文所定义)；以及9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r，X9、R54和R55如上文所定义)；可以通过将式IX化合物 (其中L1、X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s如上文所定义)与式X化合物
R62-H(X)(其中R62如上文所定义)相反应而获得式I化合物或其盐。该反应可以适宜的在一种碱(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下且有利的，在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下在例如0至150℃的温度范围内，合适的约50℃下进行。
方法(a)和(b)优选于方法(c)和(d)。
方法(a)比方法(b)、(c)和(d)优选。(e)式I化合物及其盐，其中一个或多个取代基(R2)m由-NR76R77代表，其中R76和R77中的一个(另一个为氢)或两个均为C1-3烷基，这些式I化合物及其盐的制备，可以通过的式I化合物和烷基化试剂反应而获得，其中取代基(R2)m是氨基，优选的在如前所述的碱的存在的条件下制备。所述烷基化试剂是具有如上定义的可取代基团的C1-3烷基部分，诸如C1-3烷基卤化物，例如C1-3烷基氯、C1-3烷基溴或C1-3烷基碘。反应优选的在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下以及在温度为例如10至100℃，合适的在约室温下进行反应。其中一个或多个取代基R2是氨基的式I化合物及其盐的制备可以通过还原相应的、其中在噌啉基的相应位置的取代基是硝基的式I化合物而实现。此还原反应可以合适的按照下述方法(i)所述制备。其中噌啉基的相应位置的取代基是硝基的式I化合物及其盐的制备可以按在上文和下文中的方法(a-d)和(i-v)所述方法使用选自其中噌啉基相应位置的取代基是硝基的式(I-XXII)的化合物而实现。(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物及其盐可以通过氧化相应的其中X1是-S-或-SO-(当X1是-SO2-是最终产物所需要的)的化合物来制备。常用的氧化条件和反应试剂对于熟练的化学人员都是公知的。中间体的合成(i)L1是卤素的式III化合物及其盐可以例如通过卤化式XI化合物而制得 其中Ra、R2和m如上文所定义)。
适宜的卤化试剂包括无机酸卤化物，例如亚硫酰氯、氯化磷(III)、磷(V)酰氯和氯化磷(V)。卤化反应可以在惰性溶剂或稀释剂，诸如卤化溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳等，或芳香烃溶剂，诸如苯或甲苯存在的条件下进行；或者反应可以在没有溶剂的条件下进行。反应适宜的在例如10至150℃的温度下进行，优选的在40至100℃下进行。
式XI化合物及其盐可以是例如通过将式XII化合物 (其中Ra、R2、s和L1如上文所定义)与上文所定义的式VIII化合物相反应而得到。此反应可以适宜的在碱(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下；且有利的，在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中定义的)存在的条件下；有利的，在例如10至150℃的温度范围内；适宜的，在约110℃下进行。
式XI化合物及其盐还可以通过环合式XIII化合物来制备 (其中R2和m如上文所定义)由此形成式XI化合物或其盐。环合反应可以合适的在无机酸或有机酸，例如硫酸、盐酸或乙酸或其混合物存在的情况下；优选的在20℃至100℃的温度范围内，特别是在50-80℃的范围内，或如有需要在控制pH的条件下，有利的，在4.0至8.5pH值下进行。优选的在溶液pH值维持在6.5至8.0的条件下进行反应。所需的pH可适宜的通过使用惰性碱或使用此种碱的水溶液来达到。可使用的碱类包括碱金属碳酸氢盐、碳酸盐、或氢氧化物；或有机胺类，例如吡啶或叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-卢剔啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶或甲基吗啉[例如美国专利号4,620,000(L.R.Denes)或DD258809(Hirsch等人)中所记载的]。
式XIII化合物及其盐可以通过示例性的重氮化式XIV化合物而制得 (其中R2和m如上文所定义)。重氮化反应适宜的通过使用碱金属亚硝酸盐，诸如亚硝酸盐钠，在无机酸诸如盐酸或硫酸的存在下，或在有机酸诸如乙酸的存在下，或在这些酸的混合物的存在下进行。此重氮化反应有利的在反应混合物的冰点和20℃之间的温度范围内，优选的从0至20℃的范围内进行。
优选的式XI化合物通过将所得式XIII化合物(如Borsch W.和Herbert A.Annalen der Chemie，Volume 546，p293-303中所记载的)重氮化和就地环合而制得。
式XIV化合物及其盐可以示例性的通过还原式XV化合物中的硝基来制备 (其中R2和m如上文所定义)生成上文所定义的式XIV化合物或其盐。硝基的还原可以适宜的，可以按照任一对此种转换已知的方法来实施。此还原反应可以在例如如上所定义的惰性溶剂或稀释剂的存在下，以及在可有效催化氢化反应的金属，诸如钯或铂的存在下，通过氢化硝基化合物的溶液而实现。进一步的还原剂是，例如活化金属，诸如活化铁(示例性的通过用酸诸如盐酸的稀释液洗涤铁粉而得到)。这样，例如，还原反应可以通过在溶剂或稀释剂诸如水和醇、例如甲醇或乙醇的混合物存在下将硝基化合物和活化金属加热到例如50至150℃的温度范围，适宜的为约70℃来实现。
当还原反应在活化铁的存在下完成时，这非常有利于在乙酸/水的存在下，优选在约100℃下，适宜地通过使用铁，通常是铁粉，就地制备。
式XV化合物及其盐可以示例性的通过将式XVI化合物 (其中R2、s和L1如上文所定义)与上文定义的式VIII化合物反应产生上文定义的式XV化合物或其盐来制备。式XVI化合物和式VIII化合物的反应适宜的在如上文方法(c)中描述的条件下进行。
式XVI化合物及其盐可以示例性的通过硝化式XVII化合物而获得 (其中R2、s和L1如上文所定义)以形成上述定义的式XVII化合物或其盐。硝化反应适宜的在可稀释或浓缩的硝酸，优选为约70％硝酸存在的条件下完成。硝化反应适宜的在0至20℃的温度范围内完成。硝化反应可以在路易斯酸催化剂诸如氯化锡(IV)存在的条件下完成。在使用路易斯酸催化剂时，反应可有利的在较低温度下，适宜的在-50至0℃，优选在约-30℃的范围内完成，优选的在二氯甲烷存在下完成。
如上文所定义的式XV化合物及其盐可以示例性的通过硝化式XVII中L1部分被R2取代的化合物来得到。硝化反应适宜的如上文所述的方法获得。
如上文所述的式XII化合物及其盐可以示例性的从式XIII和XIV中R2基团被部分L1取代的化合物制得，此反应可以按照前述从式XIII和式XIV化合物制备式XI化合物的方法进行。R2基团被部分L1取代的式XIV化合物可以通过还原式XVI化合物中的硝基而获得，此还原反应可以如上文定义的进行。
其中至少一个R2是R5X1、且其中X1是-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其盐可以通过将式XVIII化合物 (其中Ra、R2和s如上文所定义，X1如上文此节中所定义且L2代表可取代的保护基)与上文定义的式VI化合物相反应以获得其中L1由L2所表示的式III化合物。
式XVIII化合物是适宜使用的，其中L2代表氯或苯氧基，如有需要，苯氧基可以带有至多5个取代基，优选至多2个取代基，其选自卤素、硝基和氰基。该反应可以适宜的在如上文方法b)所定义的条件下完成。
式XVIII化合物及其盐可以示例性的将式XIX化合物去保护来制备 (其中Ra、R2、s和L2如上文所定义，P1是保护基团且X1如上文描述式XVIII化合物的章节中所述)。保护基团P1的选择是在有机化学家的标准知识范围之内，诸如那些在标准教材诸如“Protective Groups inOrganic Synthesis”T.W.Greene和R.G.M.Wuts，第二版Wiley1991，包括N-磺酰基衍生物(例如，对甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯(例如，叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如，2-氯乙基、苯甲基)和氨基acetal衍生物(例如苄氧基甲基)中所包括的那些。除去这些保护基团可以通过对于这些转变的公知的任何方法进行，包括反应条件记载于上述标准教材中的方法或通过相关的方法完成。去保护反应可以用文献上非常公知的工艺完成，例如当P1代表苯甲基时，去保护反应可以通过氢解或通过三氟乙酸处置而完成。
如有需要，一种式III化合物可以转变成其它L1基团不同的式III化合物。这样，例如L1是卤素之外的基团，例如任选取代的苯氧基的式III化合物，可以转换成其中L1是卤素的式III化合物通过水解式III化合物(其中L1是卤素以外的基团)，以产生上文所定义的式XI化合物，之后向式XI化合物加入卤化物，由此如上文所述得到L1代表卤素的式III化合物。(ii)式IV化合物可以用本领域公知的任何方法制备，例如那些在“吲哚Part I”、“吲哚Part II”，1972 John Wiley & Sons Ltd以及“吲哚Part III”1979，John Wiley & Sons Ltd，W.J.Houlihan编辑，中所述的方法式IV化合物可以通过下文实施例中描述的任一的方法制备。
式IV化合物可以按照任一在国际专利申请公开号WO00/47212中描述的方法制备，其中所有的内容并入本文作为参考，WO00/47212的实施例48、182、237、242、250和291中记载的方法尤其可作为参考。
例如吖吲哚2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-酚可以根据下文参考实施例1所描述的方法制备。(iii)如上文定义的式V化合物及其盐可通过去保护式XX化合物 (其中Ra、Rb、Z、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、P1、n和s如上文所定义；X1如上文中描述式V化合物的章节中所定义)通过例如如上文(i)中描述的方法进行制备。
式XX化合物及其盐可以通过将上文所定义的式XIX和式IV化合物在上文(a)所描述的条件下反应而得到式XX化合物或其盐。(iv)式VII化合物及其盐可以通过将式XXI化合物 (其中Ra、R2、s及每-L1如上文所定义；且4-位置的L1和噌啉环中其他位置的L1可以是相同或不同的)与上文所定义的式IV化合物进行反应而得到，此反应可以示例性的按照上文(a)所描述的方法进行。(v)上文所定义的式IX化合物及其盐的制备可以示例性的通过将上文所定义的式V化合物和式XXII化合物L1-C1-5烷基-L1(XXII)(其中L1如上文所定义)相反应而得到式IX化合物或其盐。反应可以示例性的可按照上文(a)所描述的方法进行。(vi)X1是-SO-或-SO2-的中间体化合物可以通过氧化相应的X1是-S-或-SO-(当在最终产品中需要X1是-SO2-时)的化合物来得到。常规的氧化条件和此反应的试剂对于熟练的化学师来说是非常熟知的。
当需要得到一种式I化合物的药学可接受的盐的时候，其可示例性的通过将所述化合物与例如酸在常规方法中反应制得，所述酸具有药学可接受的阴离子。
此处所定义的多种中间体，例如式IV、V、VII、IX和XX的中间体是新的且作为本发明进一步的特征来提供。这些化合物的制备可以按本文所描述的方法和/或通过有机化学领域的技术人员熟知的方法实现。
有效的抑制与VEGF受体诸如F1t和/或KDR有关的酪氨酸激酶活性以及抑制血管生成和/或增加的血管通透性的化合物的鉴定是需要的也是本发明的主题。这些性质可以示例性的使用一种或多种下述方法进行测定(a)体外受体酪氨酸激酶抑制测试此测试为确定测试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。DNA编码的VEGF、FGF或EGF受体胞质区域块可以通过整个基因合成(EdwardsM，国际生物技术实验室(International Biotechnology Lab)5(3)，19-25，1987)或通过克隆得到。然后这些基因将在适宜的表达系统中表达以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，发现通过昆虫细胞的重组蛋白的表达而得到的VEGF、FGF和EGF受体胞质区域块表现出固有的酪氨酸激酶活性。记载于Shibuya等人(Oncogene，1990，5519-524)的1.7kb DNA片断编码多数胞质区域块，从甲硫氨酸783开始包括终止密码子的VEGF受体F1t(Genbank注册号X51602)，从cDNA中分离并克隆到杆状病毒位移置换型载体(例如pAcYM1(见杆状病毒表达系统实验室指南，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(从Invitrogen Corporation获得))。此重组构建物与病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)被共同转染到昆虫细胞(例如Spodoptera frugiperda 21(Sf21))中以制备重组杆状病毒。(装配重组DNA分子的方法和重组杆状病毒的使用的详细介绍可见于标准教材，例如Sambrook等人，1989，分子克隆-实验室手册，第2版(Molecular cloning-A Laboratory Manual，2nd edition)，ColdSpring Harbour Laboratory Press and O′Reilly等人，1992，杆状病毒表达载体-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，NewYork)。对于在实验中用到的其它的酪氨酸激酶，从甲硫氨酸806(KDR，Genbank注册号L04947)、甲硫氨酸668(EGF受体，Genbank注册号X00588)和甲硫氨酸399(FGF R1受体，Genbank注册号X51803)起始的胞质片断可以相似的方法克隆及表达。
为了表达cF1t酪氨酸激酶活性，Sf21细胞用噬斑纯cF1t重组病毒3小时多重感染，并在48小时后收获。收获的细胞用冰冷的磷酸缓冲的盐水溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138 mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，之后用冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇双(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基磺酰基氟化物)重新混悬；PMSF就在使用前加入到新鲜配置的100mM甲醇溶液中)，每1000万细胞使用1ml HNTG/PMSF。混悬液在4℃下以13,000rpm离心10分钟，取出上清液(酶原料)并以等份的形式在-70℃下储存。每批新的原料酶在测试中通过用酶稀释液(100mM HepespH7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v Triton X100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释而滴定测定。在典型的一批中，原料酶用酶稀释液以1份稀释成2000份；且每一测试孔中使用50μl稀释酶。
一组底物溶液可从含酪氨酸的无规共聚物中得到，例如聚(谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸)6∶3∶1(Sigma P3899)，以1mg/ml形式在PBS中在-20℃储存，并用PBS以1份成500份的稀释用作平板膜。
在测试前一天，100μl稀释的底物溶液分散到所用的测试平板(Nunc maxisorp 96-孔免疫平板)的所有孔中，之后将平板封缄并在4℃下过夜。
测试的那一天，弃去底物溶液，测试平板孔用PBST(含有0.05％v/vTween 20的PBS)洗涤一次后用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
测试化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释并且将25μl稀释了的化合物转移到洗涤过的测试平板的孔中。“完全”对照孔则含有10％DMSO取代化合物。25微升40mM含8μM腺苷-5′-三磷酸酯(ATP)的氯化锰(II)加入到所有的测试孔中，除了“空白”对照孔，“空白”对照孔中含有氯化锰(II)而不含ATP。为了启动反应，将50μl新鲜稀释的酶加入到每个孔中，并将平板在室温中培养20分钟。随后弃去液体，孔用PBST洗涤两次。100微升小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗体(UpstateBiotechnology Inc.产品05-321)，用含有0.5％w/v牛血清蛋白(BSA)的PBST以1比6000稀释后加到每一孔中，并将平板在室温下培养1小时，其后弃去液体及用PBST洗涤两次。100微升辣根过氧化物酶(HRP)-相连的绵羊抗-小鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)，用含有0.5％w/v BSA的PBST以1∶500稀释，之后加入孔中，并将平板在室温下培养1小时，之后弃去液体并用PBST洗涤小孔两次。用一片50mgABTS小片(Boehringer 1204 521)加到50ml新鲜配制的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(每100ml蒸馏水中加入1个磷酸盐柠檬酸盐缓冲液和过硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma P4922)而制得)中新鲜配制得到的100微升2，2′-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，加入到每一个孔中。平板随后在室温下培养20-60分钟直至使用平板阅读分光光度计在405nm下测得的“完全”对照孔的光密度值，约为1.0时结束。使用“空白”(无ATP)和“完全”(无化合物)的对照值来测定具有50％酶活性抑制能力的测试化合物的稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖测试此测试测定测试化合物抑制人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)生长因子的受激增殖的能力。
HUVEC细胞从MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)分离，并以1000细胞/孔的浓度在MCDB 131+2％v/v FCS+3ug/ml肝素+1ug/ml氢化可的松之中，在96孔平板上培养(至2至8代)。在至少4小时之后，向它们给予适宜量的生长因子(即VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。培养物与7.5％CO2再在37℃下培养4天。在第四天，培养物与1μCi/孔of含氚-胸腺嘧啶核苷(Amersham product TRA61)用脉冲调制，并再培养4天。细胞用96-孔平板收获器(Tomtek)收获，之后用Beta平板计数器测定氚的掺入情况。以cpm表示的放射性掺入到细胞的情况，用于衡量对化合物导致的生长因子-受激的细胞增殖的抑制程度。
(c)体内实体瘤疾病模型此方法测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射在50％(v/v)Matrigel溶液中的并在不含血清的培养介质中的1×106CaLu-6细胞/小鼠，在雌性无胸腺Swiss nu/nu小鼠的侧腹建立CaLu-6肿瘤异种皮移植。在细胞移植后第十天，将小鼠分成8-10组，以获得可比较的组的平均体积。用游标卡尺测量肿瘤并按(l×w)×√(l×w)×(π/6)的公示计算体积，其中l是最长的直径，w是垂直于最长直径的直径。测试化合物口服给药一天一次，最少21天，对照动物则得到化合物的稀释剂。每周测量肿瘤两次。使用Student T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum检验比较对照组与试验组的平均肿瘤体积，通过比较计算生长抑制的水平。当p＜0.05时，化合物处置的抑制效果是非常明显的。
根据本发明进一步的方面，提供了一种含有与药学可接受的赋型剂或载体相结合的如上文所定义的式I化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
组合物可以制成适于口服给药的形式，例如以片剂或胶囊的形式；非肠道注射(包括静脉内、皮下的、肌内的、血管内的或输注)例如无菌溶液、混悬液或乳液的形式；局部给药例如作为软膏或乳膏的形式或直肠给药例如栓剂的形式。通常，上述组合物可以常用的方法使用常用的赋型剂制备。
本发明组合物有利的制成单位剂量的形式。化合物将通常以在5-5000mg每动物平方米体表面积，即约0.1-100mg/kg的范围的单位剂量给予温血动物。单位剂量的范围，例如，1-100mg/kg，优选1-50mg/kg是可以接受的并通常能提供治疗有效的剂量。单位剂量形式诸如一个片剂或胶囊通常含有，例如1-250mg的活性成分。
根据本发明的进一步的方面，提供了用于对人类或动物体内经治疗进行的治疗方法中的如上文定义的式I化合物或其药学可接受的盐。
我们发现本发明化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性并因此对其抗血管生成效果和/或其引起血管通透性降低能力是有意义的。
本发明进一步的特征是作为药物使用的式I化合物或其药学可接受的盐，适宜的是，式I化合物或其药学可接受的盐，它们作为药物用于在温血动物例如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果。
由此，根据本发明进一步的方面，提供了式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物例如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物上的用途。
根据本发明的进一步的特征，提供了在需要治疗的温血动物例如人类体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，此方法包含向所述动物给予有效量的如上文所定义的式I化合物或其药学可接受的盐。
如上所述用于治疗或预防性治疗具体病况所需的剂量大小必须根据治疗对象、给药路径、治疗疾病的严重程度来进行调整。优选的，使用1-50mg/kg范围的每日剂量。然而，每日剂量必须根据治疗对象、特定给药路径以及治疗疾病的严重程度进行调整。相应的，最佳剂量应当由治疗任何具体患者的执业医生来决定。
如上文定义的抗血管生成和/或血管通透性降低的治疗可作为单独的治疗法进行，或者可涉及除本发明化合物之外的一种或多种其它物质和/或治疗方法。这种联合治疗可以通过同时、顺序或独立给药单个治疗组分实现。在医学肿瘤学领域，使用不同形式的结合治疗方法治疗患有癌症的每个病人是非常常见的实践。医学肿瘤学中联合治疗中的在如上文所定义的抗血管生成和/或血管通透性降低治疗以外的其它治疗方法可以是外科手术、放疗或化疗。这些化疗方法可涵盖治疗剂的主要的三个方面(i)通过与上述定义不同的机理起作用的其它的抗血管生成剂(例如linomide、整合蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生成抑制素、丙亚胺、萨利多胺)，以及包括血管靶向制剂(例如磷酸combretastatin和公开于国际专利申请公开号WO99/02166中的血管损伤剂，此文全篇公开内容引入本文作为参考(例如N-乙酰秋水仙醇-O-磷酸酯)，以及国际专利申请公开号WO00/40529中描述的上述物质，此文全篇公开内容引入本文作为参考)；(ii)细胞抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳构酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)，睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如，非那雄胺)、抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂诸如marimastat和尿激酶纤溶酶原促活器受体功能抑制剂)以及生长因子功能抑制剂(诸如生长因子，包括例如血小板源性生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及(iii)抗增殖/抗肿瘤药物及它们的结合体，用于医学肿瘤学，例如代谢结抗物(例如叶酸结抗物如甲氨喋啉、氟嘧啶诸如5-氟尿嘧啶、嘌呤及腺苷类似物、胞嘧啶arabinoside)；抗肿瘤抗生素(例如anthracyclines，诸如阿霉素、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化试剂(例如氮芥、美法伦、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺，异环磷酰胺、nitrosoureas、噻替哌)；抗有丝分裂剂(例如长春碱类诸如长春新碱以及紫杉类诸如紫杉醇、紫杉特尔)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒类诸如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及伊立替康)；以及酶类(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合酶抑制剂(例如raltitrexed)；以及附加类型的化疗试剂，包括(iv)生物应答调节剂(例如干扰素)；以及(v)抗体(例如edrecolomab)。
例如，这样的联合治疗可以通过同时、顺序或单独给予上文所定义的式I化合物和WO99/02166记载的血管靶向试剂诸如N-乙酰秋水仙醇-O-磷酸酯(WO99/02166的实施例1)来实现。
如上所述，本发明化合物的抗血管生成和/或血管通透性降低效果令人很感兴趣。所述本发明化合物期望可用于广范围的疾病状况，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波氏肉瘤、血管瘤、急慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过量伤疤形成及粘连、lymphoedema、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血以及视网膜血管增生的眼部疾病。特别的，所述本发明化合物被期望能够有利的减缓原发性和再发性实体瘤的生长，例如，结肠、乳腺、前列腺、肺部和皮肤肿瘤。更特别的，所述本发明化合物被期望于抑制与VEGF有关的原发性和再发性实体瘤的生长，特别是那些显著依赖VEGF生长和扩散的肿瘤，包括，例如，某些结肠、乳腺、前列腺、肺部、外阴和皮肤的肿瘤。
除了其用作治疗性药物的应用之外，式I化合物及其药学可接受的盐还可用作建立和标准化评估VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂在实验动物诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠上的效果的体外及体内测试系统(作为新的治疗试剂的研究的一部分的)的药理学工具。
应当理解，本说明书任一处使用的术语“醚”都是指乙醚。
本发明将在以下非限制性实施例中进行详细说明，其中，除非另有说明(i)蒸发通过旋转蒸发仪在真空下进行，在通过过滤除去残渣固体诸如干燥剂之后进行后处理步骤；(ii)操作在室温即温度为18-25℃下且在惰性气氛诸如氩气下进行；(iii)柱色谱(经闪烁步骤)和中压液相色谱(MPLC)在MerckKieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅(从E.Merck，Darmstadt，Germany获得)上进行操作；(iv)产量仅作说明用，不必是可获得的最高值；(v)熔点是未校正的，且使用Mettler SP62自动熔点装置、油浴装置或Koffler电热板装置进行确定。
(vi)式I最终产物的结构通过核(通常是质子)磁共振(NMR)及质谱技术进行确定；质磁共振的化学迁移值根据δ范围和如下所示的峰多重性进行测定s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰(馒头峰)；q，四重峰；quin，五重峰；(vii)中间体通常没有充分的特征化，并且其纯度通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析评估(viii)HPLC在2种不同的条件下进行1)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm的柱上，用溶于水(含1％乙酸)中的甲醇在5分钟内从20％梯度洗脱至100％。流速为1.4ml/分钟。检测器254nm的U.V.以及光散射检测器；2)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm的柱上，用溶于水(含1％乙酸)中的甲醇在7分钟内从0％梯度洗脱至100％。流速1.4ml/分钟。检测器254nm的U.V.以及光散射检测器。
(ix)石油醚指沸点在40-60℃之间的级分(x)使用以下的缩写词DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜TFA三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮THF四氢呋喃HMDS 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷HPLC RT HPLC保留时间DEAD偶氮二羧酸二乙酯DMA二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶实施例1 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(60mg，0.187mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(46mg，0.28mmol)和碳酸铯(121mg，0.37mmol)在DMA(2ml)中的混悬液在100℃加热2小时。挥发物在真空下除去，残留物用通过柱色谱法用甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱后再用氨水/二氯甲烷(5/95)饱和的甲醇洗脱而纯化。含有所需产物的部分收集后蒸发浓缩。残留物与戊烷/醚混合物研制。所得固体过滤，用戊烷洗涤，并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(32mg，38％)。1H NMR 光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.85-2.0(m，2H)；2.0-2.2(m，2H)；2.25-2.4(m，2H)；2.45(s，3H)；3.02-3.18(m，2H)；3.32-3.45(m，2H)；3.68(m，2H)；4.16(s，3H)；4.46(t，2H)；6.35(s，0.5H；部分交换的)；7.15(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.78(s，1H)；7.84(s，1H)；8.73(s，1H)MS-ESI451[MH]+起始物料按照以下方法准备向冷却至10℃的氢化钠(5.42g，226mmol)(用戊烷预先洗涤)在THF(100ml)中的混悬液中加入在温度保持15℃以下的同时加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)。加完后，混合物进一步的搅拌15分钟并冷却至5℃。温度保持在5℃以下的同时加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)溶于THF(150ml)的溶液。然后将混合物加热至室温后搅拌24小时。在真空下除去挥发物；残留物用在醋酸乙酯和2N盐酸水溶液中分配。有机层用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。残留物溶解于浓盐酸(650ml)和乙酸(600ml)中，将所得混合物回流15小时。冷却后，在真空下除去挥发物，所得残留物在碳酸氢钠(5％)和醋酸乙酯之间分配。有机层连续用碳酸氢钠、水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过柱色谱法用醋酸乙酯/石油醚(75/25)洗脱而纯化，得到3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)3-乙酰甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)含蒙脱石K10(1g)和原甲酸三甲酯(5ml)的溶液在室温下搅拌24小时。固体过滤后用二氯甲烷洗涤，滤液蒸发后得到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)向苯甲醇(221mg，2.05mmol)溶于DMA(1.5ml)中形成的溶液中加入60％氢化钠(82mg，2.05mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)溶于DMA(1.5ml)的溶液，之后在室温下将其搅拌3小时。混合物用1N盐酸(10ml)稀释并用醋酸乙酯提取。蒸发有机层并将残留物溶于THF(2ml)中，再加入6N盐酸(0.3ml)。混合物在环境温度下搅拌1小时，并在真空下除去溶剂。残留物在醋酸乙酯和水之间进行分配。分离出有机层后用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后蒸发。固体与醚一同研磨后过滤，用醚洗涤后在真空下干燥得到3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)溶于乙醇(10ml)和含10％钯木炭(30mg)的乙酸(1ml)的溶液在2个大气压下氢化2小时。混合物过滤后将滤液蒸发。所得残留物溶于醋酸乙酯中，有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤后蒸发得到4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。残留物通过柱色谱法用醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱以纯化得到4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13C NMR 光谱(DMSOd6)13.5；94,0；106,0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)此外4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚可以按照如下方法制备2-氟-4-硝基茴香醚(9.9g，58mmol)和4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)溶于DMF(50ml)的溶液冷却至-15℃后加入溶于DMF(124ml)的叔-丁醇钾(14.3g，127mmol)。在-15℃下搅拌30分钟后，将混合物倾斜在冷却的1N盐酸上。所得混合物用醋酸乙酯提取。有机层用1N氢氧化钠、盐水洗涤后干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过柱色谱法用二氯甲烷洗脱提纯。含有所需产品的部分合并后蒸发。所得残留物溶于乙醇(180ml)及含10％钯木炭(600mg)的乙酸(24ml)中，所得混合物在3个大气压下氢化2小时。混合物过滤后，在真空下除去挥发物。残留物在醋酸乙酯和水之间分配。分离出有机层，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，之后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)后蒸发。残留物通过柱色谱法用二氯甲烷洗脱以提纯得到4-氟-5-甲氧基吲哚和6-氟-5-甲氧基吲哚(5.64g，59％)以1/2混合的混合物。
1H NMR光谱(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H)1/2比例的4-氟-5-甲氧基吲哚和6-氟-5-甲氧基吲哚1/2(496mg，3mmol)与连二碳酸二叔丁基酯(720mg，3.3mmol)在含有DMAP(18mg，0.15mmol)乙腈(12ml)中的溶液在环境温度下搅拌24小时。在真空下除去挥发物。残留物溶于醋酸乙酯中，用1N盐酸洗涤后用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发得到4-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚和6-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚以1/2的比例混合的混合物(702mg，88％)。1H NMR光谱(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟)1/2比例的4-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚和6-氟-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)中的溶液冷却至-65℃后加入叔丁基锂(1.7M)(23ml，35.7mmol)。在-70℃下搅拌4小时后，向混合物加入碘代甲烷(8.66g，61mmol)并将混合物温热到环境温度。加入水后，混合物用醚提取。有机层顺次用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发后直接用于下一步。
将粗产物溶于二氯甲烷(100ml)中并加入TFA(25ml)。在环境温度下搅拌1小时后，在真空下除去挥发物。将残留物溶于醋酸乙酯中，有机层用1N氢氧化钠洗涤后，顺次用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)后蒸发。残留物通过柱色谱法用醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱提纯得到6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)向冷却至-30℃的4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)溶于二氯甲烷(9ml)的溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)溶于二氯甲烷(1ml)的溶液。在环境温度下搅拌1小时后，将混合物倾斜到水中并用二氯甲烷稀释。水层的pH调整到6。分离出有机层，用水、盐水洗涤后干燥(MgSO4)并蒸发。残留物用柱色谱法通过醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱提纯得到4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13CNMR光谱(DMSOd6)13.5；94,0；106,0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)另外，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚可以按照如下方法制备甲醇钠(从钠(1.71g)和甲醇(35ml)中新鲜制备的)溶液加入到冷却至5℃的1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制备的)溶于甲醇(200ml)的溶液中。混合物温热至环境温度并搅拌3天。在真空下除去挥发物，并且残留物在醋酸乙酯和2N盐酸(1ml)之间分配。有机层浓缩至总体积为100ml并加入THF(100ml)和6N盐酸(25ml)。混合物在环境温度下搅拌1小时。在真空下除去挥发物，且残留物在醋酸乙酯和水之间分配。有机层分离出来用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)后蒸发。残留物通过柱色谱法用醋酸乙酯/石油醚(3/7)洗涤提纯得到3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。
MS-ESI250[MNa]+1H NMR光谱(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)向3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)溶于丙酮(200ml)的溶液加入4M醋酸铵水溶液(700ml)，随后滴加三氯化钛(15％水溶液，340ml)溶液。混合物在环境温度下搅拌10分钟，并用醚提取混合物。有机层用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤，并随后用水、盐水洗涤后干燥(MgSO4)并在真空下除去挥发物。残留物通过柱色谱法用二氯甲烷洗涤提纯得到4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。
1H NMR光谱(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)用三溴化硼裂解4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚得到上文所述4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。
吡咯烷(50g，700mmol)、3-氯丙醇(58.5ml，700mmol)和碳酸钾(145g，1.05mol)用乙腈(11)回流20小时。在冷却到环境温度时，滤去沉淀并用乙腈清洗。溶剂蒸发后残留的油在真空下蒸馏得到3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(62.1g，69％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.75(m，6H)；2.55(m，4H)；2.75(t，2H)；3.85(t，2H)；5.50(br s，1H)向4-氯-7-羟基-6-甲氧基噌啉(300mg，1.42mmol)、三苯膦(747mg，2.85mmol)和3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(276mg，2.1mmol)溶于二氯甲烷(12ml)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(449μl，2.85mmol)，混合物在环境温度下搅拌2小时。在真空下除掉挥发物并且残留物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱后用氨饱和的二氯甲烷/甲醇/甲醇(89/10/1之后为85/10/5)洗脱提纯。含有所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(80mg，18％)。1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.3(t，2H)；3.05-3.15(m，2H)；3.4(t，2H)；3.7(m，2H)；4.15(s，3H)；4.45(t，2H)；7.45(s，1H)；7.9(s，1H)；9.5(s，1H)质谱322[MH]+盐酸7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉盐酸盐(3.06g，9mmol)在TFA(30ml)中的溶液加热回流5小时。溶剂蒸发后，残留物在水中混悬并用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7。所得固体过滤后用水和醚洗涤并在真空下干燥得到黄色固体形式的4-氯-7-羟基-6-甲氧基噌啉(1.78g，94％)。
将4-氯-7-羟基-6-甲氧基噌啉(400mg)溶液溶解于二氯甲烷(15ml)并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层分离后用水、盐水洗涤后干燥(MgSO4)并蒸发浓缩得到4-氯-7-羟基-6-甲氧基噌啉游离碱(300mg)。
起始物料，7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉盐酸盐，可通过在回流状态下加热7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基噌啉(11g，39mmol)溶于含DMF(1ml)的亚硫酰氯(180ml)中形成的溶液1小时而制得。冷却后，通过蒸发并与甲苯共沸除去过量亚硫酰氯。残留物与醚一起研磨、过滤、用醚洗涤并在真空下干燥得到固体乳液形式的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉盐酸盐(13.6g，定量)。
起始物料7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基噌啉可以通过以下方法获得向2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(16.3g 0.06mol)在乙酸(250ml)和70％硫酸(7.3ml)中的溶液中滴加亚硝酸盐钠(4.9g，0.072mol)在水中(10ml)的溶液。在搅拌30分钟后，加入三乙胺(25ml)并再搅拌6小时。用2M氢氧化钠水溶液调节至pH3.2后，滤出固体并用水、醚洗涤，在真空下干燥得到棕色固体形式的7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基噌啉(12.76g，75％).
m.p.262-264℃
起始物料2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮可通过以下方法得到向加热到100℃的2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(1g，3.3mmol)溶于乙酸(5ml)形成的溶液中加入粉末化铁(520mg，9.3mmol)。在30分钟后，反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。在用醋酸乙酯提取后，有机层用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)，并蒸发干燥溶剂。残留物通过快速色谱法使用石油醚/醋酸乙酯(3/1)作洗脱剂提纯得到黄色固体形式2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(629mg，70％)。
m.p.139-141℃起始物料2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮可通过以下方法获得向冷却至-35℃的4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮(28.9g，0.11mol)溶于二氯甲烷(400ml)的溶液中在20分钟内滴加氯化锡(IV)(15.8ml，0.13mol)和69.5％硝酸(9.1ml，0.2mol)分散于二氯甲烷(110ml)中的混悬液。
在-25℃下搅拌20分钟后，混合物温热至环境温度并倾倒冰/水(1升)上。在用二氯甲烷提取后，有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。残留物通过闪式色谱法用石油醚/醋酸乙酯(7/3)作洗脱剂提纯得到黄色固体形式的2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(27g，76％)。
m.p.134-136C起始物料，4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮，可通过以下方法得到在40℃将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(20g，0.12mol)、苯甲基溴(15.7ml，0.13mol)和碳酸钾(49.8g，0.36mol)溶于DMF(400ml)的溶液加热过夜。冷却后，混合物用水稀释，酸化至约pH3并用醋酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残留物通过闪式色谱法使用石油醚/醋酸乙酯作洗脱剂提纯(8/2接着为65/35)得到4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮(30.3g，99％)。
m.p.86-88℃实施例2 使用实施例1中记载的类似的方法，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉(100mg，0.32mmol)与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(64mg，0.38mmol)，(按对于实施例1起始物料所述方法制备)相反应以获得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉(26mg，19％).1H NMR光谱(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.25(s，3H)；3.5(m，2H)；3.65(m，2H)；3.9(m，2H)；4.04(s，3H)；4.4(m，2H)；6.3(s，1H)；7.07(dd，1H)；7.24(d，1H)；7.55(s，1H)；7.79(s，1H)；8.3(s，1H)MS-ESI442[MH]+起始化合物4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉通过以下方法得到在氮气下向冷却至10℃的4-氯-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.4g，1.9mmol)(按照对于实施例1中起始物料所述方法制备)在二氯甲烷(12ml)的混悬液中滴加入三苯膦(995mg，3.8mmol)再加入一缩二乙二醇(271μl，2.2mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(598μl，3.8mmol)，搅拌1小时后，蒸发掉溶剂并将残留物通过闪式色谱法使用二氯甲烷/醋酸乙酯(5/5随后为4/6)作洗脱剂提纯得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)噌啉(366mg，91％)。
实施例3将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基噌啉(2g，6.66mmol)(按照制备实施例1中起始物料的方法制备)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(1.32g，7.99mmol)(按照制备实施例1中起始物料的方法制备)和碳酸铯(3.2g，9.98mmol)在DMF(40ml)中的混合物在95℃加热1.5小时。加入4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(82mg，0.5mmol)和碳酸铯(3.2g，9.98mmo)。混合物在115℃下搅拌1.5小时。冷却混合物后，过滤固体并在真空下蒸发滤液。残留物通过柱色谱法使用二氯甲烷/醋酸乙酯洗脱(90/10之后为80/20)后用二氯甲烷/醋酸乙酯/甲醇(80/18/2)洗脱提纯。含有所需产物的部分合并后蒸发，残留物与醚/戊烷(1/1)一起研磨。固体过滤后用戊烷洗涤并在真空下干燥得到7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(1.1g，39％)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.43(s，3H)；4.04(s，3H)；5.4(s，2H)；6.3(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.35-7.5(m，3H)；7.55(d，2H)；7.57(s，1H)；7.9(s，1H)；8.33(s，1H)MS-ESI430[MH]+实施例47-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(500mg，1.17mmol)(如实施例3中的方法制备)、甲酸铵(740mg，11.7mmol)、10％钯的木炭(100mg)以及水(700μl)溶于DMF(10ml)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。混合物用硅藻土过滤，滤液在真空下蒸发。残留物与醚和戊烷(1/1)的混合物一起研磨。固体过滤后用戊烷洗涤并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(300mg，定量)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.09(s，3H)；6.32(brs，1H)；7.07(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.55(s，1H)；7.62(s，1H)；8.28(s，1H)MS-ESI340[MH]+
实施例5 在氮气下，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(100mg，0.295mmol)，(如实施例4的方法制备)，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇甲苯磺酸酯(123mg，0.354mmol)和碳酸钾(81mg，0.59mmol)分散于DMF(6ml)中的混悬液在100℃搅拌2.5小时。混合物倾入到水上并用醋酸乙酯提取。有机层分离出来后用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，再蒸发。残留物与醚/戊烷(1/1)混合物一起研磨、过滤并用戊烷洗涤，再在真空下干燥获得7-(3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(6 3mg，42％)。1HNMR光谱(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，2H)；2.95(brs，4H)；3.15(brs，4H)；4.1(s，3H)；4.35(m，2H)；6.4(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；7.97(s，1H)；8.35(s，1H)；11.5(brs，1H)MS-ESI515[MH]+起始物料按如下方法制备3-氨基-1-丙醇(650μl，8.4mmol)和乙烯砜(1g，8.4mmol)的混合物在110℃加热45分钟。混合物冷却后通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱提纯得到3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙-1-醇(800mg，90％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)；2.73(t，2H)；3.06(brs，8H)；3.25(s，1H)；3.78(t，2H)MS-ESI194[MH]+3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇(12g，62mmol)溶解于叔-丁基甲基醚(400ml)中。将此溶液冷却至0℃后加入DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，13.93g，124mmol)再逐批加入甲苯磺酰氯(17.8g，93mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时再在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂且用二氯甲烷提取残留物。过滤除去有机盐，滤液通过闪式色谱法使用作甲醇/二氯甲烷(5/95)洗脱剂提纯。蒸发溶剂后与醚一同研磨得到白色固体形式的3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-1-丙醇甲苯磺酸酯(9.44g，44％)。
1H NMR图谱(DMSOd6)1.75(m，2H)；2.45(m，5H)；2.75(m，4H)；3.0(m，4H)；4.10(t，2H)；7.50(d，2H)；7.85(d，2H)实施例6
在环境温度下搅拌7-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(100mg，0.186mmol)溶于含TFA(1ml)的二氯甲烷(3ml)中溶液2小时。在真空下除去挥发物。残留物在水和二氯甲烷之间分配，并用6N氢氧化钠水溶液将水层pH值调节至13。有机层分离出来后用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。残留物与醚/戊烷(1/1)一起研磨。固体过虑后用戊烷洗涤并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉(50 mg，62％)。1HNMR光谱(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)；1.78(d，2H)；1.9-2.05(m，1H)；2.45(s，3H)；2.5-2.65(m，2H)；3.0(d，2H)；4.05(s，3H)；4.1(d，2H)；6.3(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；8.32(s，1H)MS-ESI436[MH]+起始物料按照以下方法制备在温度保持在0-5℃之时，将二碳酸二-叔-丁基酯(41.7g，0.19mol)溶于醋酸乙酯(75ml)的溶液分批加入到冷却至5℃的4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)溶于醋酸乙酯(150ml)的溶液中。在环境温度搅拌48小时后，将混合物倾倒在水(300ml)上。有机层分离出来后连续用水(200ml)、0.1N盐酸水溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤并干燥(MgSO4)再蒸发浓缩获得4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(brs，2H)；4.15(q，2H)1M氢化铝锂在THF中的溶液(133ml，0.133mol)分批加入到冷却至0℃的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)在无水THF(180ml)中的溶液中。在0℃下搅拌2小时后，加入水(30ml)后再加入2N氢氧化钠(10ml)。用硅藻土滤去沉淀并用醋酸乙酯洗涤。所得滤液用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)蒸发浓缩得到1-(叔-丁氧羰基)-4-羟甲基哌啶(36.3g，89％)。
MS(E1)215[M.]+1H NMR光谱(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2-.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(brs，2H)1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-羟甲基哌啶(52.5g，0.244mol)溶于叔丁基甲基醚(525ml)的溶液中。在环境温度下搅拌15分钟后，将混合物冷却至5℃并在2小时内向其中分批加入保持在0℃的甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)溶于叔丁基甲基醚(525ml)的溶液。在环境温度下搅拌1小时后，加入石油醚(11)。过滤除去沉淀。蒸发浓缩滤液得到一固体。固体溶于醚中并分批用0.5N盐酸水溶液(2×500ml)、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥(MgSO4)之后蒸发浓缩得到1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-甲基苯基磺酰基氧基甲基)哌啶(76.7g，85％)。
MS(ESI)392[MNa]+1H NMR光谱(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)；1.45(s，9H)；1.65(d，2H)；1.75-1.9(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55-2.75(m，2H)；3.85(d，1H)；4.0-4.2(brs，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)在氮气下，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(150mg，0.44mmol)(按实施例4所述方法制备)、1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)哌啶(196mg，0.53mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)在DMF(6ml)中的混合物在100℃搅拌2.5小时。混合物过滤后，在真空下蒸发浓缩滤液。残留物通过柱色谱法用二氯甲烷洗脱后用二氯甲烷/甲醇(99/1和95/5)洗脱提纯。含有所需产物的部分合并并蒸发。残留物与戊烷/醚(1/1)混合物研磨，并将固体过滤，用戊烷洗涤，并在真空下干燥以获得7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(100mg，42％)。1H NMR光谱(DMSOd6)1.2-1.3(m，2H)；1.41(s，9H)；1.85(d，2H)；2.1(m，1H)；2.42(s，3H)；2.8(m，2H)；4.0(m，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；6.3(s，1H)；7.06(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)MS-ESI537[MH]+实施例7 在氮气下，将7-(R)-(2，3-环氧丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(110mg，0.278mmol)和哌啶(83μl，0.835mmol)溶于DMF(2ml)的溶液在60℃下搅拌3小时。在真空下除去挥发物，所得残留物通过柱色谱法用二氯甲烷洗脱后用二氯甲烷/甲醇(95/5)和氨水饱和了的二氯甲烷/甲醇(95/5后90/10)洗脱提纯。含所需产品的部分合并后蒸发浓缩。残留物与醚研磨、过滤、用醚洗涤并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉(65mg，49％)。1HNMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.35-1.5(m，1H)；1.65-1.9(m，5H)；2.45(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.2-3.4 (m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；4.15(s，3H)；4.35(brs，2H)；4.52(m，1H)；6.3(s，0.3H，部分交换的；7.1(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.8(s，1H)；7.85(s，1H)；8.72(s，1H)MS-ESI481[MH]+起始物料按照如下方法制备在氮气下，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(150mg，0.442mmol)(按照实施例4中记载的方法制备)和2-(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(121mg，0.53mmol)和碳酸钾(183mg，1.32mmol)分散于DMA(3ml)的混悬液在60℃下搅拌3小时。然后将混合物倾入到水上并用醋酸乙酯提取。有机层顺次用氨水、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)再蒸发浓缩。残留物与醚一起研磨、过滤、用醚洗涤并在真空下干燥得到7-(R)-(2，3-环氧丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(115mg，66％)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.45(s，3H)；2.8(dd，1H)；2.92(dd，1H)；3.5(m，1H)；4.05(s，3H)；4.1(dd，1H)；4.68(dd，1H)；6.3(s，1H)；7.1(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.58(s，1H)；7.8(s，1H)；8.35(s，1H)MS-ESI396[MH]+实施例8 7-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基噌啉(204mg，0.5mmol)、5-羟基-2-甲基吲哚(81mg)和碳酸铯(326mg，1mmol)在DMF(2.5ml)中的混合物在90℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物过滤并用DMF洗涤，在真空下除去挥发物。粗产物溶于含有TFA(1.5ml)的二氯甲烷(4ml)并在环境温度下搅拌1小时。在真空下除去挥发物。残留物在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间分配，分离出有机层后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发浓缩。残留物通过柱色谱法用由氨水饱和的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(5/95至15/85)提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩。残留物在乙醚下研磨，沉淀物过滤、用醚洗涤并在真空下干燥得到7-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基)噌啉(42mg，20％).1HNMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.58-1.7(m，2H)；2.05(d，2H)；2.3(m，1H)；2.45(s，3H)；3.02(m，2H)；4.18(s，3H)；4.3(d，2H)；6.22(s，0.5H，部分交换的)；7.05(d，1H)；7.5(m，2H)；7.75(s，1H)；7.82(s，1H)；8.6(s，1H)MS419.6[MH]+起始物料按照如下方法制备
向4-氯-7-羟基-6-甲氧基噌啉(1.47g，6.98mmol)(按实施例1起始物料中的制备方法制备)、1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟甲基哌啶(1.65g，7.68mmol)(按实施例6起始物料中的制备方法制备)和三苯膦(2.74g)分散于二氯甲烷(40ml)中的分散液中加入DEAD(1.46g，8.38mmol)。混合物在环境温度下搅拌1小时后倾入到二氧化硅上并用溶于二氯甲烷的醋酸乙酯梯度洗脱(30/70至50/50)。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到7-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基噌啉(561mg，58％)。
MS(ESI)408.5和410.5[MH]+向冷却至-45℃的5-甲氧基-2-甲基吲哚(25g，155mmol)溶于二氯甲烷(250ml)的溶液中分批加入三溴化硼(32.5ml，341mmol)溶于二氯甲烷(60ml)的溶液。在-30℃下搅拌15分钟后，将混合物温热到环境温度并搅拌1小时。向其中分批加入二氯甲烷(300ml)并将此混合物冷却到0℃。向其中分批加入水并将此混合物的pH值用4N氢氧化钠调节至6。分离有机层。水层用二氯甲烷提取，合并有机层，将有机层用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)，通过蒸发除去挥发物。残留物通过柱色谱法使用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/9之后为15/85)洗脱提纯得到5-羟基-2-甲基吲哚(212g，93％)。
实施例9 使用与实施例8中记载的相似的方法，将7-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基噌啉(204mg，0.5mmol)与6-羟基-2-甲基吲哚(100mg，0.55mmol)反应得到7-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)噌啉。粗产物用TFA处理后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉(10mg，4％)。1H NMR光谱(DMSOd6)1.5-1.6(m，2H)；2.05(d，2H)；2.25(m，1H)；2.45(s，3H)；2.5-2.6(m，2H)；2.98(t，2H)；4.05(s，3H)；4.25(d，2H)；6.22(s，1H)；6.9(dd，1H)；7.22(s，1H)；7.55(s，1H)；7.8(s，1H)；8.4(s，1H)MS418.5[MH]+实施例10 向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉(170mg，0.31mmol)(如实施例6中的方法制备)溶于二氯甲烷(6ml)和甲醇(3ml)中的溶液中加入醋酸钠溶液(25mg，0.31mmol)。加入乙酸(22ml)和甲醛(37％)(50ml)。混合物搅拌5分钟后分批加入硼氢化钠三醋酸盐(100mg，0.46mmol)。混合物在环境温度下搅拌1小时。挥发物在真空下除去后残留物溶于水中并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH10。混合物用醋酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤后干燥(MgSO4)并蒸发浓缩。残留物在乙醚下研磨、过滤、用醚洗涤并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)噌啉(75mg，43％)。1HNMR光谱(DMSOd6)1.4-1.5(m，2H)；1.75(d，2H)；1.7-1.8(m，1H)；1.9(dd，2H)；2.2(s，3H)；2.5(s，3H)；2.85(d，2H)；4.06(s，3H)；4.14(d，2H)；6.33(s，1H)；7.1(dd，1H)；7.26(d，1H)；7.57(s，1H)；7.76(s，1H)；8.34(s，1H)；11.5(brs，1H)MS449.5[MH]+
实施例11 7-(R)-(2，3-环氧丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(400mg，1mmol)(实施例7中制备起始物料的方法制备)和吡咯烷(0.42ml)溶于DMF(10ml)中的溶液在70℃下搅拌2小时。冷却后，在真空下除去挥发物后将混合物倾入到二氧化硅上并用二氯甲烷/甲醇(95/5随后为90/10)洗脱后用氨饱和的二氯甲烷/甲醇(95/5随后为90/10)洗脱。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉(200mg，43％)。1HNMR光谱(DMSOd6)1.87-2.1(m，4H)；2.4(s，3H)；3.1-3.2(m，2H)；3.3-3.45(m，2H)；3.65(m，2H)；4.18(s，3H)；4.35(brs，2H)；4.35-4.45(m，1H)；6.3(s，0.3H，部分交换的)；7.1(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.8(s，1H)；8.82(s，1H)；8.7(s，1H)MS467[MH]+实施例12 将4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(200mg，0.62mmol)(按照制备实施例1起始物料的方法制备)、5-羟基吲哚(100mg，0.75mmol)和碳酸钾(129mg，0.93mmol)分散于DMF(3ml)的混悬液在100℃下搅拌6小时。冷却后，在真空下除去挥发物，残留物通过柱色谱法使用氨水饱和了的二氯甲烷/甲醇(98/2至90/10)洗脱提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉(40mg，15％)。1H NMR光谱(DMSOd6)1.72(brs，4H)；2.05(m，2H)；2.5(m，4H)；2.6(dd，2H)；4.05(s，3H)；4.32(dd，2H)；6.5(brs，1H)；7.05(dd，1H)；7.45-7.6(m，4H)；7.75(s，1H)；8.38(s，1H)MS419.5[MH]+实施例13 向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(按照实施例4所述方法制备)、4-(2-羟基乙氧基)吡啶(0.125g，0.9mmol)(J.Chem.Soc.Perkin II，1987，1867)和三苯膦(0.31g，1.2mmol)溶于DMF(4ml)的溶液中滴加DEAD(0.19ml，1.2mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，在真空下除去挥发物得到一种油，让其静置结晶。固体与二氯甲烷一同研磨、过滤后用二氯甲烷洗涤后在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)噌啉(90mg，33％)。1HNMR光谱(DMSOd6)2.45(s，3H)；4.08(s，3H)；4.6(m，2H)；4.7(m，2H)；6.32(s，1H)；7.05-7.12(m，3H)；7.26(d，1H)；7.6(s，1H)；7.9(s，1H)；8.36(s，1H)；8.45(d，2H)MS461.5[M+H]+实施例14 4-羟基哌啶(0.5g，4.95mmol)和7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.3g，0.65mmol)溶于DMF(4ml)的溶液在60℃下搅拌30分钟。在真空下除去挥发物所得残留物通过柱色谱法使用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗涤后再使用醋酸乙酯/甲醇/二氯甲烷(4/1/5)洗涤再用氨水饱和的二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉(25mg，8％)。
MS481.6[M+H]+起始物料按照如下方法制备向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.5g，1.47mmol)(按照实施例4中方法制备)、3-溴丙-1-醇(0.2ml，2.21mmol)和三苯膦(0.78g，2.95mmol)溶于DMF(10ml)的溶液中滴加DEAD(0.47ml，2.95mmol)。混合在环境温度下搅拌1小时并在真空下除去挥发物。残留物通过柱色谱法用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脱。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.6g，88％)(纯度～80％掺杂某些氧化三苯膦)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.4(m，2H)；2.42(s，3H)；3.75(dd，2H)；4.05(s，3H)；4.4(m，2H)；6.32(s，1H)；7.08(dd，1H)；7.28(d，1H)；7.55(mn，1H)；7.8(s，1H)；8.35(s，1H)MS460-462[M+H]+实施例15 向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.1g，0.3mmol)(如实施例4中的方法制备)、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.085g，0.45mmol)和三苯膦(0.155g，0.6mmol)分散于二氯甲烷(2.5ml)的混悬液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.095ml，0.6mmol)。混合物在环境温度下搅拌30分钟。进一步的加入3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.085g，0.45mmol)、三苯膦(0.155g，0.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.095ml，0.6mmol)。混合物搅拌30分钟，挥发物在真空下除去。残留物通过柱色谱法用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脱再用甲醇/醋酸乙酯/二氯甲烷(5/45/50之后为10/40/50及10/0/90)洗脱提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到7-(3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.035g，24％).1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.7(m，2H)，3.0-3.2(m，4H)，3.4(m，2H)，3.6-3.75(m，2H)，3.95(s，2H)，4.2(s，3H)，4.42(m，2H)，6.35(s，0.5 H部分交换的)，7.08(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，1H)；7.9(s，1H)，8.75(s，1H)MS505.6(M+H)+起始物料按照如下方法制备1-哌嗪甲醛(25g，0.219mol)、3-溴-1-丙醇(33.5g，0.241mol)和碳酸钾(38g，0.273mol)溶于甲醇(33ml)的溶液加热回流5小时。冷却后，固体滤出后用甲醇洗涤并蒸发除去滤液。残留物溶于二氯甲烷中用少量水洗涤。有机层用盐水洗涤后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发浓缩。残留物通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(90/10随后为80/20)洗脱提纯得到4-(3-羟丙基)-1-哌嗪甲醛(4.5g，12％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.55-1.7(m，2H)，2.2-2.4(m，6H)，3.3-3.5(m，6H)，4.45(brs，1H)，8.0(s，1H)4-(3-羟丙基)-1-哌嗪甲醛(4.45g)溶于甲醇(10ml)和4N氯化氢水溶液(15ml)中的溶液在环境温度下搅拌3小时。在真空下除去挥发物，所得残留物在三氯甲烷和氢氧化钠水溶液(40％)之间分配。有机层分离后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)并蒸发浓缩得到3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(2.35g)。
3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.93g，6.45mmol)、氯乙腈(0.58g，7.75mmol)、碳酸钾(1.79g，12.9mmol)和碘化钠(0.32g，1.93mmol)溶于DMF(10ml)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。在真空下除去挥发物所得残留物通过柱色谱法使用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱提纯得到3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.84g，71％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.5-1.65(m，2H)，2.25-2.6(m，10H)，3.45(t，2H)，3.7(s，2H)，4.45(brs，1H)MS184(M+H)+实施例16 在氮气下，向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(如实施例4中方法制备)分散于含三苯膦(0.31g，1.2mmol)和3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.15g，0.9mmol)的DMF(4ml)中形成的混悬液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.19ml，1.2mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，在真空下除去挥发物。残留物通过柱色谱法使用二氯甲烷洗脱后用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脱再用甲醇/醋酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5)洗脱再用甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到7-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉(0.11g，37％)。1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.07(s，3H)，2.4(m，2H)，2.44(s，3H)，2.85-3.25(m，3H)，3.3-3.5(m，3H)；3.6(d，2H)；4.1(d，2H)；4.17(s，3H)；4.45-4.55(m，3H)；6.34(s，0.5H，部分交换的)，7.2(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.79(s，1H)，7.84(s，1H)，8.75(s，1H)MS508(M+H)+起始物料按照如下方法制备1-乙酰哌嗪(3.85g，0.03mol)和含有碳酸钾(8.3g，60mmol)的3-溴-丙-1-醇(4ml)分散于乙腈(30ml)中的混悬液在80℃下搅拌5小时。固体过滤后将滤液蒸发。残留物通过柱色谱法用乙醇/二氯甲烷(1/9随后为3/7)洗脱提纯得到3-(4-乙酰哌嗪-1-基)丙-1-醇(3.15g，56％)。1H NMR光谱(CDCl3)1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.45(t，2H)，3.6(m，2H)，3.8(t，2H)，4.6(brs，1H)MS187.4(M+H)+实施例17 按照在实施例16中记载的相似的方法，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(实施例4中所描述的方法制备)与1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(0.14g，0.9mmol)反应得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉(80mg，28％)。1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD 75℃)2.35(m，2H)，2.45(s，3H)，2.98(s，3H)，3.43(m，2H)，3.6(m，8H)，4.19(s，3H)，4.5(m，2H)，6.35(brs，0.3H部分交换的)，7.15(m，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，2H)，8.65(s，1H)MS480.6(M+H)+起始物料按照如下方法制备向1-甲基哌嗪(29ml，26mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中滴加3-溴-丙-1-醇(20ml，20mmol)。向混合物中加入碳酸钾(83gr，60mmol)并回流20小时。冷却后，过滤固体并将滤液蒸发。残留物与醚研磨过滤并蒸发浓缩。残留物在约0.2mmHg约60-70℃下蒸馏得到1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪(17g，53％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.72(m，2H)；2.3(s，3H)；2.2-2.8(m，8H)；2.6(t，2H)；3.8(t，2H)；5.3(brs，1H)实施例18 4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mol)(如实施例4中记载的方法制备)、1-(3-氯丙基)哌啶(0.12g，0.72mmol)和碳酸钾(0.125g，0.9mmol)分散于DMF(5ml)中的悬浮液在95℃搅拌2小时。冷却后，过滤沉淀。滤液用二氯甲烷稀释后通过柱色谱法用甲醇/醋酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5)洗脱后用甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱后用氨饱和的甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱纯化。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉(27mg，10％)。1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.32(m，2H)，2.45(s，3H)，2.95(dd，2H)，3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，4.18(s，3H)，4.45(m，2H)，6.35(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.78(s，1H)，7.82(s，1H)，8.75(s，1H)MS465.6(M+H)+实施例19
使用与实施例15中描述的相似的方法，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(按照实施例4记载的方法制备)与1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.11ml，0.9mmol)反应得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)噌啉(30mg，12％).1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)1.8-2.0(brs，2H)，2.1(brs，2H)，2.45(s，3H)，3.12(brs，2H)，3.7(brs，2H)，3.82(s，2H)，4.17(s，3H)，4.7(brs，2H)，6.35(s，0.5H部分交换的)，7.15(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，8.75(s，1H)MS437.5(M+H)+.
实施例20 在氮气下，向4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(如实施例4中描述的方法制备)、三苯膦(0.31g，1.2mmol)和3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.2g，0.9mmol)分散于DMF(4ml)中的混悬液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.19ml，1.2mmol)。混合物在环境温度下搅拌2小时。向混合物中加入二氯甲烷后将混合物倾入在二氧化硅上并用醋酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脱后用甲醇/醋酸乙酯/二氮甲烷(1/4/4)洗脱后用甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩。所得残留物与乙醚共研磨并过滤。固体用醚洗涤并在真空下干燥得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉(90mg，28％)。1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，3.05(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45(m，2H)，3.7-3.85(m，4H)，4.07(s，3H)，4.45(t，2H)，6.35(s，0.5H，部分交换的)，7.15(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.8(s，1H)，7.85(s，1H)，8.75(s，1H)MS544.5(M+H)+起始物料按照如下方法制备向冷却到0℃的1-苯甲基哌嗪(2g，11.3mmol)和三乙胺(1.74ml，12.5mmol)溶于无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(966μl，12.5mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离出有机层并用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发浓缩。残留物通过柱色谱法用二氯甲烷/醋酸乙酯(7/3)洗脱纯化，得到1-苯甲基-4-甲磺酰基哌嗪(2.5g，87％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.6(m，4H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.6(s，2H)，7.25-7.4(m，5H)MS255(M+H)+1-苯甲基-4-甲磺酰基哌嗪(2.5g，9.8mmol)和环己烷(30ml)分散于含20％氢氧化钯-炭(500mg)的乙醇(70ml)中的混悬液在80℃下搅拌4小时。冷却混合物后过滤且滤液蒸发浓缩得到1-甲磺酰基哌嗪(1.58g，98％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.8(s，3H)，4.0(m，4H)，3.2(m，4H)MS165.3(M+H)+1-甲磺酰基哌嗪(1.58g，9.6mmol)、3-溴-1-丙醇(1.13ml，12mmol)和碳酸钾(1.73g，12mmol)分散于乙腈(10ml)中得到的混悬体在40℃下搅拌4小时后在70℃下搅拌2小时。混合物冷却后，过滤，在真空下蒸发滤液。残留物通过柱色谱法使用二氯甲烷/甲醇(97/3后95/5)洗脱纯化得到3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(1.95g，91％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.8(m，2H)，2.7(m，6H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.82(t，2H)，4.5(brs，1H)
MS223.4(M+H)+实施例21 使用与实施例20记载的相似的方法，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.6mmol)(按实施例4中描述的方法制备)与4-(2-羟基乙基)吡啶(0.11g，0.9mmol)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)反应得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基)乙氧基)噌啉(0.15g，57％)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.45(s，3H)，3.25(t，2H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.32(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，8.55(d，2H)MS445.5(M+H)+实施例22
使用与实施例20相似的方法，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基噌啉(0.2g，0.5mol)(如实施例4中记载的方法制备)与3-(羟甲基)吡啶(60μl，0.9mmol)反应得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)噌啉(80mg，32％)。1H NMR光谱(DMSOd6)2.45(s，3H)，4.08(s，3H)，5.5(s，2H)，6.32(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.6(s，1H)，7.95(s，1H)，8.0(d，1H)，8.35(s，1H)，8.62(d，1H)，8.8(s，1H)MS431(M+H)+实施例23以下描述说明了用于人类的治疗或预防用的含有式I化合物或其药学可接受的盐(以下指化合物X)的代表性的药物剂型(a)片剂Img/片化合物X..................................................100乳糖Ph.Eur...............................................182.75交联羧甲基纤维素钠.......................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊).....................................2.25硬脂酸镁.................................................3.0(b)片剂IImg/片化合物X..................................................50乳糖Ph.Eur...............................................223.75交联羧甲基纤维素钠.......................................6.0玉米淀粉.................................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊).................................2.25硬脂酸镁.................................................3.0(c)片剂III mg/片化合物X..................................................1.0乳糖Ph.Eur...............................................93.25
交联羧甲基纤维素钠.............................................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...........................................0.75硬脂酸镁.......................................................1.0(d)胶囊 mg/胶囊化合物X........................................................10乳糖Ph.Eur.....................................................488.5硬脂酸镁.......................................................1.5(e)注射剂I (50mg/ml)化合物X........................................................5.0％w/v1N氢氧化钠溶液.................................................15.0％v/v0.1N盐酸(调节到pH 7.6)聚乙二醇400....................................................4.5％w/v注射用水加至100％(f)注射剂III 10mg/ml)化合物X........................................................1.0％w/v磷酸钠BP.......................................................3.6％w/v0.1N氢氧化钠溶液...............................................15.0％v/v注射用水加至100％(g)注射液III(1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X........................................................0.1％w/v磷酸钠BP.......................................................2.26％w/v柠檬酸.........................................................0.38％w/v聚乙二醇400....................................................3.5％w/v注射用水加至100％注意上述制剂可通过药学领域公知的常规方法制备得到。片剂(a)-(c)可通过常规方法包上肠溶衣，例如提供醋酸苯二甲酸纤维素包衣。
参考实施例12-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇 向5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(920mg，6.2mmol)(Heterocycles 50，(2)1065-1080，1999)溶于二氯甲烷(20ml)中的溶液国加入苄基三乙基氯化铵(37mg，0.16mmol)之后加入氢氧化钠粉末(771mg，19.2mmol)。混合物冷却到0℃并向其中滴加苯甲基磺酰氯(991μl，7.77mmol)。混合物在0℃下搅拌15分钟后接着在环境温度下搅拌2小时。混合物用硅藻土过滤，并在真空下蒸发滤液。残留物通过柱色谱法使用醋酸乙酯/石油醚(20/80随后为30/70)洗脱提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到5-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.69g；94％)1H NMR光谱(DMSOd6)3.86(s，3H)；6.78(d，1H)；7.6-7.7(m，3H)；7.72(dd，1H)；7.88(d，1H)；8.02-8.12(m，3H)MS289.47[M+H]+向冷却到-25℃的二异丙基氨基化锂溶液(从nBu-Li(2.5M在己烷中)在制备)；2.5ml)和二异丙胺(874μl)溶于THF(13.5ml))而形成的溶液中滴加5-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(900mg，3.12mmol)溶于THF(22.5ml)的溶液，将混合物搅拌30分钟。在THF(9ml)中的碘代甲烷(215μl，3.44mmol)滴加加入，并在-25℃下搅拌10分钟，使之回升至环境温度后搅拌15分钟。之后将混合物倾入在冰/水上，然后用醋酸乙酯提取混合物。有机层分离后用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)，过滤后蒸发浓缩。残留物通过柱色谱法使用醋酸乙酯/石油醚(20/80后30/70)洗脱提纯。含所需产物的部分合并后浓缩蒸发得到5-甲氧基-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(805mg，85％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.7(s，3H)；3.82(s，3H)；6.51(d，1H)；7.49(d，1H)；7.59(dd，2H)；7.7(m，1H)；8.0-8.1(m，3H)MS303.5[M+H]+将5-甲氧基-2-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(950mg，3.14mmol)和40％氢氧化钠水溶液(106ml)溶于甲醇(160ml)中所形成的溶液加热回流30分钟。冷却后，将混合物倾到冷却的水上并用醋酸乙酯提取。有机层分离出来后，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)后过滤并蒸发浓缩。残留物通过柱色谱法用醋酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱提纯。合并含所需产物的部分并蒸发浓缩得到5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(462mg，91％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.38(s，3H)；3.8(s，3H)；6.06(d，1H)；7.39(d，1H)；7.82(d，1H)MS163.3[M+H]+向冷却到-30℃的5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.308mmol)溶于二氯甲烷(4ml)形成的溶液中加入三溴化硼(64μl，0.68mmol)溶于二氯甲烷(200μl)形成的溶液。混合物回升到环境温度后进一步搅拌3小时。将混合物倾斜到冰上。pH值用6N氢氧化钠水溶液调整后再用2N氯化氢水溶液调整至6.2。混合物用醋酸乙酯提取。有机层用水洗涤后用盐水洗涤并干燥(MgSO4)、过滤，并将滤液蒸发浓缩。残留物通过柱色谱法使用二氯甲烷洗脱后用二氯甲烷/甲醇(98/2随后为95/5)洗脱提纯。含所需产物的部分合并后蒸发浓缩得到2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(45mg，定量)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.4(s，3H)；5.96(s，1H)；7.12(d，1H)；7.69(d，1H)；8.9(s，1H)；11.07(brs，1H)MS149.2[M+H]+
权利要求
1.式I化合物或其盐 其中G1、G2、G3、G4和G5中的任何一个是氮并且其它的四个是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5全都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或直接的键；Z与任一作为自由碳原子的G1、G2、G3和G4相联；n是从0至5的整数任一的R1取代基可与吲哚、吖吲哚或吲唑基团中的任何自由碳原子相连，这些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基团的3-位；m是从0至3的整数；Ra代表氢；Rb代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、C1-5烷基(A环)，其中A环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代，且其中A环可以带有一个或多个选自C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氧代、卤素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷酰基的取代基；R1代表氢、氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B环)，其中B环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以相同的或不同的各自代表氢或C1-3烷基)、或R5X1-(其中X1代表直接的键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自以下22种基团之一1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，它们可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的取代基取代；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的并各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19，R20和R21各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同的各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如此文中所述)；7)C2-5烯基R28(其中R28如此文中所述)；8)C2-5炔基R28(其中R28如此文中所述)；9)R29(其中R29代表一个吡啶酮基、苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元的芳杂环基(通过碳或氮连接)，其中的吡啶酮、苯基或芳杂环基可以带有至多5个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以是不同的或相同的各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如此文中所述)；11)C2-5烯基R29(其中R29如此文中所述)；12)C2-5炔基R29(其中R29如此文中所述)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；18)C2-5烯基，可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的取代基取代；19)C2-5炔基，可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的取代基取代；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如此文中所述，q是0或1、r是0或1以及R54和R55各自独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基以及含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C1-3烷基基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基，条件是R54不能是氢)；此外，其中在R5X1-中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
2.权利要求1的化合物，其中的Z是-O-或-NH-。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中G1、G2、G3、G4和G5全都是可以如权利要求1中取代的-CH-。
4.权利要求3中的化合物，其中式II1的任选取代的吲哚部分 其中R1、Rb和n如权利要求1中所定义，选自4-氟-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟吲哚-5-基、6-氟吲哚-5-基以及吲哚-5-基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Rb是氢。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如权利要求1中所定义，且R5选自以下20中基团之一1)C1-3烷基，可以是未取代的或可以被一种或多种选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-3烷基，其中的C2-3烷基可以是未取代的或者被一种或多种选自羟基和氨基的基团取代2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基，或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如权利要求1中所定义，且R16是选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基的基团，这些基团可以通过碳原子与X3相连接，且其中的C1-3烷基可以带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2-烷氧基的取代基，且其中的环戊基、环己基，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基或四氢吡喃基可以带有一个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如权利要求1中定义的，且R22代表氢或C1-2-烷基)；5)R28(其中R28如权利要求1中所定义)；6)C1-3烷基R59(其中R59选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基以及1，3-二噻烷-2-基，这些基团通过碳原子与C1-3烷基相连接，并且这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2-烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2-烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基以及-(-O-)f(C1-3烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)或C2-3烷基R60(其中R60是选自吗啉代、硫代吗啉代、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基的基团，这些基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-2-氰基烷基、C1-2-烷基、C1-2-羟基烷基、C1-2-烷氧基、C1-2烷酰基、C1-2-烷氧基C1-3烷基、C1-2-烷基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和-(-O-)f(C1-3烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代和硫代吗啉代的杂环基)的取代基)；7)R29(其中R29如权利要求1所定义)；8)C1-4烷基R29(其中R29如权利要求1中所定义)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如权利要求1中所定义)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如权利要求1中所定义)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如权利要求1中所定义)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如权利要求1中所定义)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如权利要求1中所定义)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如权利要求1中所定义)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1中所定义)；16)C2-5烯基，其可以是未取代的或可以被一个或多个氟原子取代或被一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；17)C2-5炔基，其可以是未取代的或可以被一个或多个氟原子或一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；18)C2-3烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1中所定义)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如权利要求1中所定义)；以及20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q、r、R54和R55如权利要求1中所定义)；且附加的，R5X1-中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一种或多种选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中一个R2取代基是R5X1-，其中R5和X1如权利要求1中所定义，并且取代基R5X1-位于噌啉环的7-位。
9.权利要求7的化合物，其中一个R2取代基是R5X1-，其中的R5和X1如权利要求7中所定义，并且R5X1-取代基位于噌啉环的7-位。
10.权利要求8或9的化合物，其中位于噌啉环6-位的R2取代基是氢、甲氧基或氰基。
11.一种化合物或其盐，其选自4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)噌啉、7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(R)-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基噌啉、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)噌啉、以及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉。
12.以药学可接受的盐的形式存在的权利要求1至11中任一项的化合物。
13.制备式I化合物或其盐的方法，其包含(a)式III化合物 (其中Ra、R2和m如权利要求1中所定义且L1是可取代部分)，与式IV化合物 (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如权利要求1中所定义)相反应；(b)式I化合物或其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中R5如权利要求1中所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)可以通过将式V化合物 (其中Ra、Rb、Z、G1、G2、G3、G4，G5、R1、R2和n如权利要求1中所定义，且X1如本文此节中所定义的，且s是从0至2的整数)与式VI化合物R5-L1(VI)(其中R5如权利要求1中所定义且L1如此文中所述)反应而得到；(c)式I化合物或其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中R5如权利要求1中所定义且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，可以通过将式VII化合物 与式VIII化合物R5-X1-H (VIII)(其中Ra、Rb、R1、R2、R5、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如权利要求1中所定义且L1和s如此文中所定义，并且X1如本文此节中所定义)相反应得到；(d)式I化合物或其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中X1如权利要求1中所定义且R5是C1-5烷基R62，其中R62选自以下9种基团中的一种1)X10C1-3烷基(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-、(其中R63和R64可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；2)NR65R66(其中R65和R66可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或NR69-(其中R67、R68，和R69可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且X5和R22如权利要求1中所定义)；4)R28(其中R28如权利要求1中所定义)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、NR70C(O)-、-NR71SO2-、或-NR72-(其中R70、R71、和R72可以相同或不同的各自为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如权利要求1中所定义)；且6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、-NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29如权利要求1中所定义)；7)R29(其中R29如权利要求1中所定义)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如权利要求1中所定义)；且9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r，X9、R54和R55如权利要求1中所定义)；可以通过将式IX化合物 (其中X1、Ra、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如权利要求1中所定义，且L1和s如此文中所述)与式X化合物R62-H (X)(其中R62如此文中所述)相反应得到式I化合物或其盐；(e)式I化合物或其盐，其中一个或多个取代基(R2)m由-NR76R77表示，其中R76和R77中的一个(另外一个为氢)或两个都为C1-3烷基；可以通过将其中的取代基(R2)m是氨基的式I化合物与烷基化试剂反应得到；(f)X1是-SO-或-SO2-的式I化合物或其盐可以通过氧化相应的其中X1是-S-或-SO-(当最终产物中需要X1是-SO2-时)的化合物而制备得到；并且当需要的是式I化合物的盐时，可将所得化合物与酸或碱反应以得到所需的盐。
14.药物组合物，其包含与药学可接受的赋型剂或载体相结合的如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐。
15.如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人类中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物上的用途。
16.一种在需要治疗的温血动物体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，该方法包含向所述动物给予有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中G
文档编号A61P19/02GK1446214SQ0181391
公开日2003年10月1日 申请日期2001年8月7日 优先权日2000年8月9日
发明者L·F·A·亨内奎恩 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司