苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用的制作方法
专利名称：苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明的目的是苯并咪唑衍生物，它们的制备方法以及它们的治疗应用。
本发明的目的是满足下式(I)的化合物 式中R1代表氢原子、(C1-C4)烷基、卤素原子、硝基或(C1-C4)烷氧基，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表氮原子或碳原子，n等于1或2，m等于1或2，并且在X代表氮原子的情况下R3代表氢原子或(C1-C4)烷基，以便给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，以便给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，任选被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代的(C3-C7)杂环烷基，其中R代表(C1-C6)烷基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基和噻吩基，所述的杂芳基任选地被(C1-C4)烷基取代，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和咪唑基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)PCOOR基团，其中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，这种苯环任选地被卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、硝基或(C1-C4)烷氧基取代，或-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基在邻位和/或间位和/或对位任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO基团或-NHCOR’，其中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，并且在X代表碳原子的情况下R3代表氢原子，-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-COR7基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或-(CH2)tNR7R8基团，其中t等于0或1，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和环，含有5-7环原子，并且任选地含有补充的氮原子，例如形成哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或.哌嗪-1-基，这些环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
这两种化合物已在专利申请EP 646 583中公开，如表中第16和17号化合物作为5-HT3和5-HT4类血清素激活受体的配体。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，构成本发明的部分。
本发明的这些化合物可以碱或与药用酸的加成盐形式存在。这样一些加成盐也构成本发明的部分。
在本发明的范围内，应当理解-(Cq-Cr)烷基，含有q和r个碳原子的直链或支链饱和脂族基团，q和r是整数；具体可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正-丁基、戊基等；-卤素原子，氟、氯、溴或碘；-(C3-C7)环烷基，含有3-7个碳原子的环烷基；具体可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；-(C3-C7)杂环烷基，含有3-7个碳原子以及一个或多个杂原子例如氮原子的环烷基；具体可以列举哌啶基；-(C1-C4)烷氧基-苯基，式-O-(CH2)x-苯基基团，其中x可以是1-4。
本发明目的式(I)化合物中可以列举下述优选化合物，其中R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R2代表氢原子或(C1-C4)烷基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，
(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，杂芳基羰基，杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是0-4，(C3-C7)杂环烷基，它任选地被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C6)烷基，或优选化合物，其中R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基(即-(CH2)p-苯基基团，其中p等于1)，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，
杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和环，含有5-7环原子，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
在这些后面优选化合物中，特别可取的是式(I)化合物，其中R1代表氢原子、甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C4)烷基，(C6-C7)环烷基任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C3-C5)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0或1，并且其中R代表(C1-C4)烷基，苯基磺酰基，
被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自甲基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、二甲基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p是1、2、3或4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是1-3，-(CH2)p-噻吩基，其中p是2，(C6-C7)杂环烷基，它任选地被甲基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C4)烷基，或特别优选的是式(I)化会物，其中R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或甲基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(CH3)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自卤素原子或三氟甲基，杂芳基选自任选地被甲基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基，或它们一起构成饱和环，含有5-7个环原子，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被甲基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
在下文中，“离去基团”应当理解是可以通过异种溶解键断裂很容易从一种分子分裂出去的基团，有电子对分离。例如取代反应时，这个基团因此可以很容易被其它基团置换。这样一些离去基团例如是卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、triflate、乙酰基等。在《有机化学进展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页中给出了离去基团实例以及它们制备方法的参考文献。
为了制备本发明式(I)化合物，根据下面合成流程1进行，在式(III)胺存在下，其中X、R3、R4如前面所定义，在一种溶剂中，该溶剂可以是醇，例如异戊醇，醚，例如四氢呋喃或TGME(三甘醇单甲醚)，或烃，例如甲苯，在室温至溶剂沸点的温度下，让式(II)衍生物进行反应，其中R1、R2、R2’和n如前面所定义，得到式(I)化合物。这个反应可以在例如2，6-二甲基卢剔啶或叔丁醇化钠的碱存在下，在例如氟化钾的碱金属卤化物存在下，或在基于钯或镍的催化剂存在下进行，例如像在专利申请EP 646 583中，或在《J.Med.Chem.》(1986)29，1178-1183，《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1997)325607-5610，《四面体通讯》(1999)55 12829-12842和《四面体通讯》(1999)40 6875-6879中所描述的。
当式(I)化合物含有游离伯胺或仲胺官能团时，还可以由式(II)衍生物与式(III)胺反应得到，式(III)中所述的胺官能团使用通常的胺保护基团保护，例如氨基甲酸叔丁酯(BOC)。如此得到的具有保护胺官能团的式(I)化合物然后根据一种已知的方法进行处理，得到具有所要求游离胺官能团的化合物(I)。在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，J.Wiley编辑，1991年中列举了胺保护基团和保护方法的实例。
流程1 根据下面流程2，按照本技术领域的技术人员已知的操作条件，具体地通过式(IV)化合物，其中R1、R2、n和R2’如前面所定义，与像磷酰基的卤化剂的反应，可以制备式(II)化合物。
流程2 根据上面合成流程2中描述的方法可以制备式(IV)化合物。根据这种方法的一种方式，式(V)二胺，其中R1、R2、n和R2’如前面所定义，与像羰基二咪唑(CDI)的光气衍生物缩合。根据另一种方式，式(VI)衍生物，其中R1如前面所定义，用式(VIII，R＝(C1-C4)烷基)烷基化剂进行烷基化，其中R2如前面所定义，得到式(VII)产物，其中n＝1和R2’＝H，或用式(IX，R＝(C1-C4)烷基)和Y是离去基团)的试剂进行烷基化，其中R2和R2’如前面所定义，得到式(VII)产物，其中n＝2。这样得到的产物然后转化成羧酸(VII，R＝H)或酸衍生物，例如酰基氯(VII，R＝C1)，再根据本技术领域的技术人员已知的操作条件进行环化，直接得到式(II)中间产物。与这第二种方式类似的方法在专利申请JP 55111460或《四面体通讯》(1995)36 1387-1390中具体描述过。
作为选择，使用相应的化合物(II)，其中R2’代表氢原子，通过用R2’Z类反应剂进行烷基化作用，其中Z代表离去基团，优选地为碘，可以制备R2和R2’不代表氢原子的式(II)化合物。这个反应可以在二甲基甲酰胺、醚或四氢呋喃类溶剂中，在碱存在下，根据本技术领域的技术人员已知的方法进行。
式(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)化合物可从市场购买到，或可以根据根据本技术领域的技术人员已知的操作条件制备得到。
本发明还有一个目的是式(II)合成中间体，它们是新的。
下面的实施例说明本发明。举例化合物的编号见下面表中，它们说明了本发明某些化合物的化学结构。
实施例1式(II)中间体的制备1.1 2-氯-4，5-二氢-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝R2’＝H，n＝1)使用日本专利JP55111406中描述的4H-咪唑[4，5，-ij]-喹啉-2，6-(1H，5H)二酮(IV)化合物得到这种化合物。在配置回流的250毫升三颈瓶中，让10克化合物(IV)与38.6毫升氯氧化磷和6.3克氯化铵回流反应1.5小时。然后冷却反应混合物，并倒在冰上，在强烈搅拌下向其中添加20％氨溶液，直到pH＝9。这种混合物用醋酸乙酯提取2次，每次250毫升，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到9.81克白色固体，可原样用于后续步骤。1H NMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSOD67.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(t，1H)，4.5(t，2H)，3.0(t，2H)。
1.2 1-氯-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝R2’＝H，n＝2)1.2.1 3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丁酸乙酯在有磁搅拌、加料瓶和冷却器的1升三颈瓶中，在氮气气氛下加入60％氢化钠在油中的分散液(2.88克，72毫摩尔)，用戊烷洗涤两次，再添加少量二甲基甲酰胺，然后添加4-溴丁酸乙酯(14.78克，72毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(200毫升)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，往混合物添加2-氯-1H-苯并咪唑(10.0克，65.5毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(200毫升)中的溶液。反应混合物在65℃加热8小时，然后在室温下放置一夜。在蒸去二甲基甲酰胺后，残留物用醋酸乙酯溶解，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与浓缩。粗制产物(22克)采用硅胶闪式色谱(flash chromatographic)分离，采用10-30％醋酸乙酯在石油醚中溶液的梯度洗脱，能够得到黄色油状的标题化合物(16.58克，95％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl31.25(t，3H)，2.15(五重峰，2H)，2.40(t，2H)，4.15(四重峰，2H)，4.25(t，2H)，7.20-7.40(m，2H)，7.70(dd，1H)。
1.2.2 3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丁酸，锂盐在有磁搅拌的1升单颈瓶中，加入这种乙酯(16.58克，62.2毫摩尔)在四氢呋喃(180毫升)中的溶液，然后添加氢氧化锂水溶液(1.49克，24毫摩尔，100毫升蒸馏水)。在室温下继续反应一夜，蒸去四氢呋喃和水，然后残留物溶于乙醚(2升)中，再搅拌2小时。得到的白色沉淀经过滤后，用乙醚洗涤，然后用五氧化二磷在离心泵的真空下非常细心地进行干燥，得到白色晶体状的期望化合物(14克，92％)。这种化合物原样用于后续步骤。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D6+εD2O1.85(m，2H)，1.95(m，2H)，4.20(t，2H)，7.25(m，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，LC-MSMH+＝239(酸)。
1.2.3 1-氯-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮在有磁搅拌、冷却器和加料瓶的2升三颈瓶中，在氩气气氛下，加入这种锂盐(11.95克，49.7毫摩尔)，然后添加在五氧化二磷上新蒸馏的1，2-二氯乙烷(1升)。在搅拌下开始添加草酰氯(8.55毫升，102毫摩尔)，反应混合物在15分钟内加热到40℃。往酰基氯添加如此得到的中间产物，氯化铝(19.54克，154.5毫摩尔)，这种混合物加热回流3小时。接着冷却，然后倒入冰/盐混合物上，用1，2-二氯乙烷提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，然后蒸去溶剂。粗制产物(10.6克)采用硅胶(800克)闪式色谱分离，采用20％醋酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，能够得到白色晶体状的期望产物(7.06克，65％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl32.40(五重峰，2H)，3.15(t，2H)，4.40(t，2H)，7.35(t，1H)，7.95(d，1H)，8.05(d，1H)。LC-MSMH+＝221。
1.3 制备2-氯-5-甲基-4，5-二氢-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝CH3，R2’＝H，n＝1)1.3.1 1-甲基-3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯在有磁搅拌、冷却器和加料瓶的1升三颈瓶中，在氮气气氛下，加入2-氯-1H-苯并咪唑(15.25克，100毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液。然后添加Triton B(47毫升，110毫摩尔)和甲基丙烯酸甲酯(107毫升，1摩尔)。让该反应保持回流2小时，接着冷却，然后蒸去氯仿。残留物用醋酸乙酯溶解，有机相用水洗涤3次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。粗制产物(16.0克)采用硅胶(1千克)闪式色谱分离，采用30-70％醋酸乙酯在石油醚中的溶液梯度洗脱，能够得到白色晶体状的期望产物(10.1克，40％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.15(d，3H)，3.05(m，1H)，3.50(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.50(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，2H)。
1.3.2 1-甲基-3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丙酸，锂盐根据在1.2项制备中描述的方法，用氢氧化锂处理1-甲基-3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯得到这种化合物。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D6+εD2O1.35(d，3H)，2.60(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.40(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)。LC-MSMH+＝239(酸)。
1.3.3 2-氯-5-甲基-4，5-二氢-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮根据在部分1.2项描述的方法，相继地用能够制备中间产物酰基氯的草酰氯，用氯化铝处理，由这种锂盐得到这种化合物。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.40(d，3H)，3.20(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.65(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.70(d，1H)，7.85(d，1H)。LC-MSMH+＝221。
1.4 制备2-氯-4，5-二氢-9-甲基-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝9-CH3，R2＝R2’＝H，n＝1)1.4.1 2-羟基-4-甲基-苯并咪唑在有磁搅拌的250毫升两颈瓶中，在氩气气氛下相继加入2，3-二氨基甲苯(5克，41毫摩尔)，1，1-羰基-二咪唑(7.3克，45毫摩尔)和50毫升无水DMF。混合物在90-95℃加热4小时后，真空蒸去溶剂，得到的残留物用水(250毫升)溶解，用醋酸乙酯提取(3×250毫升)。提取时生成的不溶物加以回收(4.8克)，合并的有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与浓缩，能够回收1.2克希望的补充产物(6克，定量)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.27(s，3H)，6.72(m，2H)，6.82(m，1H)。
1.4.2 2-氯-4-甲基-苯并咪唑在有磁搅拌的250毫升两颈瓶中，在氩气气氛下相继加入2-羟基-4-甲基-苯并咪唑(5.92克，40毫摩尔)和40毫升磷酰氯。这种混合物加热回流20小时，真空蒸去磷酰氯。得到的固体溶于水(250毫升)中，用28％氨水中和直到pH＝8，含水相用醋酸乙酯(3×250毫升)提取。在一般处理后，得到标题产物，产率93％(6.23克)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.47(s，3H)，7.01(d，1H)，7.11(t，1H)，7.32(d，1H)。
1.4.3 1-甲基-3-(2-氯-4-甲基-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯按照实施例1.3.1中描述的操作方式制备标题化合物(7.85克，94％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.48(s，3H)，2.86(t，2H)，3.56(s，3H)，4.49(t，2H)，7.06(d，1H)，7.19(t，1H)，7.44(d，1H)。
1.4.4 1-甲基-3-(2-氯-4-甲基-苯并咪唑-1-基)丙酸，锂盐按照实施例1.3.2中描述的操作方式制备标题化合物(6.94克，94％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.3(dd，2H)，2.48(s，3H)，4.32(dd，2H)，7.01(d，1H)，7.15(t，1H)，7.41(d，1H)(酸)。
1.4.5 2-氯-4，5-二氢-9-甲基-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮按照实施例1.3.3中描述的操作方式制备标题化合物(4.72克，76％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.58(s，3H)，3.05(t，2H)，4.53(t，2H)，7.19(d，1H)，7.52(d，1H)。
实施例21-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶子基哌啶(R1＝R2＝R2’＝R3＝H，R4＝哌啶-1-基，X＝C，n＝m＝1)(第45号化合物)400毫克在1.1项描述的式(II)含氯衍生物、5毫升二甲基甲酰胺、70毫克氟化钾、0.2毫升2，6-卢剔啶(lutidine)和500毫克4-哌啶子基哌啶在140℃反应2小时。在蒸去溶剂后，残留物用硅胶色谱分离(洗脱剂二氯甲烷+8％甲醇)。得到375毫克微白色固体产物。1H NMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.2-2.2(m，12H)，3.0(m，3H)，3.2-3.4(m，4H)，4.2(d，2H)，4.65(t，2H)，7.4(t，1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)。
实施例31-甲基-1-[1-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶基]氯化哌啶(R1＝R2＝R2’＝R3＝H，R4＝N-甲基-哌啶-1-基，X＝C，n＝m＝1)(第48号化合物)3.1 4-(N-哌啶子基)Boc哌啶在三颈瓶中，氮气下，3.98克4-氧代-N Boc哌啶，1.7克哌啶、7.1克异丙醇化Ti(IV)进行混合，接着在室温下搅拌一小时。然后添加20毫升无水乙醇和850毫克NaBH3CN。在室温下继续反应17小时，再添加5毫升水，继续搅拌5分钟，然后用Whatman纸过滤。玫瑰色溶液进行蒸发，再溶解于100毫升醋酸乙酯中，硫酸镁干燥与蒸发。得到的残留物用100克硅胶色谱分离，用丙酮洗脱。得到2.2克油，它再进行结晶，其NMR谱相应于期望的结构，可原样用于后续步骤。
3.2 N-Boc-4-(N-甲基-哌啶)哌啶氯化物前面得到的化合物(2.2克)在避光的条件下与5毫升碘甲烷搅拌混合17小时，然后蒸发。得到3.10克白色晶体，原样用于后续步骤。
3.3 4-(N-甲基-哌啶)哌啶氯化物前面得到的晶体在20毫升二氯甲烷中制成悬浮液，二氯甲烷中添加了5毫升盐酸在乙醚中的饱和溶液。得到的胶状沉淀再溶解于20毫升甲醇中，蒸发至干，再用5毫升甲醇溶解。冷却到0℃，添加1.35毫升甲醇化钠(在甲醇中，30％)，继续搅拌15分钟，过滤与在真空泵下蒸发。得到胺原样用于下述偶合反应。
3.4 1-甲基-1-[1-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶基]氯化哌啶在三颈瓶中，在氩气下，添加400毫克2-氯-4，5-二氢-6H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，70毫克氟化钾、0.2毫升2，6-卢剔啶、1.6克4-(N-甲基-哌啶)哌啶，接着在140℃下搅拌5小时。用真空泵蒸发，得到的残留物用70克硅胶H(Merck)色谱分离(使用有10％甲醇和0.5％三乙胺的二氯甲烷洗脱)。得到50毫克纯产物，其NMR谱相应于所需的结构。
实施例42-[4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝对-二甲基氨基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第58号化合物)4.1 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪在配置冷却器和磁搅拌的瓶中，在氮气气氛下相继加入1-溴-4-N，N-二甲基苯胺(0.85克，4.25毫摩尔)，醋酸钯(0.039克，0.17毫摩尔)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.17克，0.25毫摩尔)和KotBu(0.67克，5.95毫摩尔)。用氮气净化3次，加入甲苯(25毫升)和N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.95克，5.1毫摩尔)，反应混合物加热回流20小时。在回到室温后，再添加醋酸乙酯，有机相用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥后，过滤与浓缩，得到的残留物(1.38克)用硅胶色谱分离，用二氯甲烷/醋酸乙酯(9/1至1/1)梯度洗脱。得到标题化合物，其产率50％(0.67克)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl31.47(s，9H)，2.99(m，4H)，3.57(m，4H)，6.72(d，2H)，6.89(d，2H)。
4.2 N-1-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪实施例1.1中描述的产品(0.67克，2.2毫摩尔)溶解于三氟乙酸(三氟乙酸，20毫升)中，在室温下磁搅拌2.5小时。在蒸去三氟乙酸后，残留物用饱和碳酸钠溶液溶解，水溶液用醋酸乙酯提取两次。有机相合并，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用硫酸钠干燥与浓缩。残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.1)后，得到标题产物，产率69％(0.31克，Rf0.1)。
4.3 2-[4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在配置冷却器和磁搅拌的瓶中，相继加入在1.1项中描述的含氯中间产物(0.2克，0.969毫摩尔)，1毫升三甘醇单乙醚(TGME)、卢剔啶(0.125毫升，1.07毫摩尔)，氟化铯(0.148克，0.969毫摩尔)和实施例1.2的衍生物(0.219克，1.07毫摩尔)在TGME(1毫升)中的溶液。反应混合物在140℃加热1.5小时，接着冷却，再添加水，然后用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。残留物(0.38克)用硅胶色谱分离(醋酸乙酯)，得到的油(0.246克)溶于少量二氯甲烷中，加乙醚结晶。过滤白色的固体，它相应于期望的化合物(0.208克，57％)。LC-MSMH+＝376。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.79(s，6H)，3.0(t，2H)，3.14(m，4H)，3.55(m，4H)，4.47(t，2H)，6.71(d，2H)，6.91(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.60(d，1H)。
实施例52-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-叔丁氧基羰基氨基苯基，n＝m＝1)(第57号化合物)5.1 1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪1-(4-硝基苯基)哌嗪(10克，48.31毫摩尔)和2-(三甲基甲硅烷基)乙基-p-硝基苯基碳酸酯(14.4克，50.73毫摩尔)在四氢呋喃(220毫升)中的溶液，在磁搅拌下保持回流3小时，然后在室温下20小时。反应混合物经浓缩后，用二氯甲烷溶解，再用1N氢氧化钠洗涤有机相4次，用水洗涤2次。有机相然后用硫酸钠干燥，过滤与浓缩；得到的油状残留物原样用于后续步骤(12克，产率71％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl30.04(s，9H)，1.02(m，2H)，3.43(m，4H)，3.65(m，4H)，4.22(m，2H)，6.82(d，2H)，8.13(d，2H)。
5.2 1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基]-4-(4-氨基苯基)哌嗪前面描述的含氮衍生物(12克，34.2毫摩尔)和4-5刮勺(spatules)阮内镍在300毫升乙醇中的混合物，在氢气气氛、环境压力下保持强烈磁搅拌18小时。在过滤与浓缩后，得到的残留物原样用于后续步骤根据NMR和LC-MS，期望产物约50％，这种产物难以纯化。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl30.04(s，9H)，1.03(m，2H)，2.96(m，4H)，3.59(m，4H)，4.18(m，2H)，不归因于芳族质子，而是由于杂质的存在。
5.3 1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基]-4-(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪在配置冷却器的瓶中，相继添加前面步骤的反应粗产物(估计为31毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(7.5克，34.1毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液，并且加热回流44小时。蒸去四氢呋喃，残留物溶于水/醋酸乙酯混合物中，有机相用水洗涤两次。有机相经浓缩后，用硫酸钠干燥，浓缩与残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/醋酸乙酯1/1)。得到的不纯产物原样用于后续步骤。LC-MSMH+＝422。
5.4 1-(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入前面部分描述的中间产物(3克，测定值7.12毫摩尔)和四丁基氟化铵(3.37克，10.68毫摩尔)在四氢呋喃(60毫升)中的溶液。加热回流2小时，浓缩反应混合物，用水和用醋酸乙酯处理。有机相用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩这种有机相。用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH90/10/0.1)后，得到标题化合物(0.99克，三步达到50％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl31.50(s，9H)，3.04(m，8H)，6.60(s，1H)，6.87(d，2H)，7.23(d，2H)。
5.5 2-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入在1.1项中描述的含氯中间产物(0.7克，3.39毫摩尔)，TGME(7毫升)，卢剔啶(0.43毫升，3.73毫摩尔)，氟化铯(0.514克，3.39毫摩尔)和1--(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪(1.03克，3.73毫摩尔)。反应混合物在140℃加热2小时，接着冷却，再添加水和用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/醋酸乙酯梯度洗脱75/25至1/1)得到期望化合物，这种化合物在二氯甲烷/乙醚混合物中结晶，得到白色固体(1.1克，73％)。LC-MSMH+＝448。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D6 1.45(s，9H)，3.00(t，2H)，3.22(m，4H)，3.55(m，4H)，4.47(t，2H)，6.91(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.35(d，1H)，7.61(d，1H)。
实施例62-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝对氨基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第50号化合物)往实施例5化合物(0.22克，0.497毫摩尔)添加气态盐酸在乙醇中的溶液，再让这种反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，在乙醚中研磨后得到期望的化合物，呈白色固体状(0.155克，80％)。1HNMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D63.06(t，2H)，3.63(m，4H)，3.84(m，4H)，4.65(t，2H)，7.10(d，2H)，7.26(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.71(d，1H)，10.06(宽峰，2H)。
实施例72-[4-(4-乙酰胺基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝对乙酰胺基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第60号化合物)往醋酸(27微升，0.468毫摩尔)和羰基二咪唑(0.152克，0.936毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液，添加实施例6化合物(0.20克，0.48毫摩尔)和三乙胺(80微升)。反应混合物在70℃下磁搅拌20小时。在真空蒸去DMF后，残留物用水溶解，研磨，过滤得到的固体。固体用最少量的二氯甲烷洗涤，然后用乙醚洗涤，得到期望的化合物(0.12克，64％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.99(s，3H)，3.00(t，2H)，3.25(m，4H)，3.55(m，4H)，4.48(t，2H)，6.94(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.44(d，2H)，7.61(d，1H)，9.70(s，1H)。
实施例82-(4-n-丙基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝R4＝H，X＝N，R3＝正丙基，n＝m＝1)(第26号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项的式(II)中间产物(0.2克，0.969毫摩尔)，1毫升三甘醇一甲醚(TGME)、卢剔啶(0.37毫升，3.30毫摩尔)、氟化铯(0.148克，0.969毫摩尔)和N-丙基-哌嗪，2HBr(0.296克，1.18毫摩尔)在TGME(1毫升)中的溶液。反应混合物在140℃下加热2小时15分钟，接着冷却，再添加饱和碳酸钠溶液和固体氯化钠，再用醋酸乙酯提取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.5洗脱)，将得到的油状物溶解于少量二氯甲烷中，同时添加饱和的气态盐酸在无水乙醚中的溶液，合成得到所述油状物的二盐酸盐(0.203克)的盐。过滤白色固体，这种固体相应于期望产物(0.23克)。LC-MSMH+＝299。1H NMR(360MHz，δ，以ppm计)DMSO D60.94(t，3H)，1.78(m，2H)，3.08(m，4H)，3.28(m，2H)，3.62(3，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，2H)，4.65(t，2H)，7.42(t，1H)，7.60(d，1H)，7.76(d，1H)，11.66(s，1H)。
实施例92-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝叔丁氧基羰基，n＝m＝1)(第12号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.25克，1.2毫摩尔)、TGME(1.5毫升)、卢剔啶(0.155毫升，1.33毫摩尔)、氟化铯(0.184克，1.21毫摩尔)和叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(0.237克，1.28毫摩尔)在TGME(1.5毫摩尔)中的溶液。反应混合物在120℃下加热3小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/醋酸乙酯1/1洗脱)，得到白色固体状的期望产物(0.315克，73％)。LC-MSMH+＝357。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.51(s，9H)，3.07(t，2H)，3.46(m，4H)，3.58(m，4H)，4.52(t，2H)，7.23(t，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)。
实施例102-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝R3＝R4＝H，X＝N，n＝m＝1)(第13号化合物)往预先溶解于最少量甲醇中的实施例9化合物(0.1克，0.28毫摩尔)里，添加气态盐酸在无水乙醚中的饱和溶液，这种混合物在室温下磁搅拌一夜。浓缩，残留物在甲醇/二氯甲烷混合物中结晶。得到期望的化合物，呈白色固体状(0.07克)。LC-MSMH+＝257。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D63.12(t，2H)，3.95(m，4H)，3.94(m，4H)，4.66(t，2H)，7.43(t，1H)，7.61(d，1H)，7.80(d，1H)，9.63(s，2H)。
实施例112-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝COCH3，X＝N，n＝m＝1)(第15号化合物)往醋酸(20微升，0.349毫摩尔)，羟基苯并三唑(0.055克，0.349毫摩尔)和氮杂二甲酸二异丙酯(55微升，0.349毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，添加实施例10化合物(0.085克，0.26毫摩尔)和三乙胺(75微升，0.52毫摩尔)。反应混合物在室温下磁搅拌一夜，再用醋酸乙酯和1N盐酸溶液稀释。得到的粗制产物用酸-碱提取，通常的水溶液洗涤，接着有机相用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱分离(二氯甲烷/乙醇95/5)得到期望的化合物(0.04克)。LC-MSMH+＝299。1HNMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.13(s，3H)，3.08(t，2H)，3.46(m，2H)，3.52(m，2H)，3.70(m，4H)，4.54(t，2H)，7.23(t，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)。
实施例122-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝4-吡啶基，X＝N，n＝m＝1)(第23号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.2克，0.969毫摩尔)、TGME(1毫升)、卢剔啶(125微升，0.969毫摩尔)、氟化铯(0.148克，0.969毫摩尔)和1-(4-吡啶基)哌嗪(0.238克，1.02毫摩尔)在TGME(1毫升)中的溶液。反应混合物在140℃下加热1小时50分钟，接着冷却，再添加饱和碳酸钠溶液和固体氯化钠，用醋酸乙酯提取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.5洗脱)，得到白色固体状的期望化合物(0.071克)。LC-MSMH+＝334。1H NMR(360MHz，δ，以ppm计)DMSO D63.01(t，2H)，3.58(m，8H)，4.51(t，2H)，6.91(d，2H)，7.18(t，2H)，7.37(d，1H)，7.63(d，1H)，8.20(d，2H)。
实施例132-(4-苄基-哌啶-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝R3＝H，R4＝苄基，X＝C，n＝m＝1)(第1号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.206克，1毫摩尔)在无水甲苯(8毫升)中的溶液，叔丁醇化钾(0.157毫克，1.4毫摩尔)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.04克，0.06毫摩尔)，醋酸钯(II)(0.009克，0.04毫摩尔)和N-苄基哌嗪(0.21克，1.2毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液.反应混合物在85℃加热一夜，接着冷却，用醋酸乙酯稀释，再相继地用水(3次)和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。残留物进行色谱分离(0.24克，二氯甲烷/醋酸乙酯8/2)，得到期望产物(0.075克)。LC-MSMH+＝346。1H NMR(360MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.37(m，1H)，1.67(宽d，1H)，1.80(m，1H)，2.58(d，1H)，2.84-3.00(t，2H和m，1H)，3.81(宽d，1H)，，4.40(t，2H)，7.12(t，1H)，7.20(m，3H)，7.26-7.37(m，1H和d，1H)，7.5(d，1H)。
实施例141-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-哌啶甲酰胺(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝CONH2，R4＝苯基，X＝C，n＝m＝1)(第43号化合物)14.1 式(III)化合物4-苯基哌啶-4-甲酰胺。
按照下述文献中描述的合成方法得到这种化合物《Bioorg.Med.Chem.Lett.》7(19)，1997，2531-2536。
14.2 1-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-哌啶甲酰胺在50毫升三颈瓶中，在氮气下加入300毫克在1.1项中描述的化合物(II)，5毫升二甲基甲酰胺，70毫克氟化钾，0.21毫升2，6-卢剔啶和510毫克上述化合物(IV)。这种混合物在140℃搅拌4小时，然后在高真空下蒸发。得到的残留物用硅胶(70-200微米)色谱分离，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。得到的产物然后在最少量的热丙酮中重结晶。得到270毫克白色晶体。相应于期望产物的NMR信号1HNMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.0(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(t，2H)，3.2-3.8(m，4H)，4.45(t，2H)，7.0-7.5(m，10H)。
实施例151-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-氨基哌啶，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝NH2，R4＝苯基，X＝C，n＝m＝1)(第46号化合物)往预先溶于5毫升甲醇中表第42号化合物(0.53克，1.21毫摩尔)添加4毫升浓盐酸水溶液，这种化合物是按照前面描述的方法制造的，并且在室温下磁搅拌30分钟。真空下浓缩，残留物溶于无水乙醇中，然后再蒸发至干。得到白色固体状的期望产物(0.45克)。1H NMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.4-2.8(m，4H)，3.1(t，2H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，4.8(t，2H)，7.4-7.8(m，8H)，9.0(s，2H)。
实施例162-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-羟基苯基，n＝m＝1)(第71号化合物)16.1 2-氯-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.6克，2.9毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液，乙二醇(0.216克，3.49毫摩尔)，对-甲苯磺酸(0.01克)，原甲酸三甲酯(0.372克，3.49毫摩尔)，再补充13毫升1，2-二氯乙烷。反应混合物加热回流24小时，再添加同样量的反应物(乙二醇、对-甲苯磺酸、原甲酸三甲酯)，加热反应18小时。在蒸去溶剂后，用醋酸乙酯溶解，用稀碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥有机相，然后吸干。残留物进行色谱分离(纯二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯梯度96/4)，得到标题化合物(0.54克，74％)。MH+＝251。
16.2 制备2-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入16.1项中描述的中间产物(0.54克，2.16毫摩尔)、TGME(3毫升)、卢剔啶(277微升，2.38毫摩尔)、氟化铯(0.328克，2.16毫摩尔)和1-(4-苄氧基苯基)哌嗪(0.725克，2.38毫摩尔)。反应混合物在100℃下加热3小时，再添加卢剔啶(300微升，2.57毫摩尔)，在120℃加热8小时。接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化两次(二氯甲烷/醋酸乙酯90/10至二氯甲烷/醋酸乙酯40/60梯度洗脱，然后醋酸乙酯至醋酸乙酯/甲醇95/5梯度洗脱)，得到被约50％酮污染的期望产物，其酮来自缩酮官能的水解(0.365克)。LC-MSMH+＝483，MH+＝439。
16.3制备2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮在瓶中加入实施例16.2的化合物(0.365克)，乙醇(60毫升)，二氯甲烷(约0.5毫升)和10％炭载钯(0.04克)混合物，在室温与氢气气氛下磁搅拌17小时。在过滤与蒸去溶剂后，残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇94/6梯度)，得到标题产物(0.132克)。1HNMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.2(t，2H)，3.13(m，4H)，3.46(m，3H)，4.08-4.20(m，4H)，4.21(t，2H)，6.68(dd，2H)，6.86(dd，2H)，7.04(m，2H)，7.32(m，1H)，8.91(s，1H)。
16.4制备2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮将2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮(0.055克，0.14毫摩尔)在11毫升四氢呋喃中，再添加3.6毫升5％盐酸水溶液。接着这种混合物在室温下磁搅拌16小时，然后在50℃磁搅拌24时。在用水稀释后，用碳酸氢钠进行碱化，用醋酸乙酯提取两次，有机相用硫酸钠干燥。在一般处理后，残留物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇94/6梯度洗脱)，得到标题产物(0.027克，55％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.99(t，2H)，3.13(m，4H)，3.53(m，4H)，4.47(t，2H)，6.67(d，2H)，6.85(d，2H)，7.15(t，1H)，7.34(d，1H)，7.60(d，1H)，8.88(s，1H)。
实施例172-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-9-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝9-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第84号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.4项中描述的中间产物(0.2克，0.907毫摩尔)、TGME(2毫升)、卢剔啶(0.116毫升，0.998毫摩尔)、氟化铯(0.13克，0.907毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(0.180克，0.998毫摩尔)。反应混合物在140℃下加热3小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化(纯二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98/2梯度洗脱)，得到白色固体状的期望化合物(0.206克，62％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.50(s，3H)，2.97(t，2H)，3.28(m，4H)，3.54(m，4H)，4.45(t，2H)，7.05(m，5H)，7.29(d，1H)。
实施例181-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(R1＝3-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝2，m＝1)(第85号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1-氯-3-甲基-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(0.2克，0.852毫摩尔)、TGME(2毫升)、卢剔啶(0.109毫升，0.937毫摩尔)、氟化铯(0.130克，0.852毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(0.169克，0.937毫摩尔)。反应混合物在140℃下加热3.5小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。一般处理后，得到的残留物用硅胶色谱纯化(纯二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯60/40梯度洗脱)，得到白色固体状的标题化合物(0.137克，42％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.20(m，2H)，2.53(s，3H)，3.04(m，2H)，3.30(m，4H)， 3.40(m，4H)，4.25(m，2H)，7.07(m，5H)，7.61(d，1H)。
实施例192-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-7-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝7-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第83号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入2-氯-4，5-二氢-7-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(0.245克，1.1毫摩尔)、TGME(2.5毫升)、卢剔啶(0.161毫升，1.21毫摩尔)、氟化铯(0.167克，1.1毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(0.219克，1.1毫摩尔)。反应混合物在140℃下加热2.5小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。一般处理后，得到的残留物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/醋酸乙酯80/20至二氯甲烷/醋酸乙酯40/60梯度洗脱)，得到白色固体状的标题化合物(0.26克，65％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.59(s，3H)，2.98(t，2H)，3.26(m，4H)，3.49(m，4H)，4.42(t，2H)，6.94(d，1H)，7.05(m，4H)，7.50(d，1H)。
实施例202-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-8-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝8-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第82号化合物)使用2-氯-4，5-二氢-8-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮和2-氯-4，5-二氢-7-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮混合物(1/2)，采用实施例19中描述的条件得到标题化合物。在硅胶色谱纯化后，相继两次结晶能够得到所要求的异构体，其中夹杂仅4％的其它异构体(0.053克，根据这种好异构体计算的产率48％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.40(s，3H)，2.98(t，2H)，3.26(m，4H)，3.55(m，4H)，4.45(t，2H)，7.06(m，4H)，7.18(s，1H)，7.44(s，1H)。
实施例212-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-7-甲氧基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝7-OCH3，R2＝R2＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第81号化合物)使用2-氯-哌嗪-1-基-4，5-二氢-7-甲氧基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，采用实施例19中描述的条件得到标题化合物(29％)。1HNMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.89(t，2H)，3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.81(s，3H)，4.36(t，2H)， 6.79(d，1H)，7.06(m，4H)，7.58(d，1H)。
下面的表说明满足通式(I)的本发明某些化合物的化学结构和物理性质。根据这个式中n＝1或2，下面列出了两种式(I)化合物，每一种都用苯并咪唑环原子编号。
在这个表中-HCl代表盐酸盐，CF3CO2H代表三氟醋酸盐，而“-”代表游离形式的化合物，-Me，Et，n-Pr和tBu分别代表甲基、乙基、正丙基和叔丁基，-Bn和Ph分别代表苄基和苯基，-除非另外指出，NMR分析相应于质子NMR分析，这些测量是在DMSOD6中进行的。*和**代表分别在360MHz和在500MHz下测量的。如果这项没有任何指示，则这种测量是在200MHz下进行的。表
本发明这些化合物构成了能够确定PARP或聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制效果的药理学试验目的。
本发明这些化合物进行下述试验这些化合物对PARP酶活性的影响使用杆状病毒表达系统用Sf9细胞产生重组的人PARP-1(hPARP-1)(Giner等人，《基因》(Gene)(1992)114 279-283)。这种酶使用在用70％硫酸铵沉淀后得到的细胞提取物进行部分纯化。得到的hPARP-1溶液在下面标准条件下由NAD+能够产生0.5-0.7纳摩尔烟酰胺。这些待试验的化合物在一种介质中制成溶液，在pH8缓冲的部分纯化的hPARP-1存在下，每100微升含有50毫摩尔tris-HCl、10毫摩尔MgCl2、20微摩尔醋酸锌、1.5毫摩尔二硫苏糖醇、0.2微克组蛋白和0.1微克低聚核苷酸(GGAATTCC)。添加NAD+(0.2毫摩尔)参与该酶反应，并且在室温下继续20分钟。在4℃加HClO4(1.2摩尔)停止这种反应。在离心后，上清液用HPLC(Shandon Ultrabase C8)进行分析。用含有6％乙腈的磷酸盐缓冲液(pH4.5)，在6分钟内以1.25毫升/分注入进行isocratique洗脱。通过测量在265nm洗脱液紫外吸收检测生成的烟酰胺，并且与烟酰胺内标(2纳摩尔)所生成的峰相比进行定量。在不同浓度的本发明化合物存在下测量的残留hPARP-1活性与没有它们时所得到的活性进行比较。所有这些测量都至少重复一次，利用效果-剂量S形(Sigo de)方程式计算出CI50。
在这个试验中最活性的化合物可用CI50为5-500纳摩尔表征。
另外，本发明的化合物对PARP-2也是活性的，对这种酶最活性的化合物也可用CI50为5-500纳摩尔表征。
因此，显然的是本发明的化合物具有PARP，特别地PARP-1和PARP-2的选择性抑制活性。
于是本发明的化合物可以用于制备药物，特别地用于制备PARP的抑制药物。这些药物可用于治疗，特别地用于预防或治疗心肌梗塞、心脏局部缺血、心机能不全、动脉硬化症、在PTCA或塔桥后再狭窄、由局部缺血引起的脑局部缺血和脑梗塞、外伤或血栓栓塞病症、神经变性疾病，如帕金森氏病、阿耳茨海默病和Huntington舞蹈病、急性肾机能不全，特别是局部缺血源的或肾移植后出现的肾机能不全，心脏移植移植物排异治疗和移植的加速动脉硬化症的治疗，炎症病、免疫失调、类风湿病、糖尿病和胰腺炎、感染性休克、急性呼吸困难综合症、肿瘤和转移、自身免疫疾病、SIDA、肝炎、牛皮癣、脉管炎、溃疡性的大肠炎、多发性硬化和肌无力。
因此，本发明的式(I)化合物可以用于制备一种药物，这种药物可用于治疗和预防与PARP酶相关的疾病。
根据另一方面，本发明的目的是使用式(I)化合物的应用，其中R1＝R2＝R2＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4或者代表咪唑-4-基，或者5-甲基-咪唑-4-基，其用于生产一种药物，这种药物用于治疗或预防涉及聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP的疾病，例如前面列举的疾病。
最后，本发明还涉及药物组合物，这些组合物含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的本发明化合物，以及一种或多种合适的药学赋形剂。所述的赋形剂可根据药物形式和所希望的用药方式进行选择。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)活性组分，它们的盐或任选的水合物可以与常规药物赋形剂混合，以给药单位剂型给动物或人给药，以便预防或治疗上述病症或疾病。合适的给药单位剂型包括口服形式，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、口服液或悬液，舌下、经颊、气管内、鼻内、给药形式，皮下、肌内或静脉内给药形式和直肠给药形式。对于局部涂敷，可以使用乳、膏或洗剂状的本发明组合物。
口服、肠胃外或直肠给药方式给药可以达到每天0.1-1000毫克/千克给药活性组分剂量。其中可以包括较高或较低剂量都合适的特别情况，这样一些剂量也属于本发明。根据一般的实践，每个病人的合适剂量是医生根据给药方式、所述病人体重和反应确定的。
制备片剂固体组合物时，将主要活性组分与药用赋形剂混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶或类似物。这些片可以用糖、纤维素或其它材料包衣。可以采用不同的技术，例如直接压片、干制粒、湿制粒或热熔化制备片剂。
通过活性组分与稀释剂混合，把得到的混合物加入软或硬的胶囊中，可以得到胶囊形式的制剂。
对于肠胃道给药，可以使用无菌或注射的含水悬液、等渗盐溶液或溶液，它们含有分散剂和/或药学相容的润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
根据本发明的其它方面，还涉及前面指出疾病治疗方法，这种方法包括施用本发明的一种化合物或其中一种药学可接受的盐。
权利要求
1.满足下式(I)的化合物 式中R1代表氢原子、(C1-C4)烷基、卤素原子、硝基或(C1-C4)烷氧基，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表氮原子或碳原子，n等于1或2，m等于1或2，并且在X代表氮原子的情况下R3代表氢原子或(C1-C4)烷基，以便给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，以便给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，任选被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代的(C3-C7)杂环烷基，其中R代表(C1-C6)烷基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基和噻吩基，所述的杂芳基任选地被(C1-C4)烷基取代，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和咪唑基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)PCOOR基团，其中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，这种苯环任选地被卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、硝基或(C1-C4)烷氧基取代，或-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO基团或-NHCOR’，其中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，并且在X代表碳原子的情况下R3代表氢原子，-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-COR7基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或-(CH2)tNR7R8基团，其中t等于0或1，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和5-7元环，并且任选地含有补充的氮原子，这些环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8基团连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基，这些化合物呈对映异构体，非对映异构体形式或这些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈碱或与药学可接受的酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R2代表氢原子或(C1-C4)烷基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，杂芳基羰基，杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是0-4，(C3-C7)杂环烷基，它任选地被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C6)烷基，或R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和5-7元环，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。这些化合物呈对映异构体，非对映异构体形式或这些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈碱或与药学可接受的酸的加成盐形式。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于R1代表氢原子、甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C4)烷基，(C6-C7)环烷基任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C3-C5)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0或1，并且其中R代表(C1-C4)烷基，苯基磺酰基，被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自甲基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、二甲基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是1、2、3或4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是1-3，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是2，(C6-C7)杂环烷基，它任选地被甲基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C4)烷基，或R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或甲基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(CH3)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自卤素原子或三氟甲基，杂芳基选自任选地被甲基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基，或它们一起构成饱和5-7元环，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被甲基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基，这些化合物呈对映异构体，非对映异构体形式或这些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈碱或与药学可接受的酸的加成盐形式。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于在下式(III)胺的存在下， 其中X、R3和R4如权利要求1中所定义，在可以是醇、醚或烃的溶剂中，让下式(II)衍生物进行反应 其中R1、R2、R2’和n如权利要求1中所定义，A代表离去基团，得到权利要求1所述的式(I)化合物，这个反应可以在碱存在下，在碱金属卤化物存在下或在基于钯或镍的催化剂存在下进行。
5.如权利要求4中定义的式(II)化合物用作合成中间产物。
6.药物，其特征在于它含有权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物。
7.药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物以及一种或多种合适的药学赋形剂。
8.权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及聚(ADP-核糖)聚合酶的疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的应用心肌梗塞、心脏局部缺血、心机能不全、动脉硬化症、在PTCA或塔桥后再狭窄、由局部缺血引起的脑局部缺血和脑梗塞、外伤或血栓栓塞病症、神经变性疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和Huntington舞蹈病、急性肾机能不全，特别是局部缺血源的或肾移植后出现的肾机能不全，心脏移植移植物排异治疗和移植的加速动脉硬化症的治疗，炎症病、免疫失调、类风湿病、糖尿病和胰腺炎、感染性休克、急性呼吸困难综合症、肿瘤和转移、自身免疫疾病、SIDA、肝炎、牛皮癣、脉管炎、溃疡性的大肠炎、多发性硬化和肌无力。
10.根据权利要求1所述式(I)化合物在制造用于治疗或预防涉及聚(ADP-核糖)聚合酶的疾病中的应用，其中，式(I)中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
全文摘要
本发明涉及通式(I)苯并咪唑衍生物，其中X代表氮原子或碳原子，在X代表氮原子的情况下R3代表氢原子或(C1－C4)烷基或不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物；R4代表氢原子或(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，任选取代的(C3－C7)杂环烷基，－(CH
文档编号A61P3/10GK1446218SQ0181389
公开日2003年10月1日 申请日期2001年8月6日 优先权日2000年8月8日
发明者F·巴斯, D·比雄, F·波尔克纽斯, V·范多塞莱尔 申请人:圣诺菲-合成实验室公司
技术领域：
本发明的目的是苯并咪唑衍生物，它们的制备方法以及它们的治疗应用。
本发明的目的是满足下式(I)的化合物 式中R1代表氢原子、(C1-C4)烷基、卤素原子、硝基或(C1-C4)烷氧基，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表氮原子或碳原子，n等于1或2，m等于1或2，并且在X代表氮原子的情况下R3代表氢原子或(C1-C4)烷基，以便给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，以便给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，任选被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代的(C3-C7)杂环烷基，其中R代表(C1-C6)烷基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基和噻吩基，所述的杂芳基任选地被(C1-C4)烷基取代，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和咪唑基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)PCOOR基团，其中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，这种苯环任选地被卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、硝基或(C1-C4)烷氧基取代，或-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基在邻位和/或间位和/或对位任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO基团或-NHCOR’，其中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，并且在X代表碳原子的情况下R3代表氢原子，-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-COR7基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或-(CH2)tNR7R8基团，其中t等于0或1，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和环，含有5-7环原子，并且任选地含有补充的氮原子，例如形成哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或.哌嗪-1-基，这些环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
这两种化合物已在专利申请EP 646 583中公开，如表中第16和17号化合物作为5-HT3和5-HT4类血清素激活受体的配体。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，构成本发明的部分。
本发明的这些化合物可以碱或与药用酸的加成盐形式存在。这样一些加成盐也构成本发明的部分。
在本发明的范围内，应当理解-(Cq-Cr)烷基，含有q和r个碳原子的直链或支链饱和脂族基团，q和r是整数；具体可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正-丁基、戊基等；-卤素原子，氟、氯、溴或碘；-(C3-C7)环烷基，含有3-7个碳原子的环烷基；具体可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；-(C3-C7)杂环烷基，含有3-7个碳原子以及一个或多个杂原子例如氮原子的环烷基；具体可以列举哌啶基；-(C1-C4)烷氧基-苯基，式-O-(CH2)x-苯基基团，其中x可以是1-4。
本发明目的式(I)化合物中可以列举下述优选化合物，其中R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R2代表氢原子或(C1-C4)烷基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，
(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，杂芳基羰基，杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是0-4，(C3-C7)杂环烷基，它任选地被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C6)烷基，或优选化合物，其中R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基(即-(CH2)p-苯基基团，其中p等于1)，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，
杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和环，含有5-7环原子，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
在这些后面优选化合物中，特别可取的是式(I)化合物，其中R1代表氢原子、甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C4)烷基，(C6-C7)环烷基任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C3-C5)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0或1，并且其中R代表(C1-C4)烷基，苯基磺酰基，
被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自甲基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、二甲基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p是1、2、3或4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是1-3，-(CH2)p-噻吩基，其中p是2，(C6-C7)杂环烷基，它任选地被甲基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C4)烷基，或特别优选的是式(I)化会物，其中R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或甲基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(CH3)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自卤素原子或三氟甲基，杂芳基选自任选地被甲基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基，或它们一起构成饱和环，含有5-7个环原子，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被甲基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
在下文中，“离去基团”应当理解是可以通过异种溶解键断裂很容易从一种分子分裂出去的基团，有电子对分离。例如取代反应时，这个基团因此可以很容易被其它基团置换。这样一些离去基团例如是卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、triflate、乙酰基等。在《有机化学进展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页中给出了离去基团实例以及它们制备方法的参考文献。
为了制备本发明式(I)化合物，根据下面合成流程1进行，在式(III)胺存在下，其中X、R3、R4如前面所定义，在一种溶剂中，该溶剂可以是醇，例如异戊醇，醚，例如四氢呋喃或TGME(三甘醇单甲醚)，或烃，例如甲苯，在室温至溶剂沸点的温度下，让式(II)衍生物进行反应，其中R1、R2、R2’和n如前面所定义，得到式(I)化合物。这个反应可以在例如2，6-二甲基卢剔啶或叔丁醇化钠的碱存在下，在例如氟化钾的碱金属卤化物存在下，或在基于钯或镍的催化剂存在下进行，例如像在专利申请EP 646 583中，或在《J.Med.Chem.》(1986)29，1178-1183，《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1997)325607-5610，《四面体通讯》(1999)55 12829-12842和《四面体通讯》(1999)40 6875-6879中所描述的。
当式(I)化合物含有游离伯胺或仲胺官能团时，还可以由式(II)衍生物与式(III)胺反应得到，式(III)中所述的胺官能团使用通常的胺保护基团保护，例如氨基甲酸叔丁酯(BOC)。如此得到的具有保护胺官能团的式(I)化合物然后根据一种已知的方法进行处理，得到具有所要求游离胺官能团的化合物(I)。在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，J.Wiley编辑，1991年中列举了胺保护基团和保护方法的实例。
流程1 根据下面流程2，按照本技术领域的技术人员已知的操作条件，具体地通过式(IV)化合物，其中R1、R2、n和R2’如前面所定义，与像磷酰基的卤化剂的反应，可以制备式(II)化合物。
流程2 根据上面合成流程2中描述的方法可以制备式(IV)化合物。根据这种方法的一种方式，式(V)二胺，其中R1、R2、n和R2’如前面所定义，与像羰基二咪唑(CDI)的光气衍生物缩合。根据另一种方式，式(VI)衍生物，其中R1如前面所定义，用式(VIII，R＝(C1-C4)烷基)烷基化剂进行烷基化，其中R2如前面所定义，得到式(VII)产物，其中n＝1和R2’＝H，或用式(IX，R＝(C1-C4)烷基)和Y是离去基团)的试剂进行烷基化，其中R2和R2’如前面所定义，得到式(VII)产物，其中n＝2。这样得到的产物然后转化成羧酸(VII，R＝H)或酸衍生物，例如酰基氯(VII，R＝C1)，再根据本技术领域的技术人员已知的操作条件进行环化，直接得到式(II)中间产物。与这第二种方式类似的方法在专利申请JP 55111460或《四面体通讯》(1995)36 1387-1390中具体描述过。
作为选择，使用相应的化合物(II)，其中R2’代表氢原子，通过用R2’Z类反应剂进行烷基化作用，其中Z代表离去基团，优选地为碘，可以制备R2和R2’不代表氢原子的式(II)化合物。这个反应可以在二甲基甲酰胺、醚或四氢呋喃类溶剂中，在碱存在下，根据本技术领域的技术人员已知的方法进行。
式(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)化合物可从市场购买到，或可以根据根据本技术领域的技术人员已知的操作条件制备得到。
本发明还有一个目的是式(II)合成中间体，它们是新的。
下面的实施例说明本发明。举例化合物的编号见下面表中，它们说明了本发明某些化合物的化学结构。
实施例1式(II)中间体的制备1.1 2-氯-4，5-二氢-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝R2’＝H，n＝1)使用日本专利JP55111406中描述的4H-咪唑[4，5，-ij]-喹啉-2，6-(1H，5H)二酮(IV)化合物得到这种化合物。在配置回流的250毫升三颈瓶中，让10克化合物(IV)与38.6毫升氯氧化磷和6.3克氯化铵回流反应1.5小时。然后冷却反应混合物，并倒在冰上，在强烈搅拌下向其中添加20％氨溶液，直到pH＝9。这种混合物用醋酸乙酯提取2次，每次250毫升，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到9.81克白色固体，可原样用于后续步骤。1H NMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSOD67.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(t，1H)，4.5(t，2H)，3.0(t，2H)。
1.2 1-氯-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝R2’＝H，n＝2)1.2.1 3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丁酸乙酯在有磁搅拌、加料瓶和冷却器的1升三颈瓶中，在氮气气氛下加入60％氢化钠在油中的分散液(2.88克，72毫摩尔)，用戊烷洗涤两次，再添加少量二甲基甲酰胺，然后添加4-溴丁酸乙酯(14.78克，72毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(200毫升)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，往混合物添加2-氯-1H-苯并咪唑(10.0克，65.5毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(200毫升)中的溶液。反应混合物在65℃加热8小时，然后在室温下放置一夜。在蒸去二甲基甲酰胺后，残留物用醋酸乙酯溶解，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与浓缩。粗制产物(22克)采用硅胶闪式色谱(flash chromatographic)分离，采用10-30％醋酸乙酯在石油醚中溶液的梯度洗脱，能够得到黄色油状的标题化合物(16.58克，95％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl31.25(t，3H)，2.15(五重峰，2H)，2.40(t，2H)，4.15(四重峰，2H)，4.25(t，2H)，7.20-7.40(m，2H)，7.70(dd，1H)。
1.2.2 3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丁酸，锂盐在有磁搅拌的1升单颈瓶中，加入这种乙酯(16.58克，62.2毫摩尔)在四氢呋喃(180毫升)中的溶液，然后添加氢氧化锂水溶液(1.49克，24毫摩尔，100毫升蒸馏水)。在室温下继续反应一夜，蒸去四氢呋喃和水，然后残留物溶于乙醚(2升)中，再搅拌2小时。得到的白色沉淀经过滤后，用乙醚洗涤，然后用五氧化二磷在离心泵的真空下非常细心地进行干燥，得到白色晶体状的期望化合物(14克，92％)。这种化合物原样用于后续步骤。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D6+εD2O1.85(m，2H)，1.95(m，2H)，4.20(t，2H)，7.25(m，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，LC-MSMH+＝239(酸)。
1.2.3 1-氯-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮在有磁搅拌、冷却器和加料瓶的2升三颈瓶中，在氩气气氛下，加入这种锂盐(11.95克，49.7毫摩尔)，然后添加在五氧化二磷上新蒸馏的1，2-二氯乙烷(1升)。在搅拌下开始添加草酰氯(8.55毫升，102毫摩尔)，反应混合物在15分钟内加热到40℃。往酰基氯添加如此得到的中间产物，氯化铝(19.54克，154.5毫摩尔)，这种混合物加热回流3小时。接着冷却，然后倒入冰/盐混合物上，用1，2-二氯乙烷提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，然后蒸去溶剂。粗制产物(10.6克)采用硅胶(800克)闪式色谱分离，采用20％醋酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，能够得到白色晶体状的期望产物(7.06克，65％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl32.40(五重峰，2H)，3.15(t，2H)，4.40(t，2H)，7.35(t，1H)，7.95(d，1H)，8.05(d，1H)。LC-MSMH+＝221。
1.3 制备2-氯-5-甲基-4，5-二氢-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝H，R2＝CH3，R2’＝H，n＝1)1.3.1 1-甲基-3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯在有磁搅拌、冷却器和加料瓶的1升三颈瓶中，在氮气气氛下，加入2-氯-1H-苯并咪唑(15.25克，100毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液。然后添加Triton B(47毫升，110毫摩尔)和甲基丙烯酸甲酯(107毫升，1摩尔)。让该反应保持回流2小时，接着冷却，然后蒸去氯仿。残留物用醋酸乙酯溶解，有机相用水洗涤3次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。粗制产物(16.0克)采用硅胶(1千克)闪式色谱分离，采用30-70％醋酸乙酯在石油醚中的溶液梯度洗脱，能够得到白色晶体状的期望产物(10.1克，40％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.15(d，3H)，3.05(m，1H)，3.50(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.50(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，2H)。
1.3.2 1-甲基-3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丙酸，锂盐根据在1.2项制备中描述的方法，用氢氧化锂处理1-甲基-3-(2-氯-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯得到这种化合物。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D6+εD2O1.35(d，3H)，2.60(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.40(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)。LC-MSMH+＝239(酸)。
1.3.3 2-氯-5-甲基-4，5-二氢-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮根据在部分1.2项描述的方法，相继地用能够制备中间产物酰基氯的草酰氯，用氯化铝处理，由这种锂盐得到这种化合物。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.40(d，3H)，3.20(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.65(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.70(d，1H)，7.85(d，1H)。LC-MSMH+＝221。
1.4 制备2-氯-4，5-二氢-9-甲基-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(A＝C1，R1＝9-CH3，R2＝R2’＝H，n＝1)1.4.1 2-羟基-4-甲基-苯并咪唑在有磁搅拌的250毫升两颈瓶中，在氩气气氛下相继加入2，3-二氨基甲苯(5克，41毫摩尔)，1，1-羰基-二咪唑(7.3克，45毫摩尔)和50毫升无水DMF。混合物在90-95℃加热4小时后，真空蒸去溶剂，得到的残留物用水(250毫升)溶解，用醋酸乙酯提取(3×250毫升)。提取时生成的不溶物加以回收(4.8克)，合并的有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与浓缩，能够回收1.2克希望的补充产物(6克，定量)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.27(s，3H)，6.72(m，2H)，6.82(m，1H)。
1.4.2 2-氯-4-甲基-苯并咪唑在有磁搅拌的250毫升两颈瓶中，在氩气气氛下相继加入2-羟基-4-甲基-苯并咪唑(5.92克，40毫摩尔)和40毫升磷酰氯。这种混合物加热回流20小时，真空蒸去磷酰氯。得到的固体溶于水(250毫升)中，用28％氨水中和直到pH＝8，含水相用醋酸乙酯(3×250毫升)提取。在一般处理后，得到标题产物，产率93％(6.23克)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.47(s，3H)，7.01(d，1H)，7.11(t，1H)，7.32(d，1H)。
1.4.3 1-甲基-3-(2-氯-4-甲基-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯按照实施例1.3.1中描述的操作方式制备标题化合物(7.85克，94％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.48(s，3H)，2.86(t，2H)，3.56(s，3H)，4.49(t，2H)，7.06(d，1H)，7.19(t，1H)，7.44(d，1H)。
1.4.4 1-甲基-3-(2-氯-4-甲基-苯并咪唑-1-基)丙酸，锂盐按照实施例1.3.2中描述的操作方式制备标题化合物(6.94克，94％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.3(dd，2H)，2.48(s，3H)，4.32(dd，2H)，7.01(d，1H)，7.15(t，1H)，7.41(d，1H)(酸)。
1.4.5 2-氯-4，5-二氢-9-甲基-咪唑[4，5，1-ij]喹啉-6-酮按照实施例1.3.3中描述的操作方式制备标题化合物(4.72克，76％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.58(s，3H)，3.05(t，2H)，4.53(t，2H)，7.19(d，1H)，7.52(d，1H)。
实施例21-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶子基哌啶(R1＝R2＝R2’＝R3＝H，R4＝哌啶-1-基，X＝C，n＝m＝1)(第45号化合物)400毫克在1.1项描述的式(II)含氯衍生物、5毫升二甲基甲酰胺、70毫克氟化钾、0.2毫升2，6-卢剔啶(lutidine)和500毫克4-哌啶子基哌啶在140℃反应2小时。在蒸去溶剂后，残留物用硅胶色谱分离(洗脱剂二氯甲烷+8％甲醇)。得到375毫克微白色固体产物。1H NMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.2-2.2(m，12H)，3.0(m，3H)，3.2-3.4(m，4H)，4.2(d，2H)，4.65(t，2H)，7.4(t，1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)。
实施例31-甲基-1-[1-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶基]氯化哌啶(R1＝R2＝R2’＝R3＝H，R4＝N-甲基-哌啶-1-基，X＝C，n＝m＝1)(第48号化合物)3.1 4-(N-哌啶子基)Boc哌啶在三颈瓶中，氮气下，3.98克4-氧代-N Boc哌啶，1.7克哌啶、7.1克异丙醇化Ti(IV)进行混合，接着在室温下搅拌一小时。然后添加20毫升无水乙醇和850毫克NaBH3CN。在室温下继续反应17小时，再添加5毫升水，继续搅拌5分钟，然后用Whatman纸过滤。玫瑰色溶液进行蒸发，再溶解于100毫升醋酸乙酯中，硫酸镁干燥与蒸发。得到的残留物用100克硅胶色谱分离，用丙酮洗脱。得到2.2克油，它再进行结晶，其NMR谱相应于期望的结构，可原样用于后续步骤。
3.2 N-Boc-4-(N-甲基-哌啶)哌啶氯化物前面得到的化合物(2.2克)在避光的条件下与5毫升碘甲烷搅拌混合17小时，然后蒸发。得到3.10克白色晶体，原样用于后续步骤。
3.3 4-(N-甲基-哌啶)哌啶氯化物前面得到的晶体在20毫升二氯甲烷中制成悬浮液，二氯甲烷中添加了5毫升盐酸在乙醚中的饱和溶液。得到的胶状沉淀再溶解于20毫升甲醇中，蒸发至干，再用5毫升甲醇溶解。冷却到0℃，添加1.35毫升甲醇化钠(在甲醇中，30％)，继续搅拌15分钟，过滤与在真空泵下蒸发。得到胺原样用于下述偶合反应。
3.4 1-甲基-1-[1-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-哌啶基]氯化哌啶在三颈瓶中，在氩气下，添加400毫克2-氯-4，5-二氢-6H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，70毫克氟化钾、0.2毫升2，6-卢剔啶、1.6克4-(N-甲基-哌啶)哌啶，接着在140℃下搅拌5小时。用真空泵蒸发，得到的残留物用70克硅胶H(Merck)色谱分离(使用有10％甲醇和0.5％三乙胺的二氯甲烷洗脱)。得到50毫克纯产物，其NMR谱相应于所需的结构。
实施例42-[4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝对-二甲基氨基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第58号化合物)4.1 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪在配置冷却器和磁搅拌的瓶中，在氮气气氛下相继加入1-溴-4-N，N-二甲基苯胺(0.85克，4.25毫摩尔)，醋酸钯(0.039克，0.17毫摩尔)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(0.17克，0.25毫摩尔)和KotBu(0.67克，5.95毫摩尔)。用氮气净化3次，加入甲苯(25毫升)和N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.95克，5.1毫摩尔)，反应混合物加热回流20小时。在回到室温后，再添加醋酸乙酯，有机相用水洗涤2次。有机相用硫酸钠干燥后，过滤与浓缩，得到的残留物(1.38克)用硅胶色谱分离，用二氯甲烷/醋酸乙酯(9/1至1/1)梯度洗脱。得到标题化合物，其产率50％(0.67克)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl31.47(s，9H)，2.99(m，4H)，3.57(m，4H)，6.72(d，2H)，6.89(d，2H)。
4.2 N-1-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪实施例1.1中描述的产品(0.67克，2.2毫摩尔)溶解于三氟乙酸(三氟乙酸，20毫升)中，在室温下磁搅拌2.5小时。在蒸去三氟乙酸后，残留物用饱和碳酸钠溶液溶解，水溶液用醋酸乙酯提取两次。有机相合并，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用硫酸钠干燥与浓缩。残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.1)后，得到标题产物，产率69％(0.31克，Rf0.1)。
4.3 2-[4-(4-二甲基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在配置冷却器和磁搅拌的瓶中，相继加入在1.1项中描述的含氯中间产物(0.2克，0.969毫摩尔)，1毫升三甘醇单乙醚(TGME)、卢剔啶(0.125毫升，1.07毫摩尔)，氟化铯(0.148克，0.969毫摩尔)和实施例1.2的衍生物(0.219克，1.07毫摩尔)在TGME(1毫升)中的溶液。反应混合物在140℃加热1.5小时，接着冷却，再添加水，然后用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。残留物(0.38克)用硅胶色谱分离(醋酸乙酯)，得到的油(0.246克)溶于少量二氯甲烷中，加乙醚结晶。过滤白色的固体，它相应于期望的化合物(0.208克，57％)。LC-MSMH+＝376。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.79(s，6H)，3.0(t，2H)，3.14(m，4H)，3.55(m，4H)，4.47(t，2H)，6.71(d，2H)，6.91(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.60(d，1H)。
实施例52-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-叔丁氧基羰基氨基苯基，n＝m＝1)(第57号化合物)5.1 1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪1-(4-硝基苯基)哌嗪(10克，48.31毫摩尔)和2-(三甲基甲硅烷基)乙基-p-硝基苯基碳酸酯(14.4克，50.73毫摩尔)在四氢呋喃(220毫升)中的溶液，在磁搅拌下保持回流3小时，然后在室温下20小时。反应混合物经浓缩后，用二氯甲烷溶解，再用1N氢氧化钠洗涤有机相4次，用水洗涤2次。有机相然后用硫酸钠干燥，过滤与浓缩；得到的油状残留物原样用于后续步骤(12克，产率71％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl30.04(s，9H)，1.02(m，2H)，3.43(m，4H)，3.65(m，4H)，4.22(m，2H)，6.82(d，2H)，8.13(d，2H)。
5.2 1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基]-4-(4-氨基苯基)哌嗪前面描述的含氮衍生物(12克，34.2毫摩尔)和4-5刮勺(spatules)阮内镍在300毫升乙醇中的混合物，在氢气气氛、环境压力下保持强烈磁搅拌18小时。在过滤与浓缩后，得到的残留物原样用于后续步骤根据NMR和LC-MS，期望产物约50％，这种产物难以纯化。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl30.04(s，9H)，1.03(m，2H)，2.96(m，4H)，3.59(m，4H)，4.18(m，2H)，不归因于芳族质子，而是由于杂质的存在。
5.3 1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基羰基]-4-(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪在配置冷却器的瓶中，相继添加前面步骤的反应粗产物(估计为31毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(7.5克，34.1毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液，并且加热回流44小时。蒸去四氢呋喃，残留物溶于水/醋酸乙酯混合物中，有机相用水洗涤两次。有机相经浓缩后，用硫酸钠干燥，浓缩与残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/醋酸乙酯1/1)。得到的不纯产物原样用于后续步骤。LC-MSMH+＝422。
5.4 1-(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入前面部分描述的中间产物(3克，测定值7.12毫摩尔)和四丁基氟化铵(3.37克，10.68毫摩尔)在四氢呋喃(60毫升)中的溶液。加热回流2小时，浓缩反应混合物，用水和用醋酸乙酯处理。有机相用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再浓缩这种有机相。用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH90/10/0.1)后，得到标题化合物(0.99克，三步达到50％)。1H NMR(300MHz，δ，以ppm计)CDCl31.50(s，9H)，3.04(m，8H)，6.60(s，1H)，6.87(d，2H)，7.23(d，2H)。
5.5 2-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入在1.1项中描述的含氯中间产物(0.7克，3.39毫摩尔)，TGME(7毫升)，卢剔啶(0.43毫升，3.73毫摩尔)，氟化铯(0.514克，3.39毫摩尔)和1--(4-叔丁氧基羰基-氨基苯基)哌嗪(1.03克，3.73毫摩尔)。反应混合物在140℃加热2小时，接着冷却，再添加水和用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/醋酸乙酯梯度洗脱75/25至1/1)得到期望化合物，这种化合物在二氯甲烷/乙醚混合物中结晶，得到白色固体(1.1克，73％)。LC-MSMH+＝448。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D6 1.45(s，9H)，3.00(t，2H)，3.22(m，4H)，3.55(m，4H)，4.47(t，2H)，6.91(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.35(d，1H)，7.61(d，1H)。
实施例62-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝对氨基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第50号化合物)往实施例5化合物(0.22克，0.497毫摩尔)添加气态盐酸在乙醇中的溶液，再让这种反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，在乙醚中研磨后得到期望的化合物，呈白色固体状(0.155克，80％)。1HNMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D63.06(t，2H)，3.63(m，4H)，3.84(m，4H)，4.65(t，2H)，7.10(d，2H)，7.26(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.71(d，1H)，10.06(宽峰，2H)。
实施例72-[4-(4-乙酰胺基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝对乙酰胺基苯基，X＝N，n＝m＝1)(第60号化合物)往醋酸(27微升，0.468毫摩尔)和羰基二咪唑(0.152克，0.936毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液，添加实施例6化合物(0.20克，0.48毫摩尔)和三乙胺(80微升)。反应混合物在70℃下磁搅拌20小时。在真空蒸去DMF后，残留物用水溶解，研磨，过滤得到的固体。固体用最少量的二氯甲烷洗涤，然后用乙醚洗涤，得到期望的化合物(0.12克，64％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.99(s，3H)，3.00(t，2H)，3.25(m，4H)，3.55(m，4H)，4.48(t，2H)，6.94(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.44(d，2H)，7.61(d，1H)，9.70(s，1H)。
实施例82-(4-n-丙基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝R4＝H，X＝N，R3＝正丙基，n＝m＝1)(第26号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项的式(II)中间产物(0.2克，0.969毫摩尔)，1毫升三甘醇一甲醚(TGME)、卢剔啶(0.37毫升，3.30毫摩尔)、氟化铯(0.148克，0.969毫摩尔)和N-丙基-哌嗪，2HBr(0.296克，1.18毫摩尔)在TGME(1毫升)中的溶液。反应混合物在140℃下加热2小时15分钟，接着冷却，再添加饱和碳酸钠溶液和固体氯化钠，再用醋酸乙酯提取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.5洗脱)，将得到的油状物溶解于少量二氯甲烷中，同时添加饱和的气态盐酸在无水乙醚中的溶液，合成得到所述油状物的二盐酸盐(0.203克)的盐。过滤白色固体，这种固体相应于期望产物(0.23克)。LC-MSMH+＝299。1H NMR(360MHz，δ，以ppm计)DMSO D60.94(t，3H)，1.78(m，2H)，3.08(m，4H)，3.28(m，2H)，3.62(3，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，2H)，4.65(t，2H)，7.42(t，1H)，7.60(d，1H)，7.76(d，1H)，11.66(s，1H)。
实施例92-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝叔丁氧基羰基，n＝m＝1)(第12号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.25克，1.2毫摩尔)、TGME(1.5毫升)、卢剔啶(0.155毫升，1.33毫摩尔)、氟化铯(0.184克，1.21毫摩尔)和叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(0.237克，1.28毫摩尔)在TGME(1.5毫摩尔)中的溶液。反应混合物在120℃下加热3小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/醋酸乙酯1/1洗脱)，得到白色固体状的期望产物(0.315克，73％)。LC-MSMH+＝357。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.51(s，9H)，3.07(t，2H)，3.46(m，4H)，3.58(m，4H)，4.52(t，2H)，7.23(t，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)。
实施例102-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝R3＝R4＝H，X＝N，n＝m＝1)(第13号化合物)往预先溶解于最少量甲醇中的实施例9化合物(0.1克，0.28毫摩尔)里，添加气态盐酸在无水乙醚中的饱和溶液，这种混合物在室温下磁搅拌一夜。浓缩，残留物在甲醇/二氯甲烷混合物中结晶。得到期望的化合物，呈白色固体状(0.07克)。LC-MSMH+＝257。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D63.12(t，2H)，3.95(m，4H)，3.94(m，4H)，4.66(t，2H)，7.43(t，1H)，7.61(d，1H)，7.80(d，1H)，9.63(s，2H)。
实施例112-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝COCH3，X＝N，n＝m＝1)(第15号化合物)往醋酸(20微升，0.349毫摩尔)，羟基苯并三唑(0.055克，0.349毫摩尔)和氮杂二甲酸二异丙酯(55微升，0.349毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，添加实施例10化合物(0.085克，0.26毫摩尔)和三乙胺(75微升，0.52毫摩尔)。反应混合物在室温下磁搅拌一夜，再用醋酸乙酯和1N盐酸溶液稀释。得到的粗制产物用酸-碱提取，通常的水溶液洗涤，接着有机相用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱分离(二氯甲烷/乙醇95/5)得到期望的化合物(0.04克)。LC-MSMH+＝299。1HNMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.13(s，3H)，3.08(t，2H)，3.46(m，2H)，3.52(m，2H)，3.70(m，4H)，4.54(t，2H)，7.23(t，1H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)。
实施例122-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，R4＝4-吡啶基，X＝N，n＝m＝1)(第23号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.2克，0.969毫摩尔)、TGME(1毫升)、卢剔啶(125微升，0.969毫摩尔)、氟化铯(0.148克，0.969毫摩尔)和1-(4-吡啶基)哌嗪(0.238克，1.02毫摩尔)在TGME(1毫升)中的溶液。反应混合物在140℃下加热1小时50分钟，接着冷却，再添加饱和碳酸钠溶液和固体氯化钠，用醋酸乙酯提取两次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/NH4OH95/5/0.5洗脱)，得到白色固体状的期望化合物(0.071克)。LC-MSMH+＝334。1H NMR(360MHz，δ，以ppm计)DMSO D63.01(t，2H)，3.58(m，8H)，4.51(t，2H)，6.91(d，2H)，7.18(t，2H)，7.37(d，1H)，7.63(d，1H)，8.20(d，2H)。
实施例132-(4-苄基-哌啶-1-基)-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝R3＝H，R4＝苄基，X＝C，n＝m＝1)(第1号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.206克，1毫摩尔)在无水甲苯(8毫升)中的溶液，叔丁醇化钾(0.157毫克，1.4毫摩尔)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.04克，0.06毫摩尔)，醋酸钯(II)(0.009克，0.04毫摩尔)和N-苄基哌嗪(0.21克，1.2毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液.反应混合物在85℃加热一夜，接着冷却，用醋酸乙酯稀释，再相继地用水(3次)和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。残留物进行色谱分离(0.24克，二氯甲烷/醋酸乙酯8/2)，得到期望产物(0.075克)。LC-MSMH+＝346。1H NMR(360MHz，δ，以ppm计)DMSO D61.37(m，1H)，1.67(宽d，1H)，1.80(m，1H)，2.58(d，1H)，2.84-3.00(t，2H和m，1H)，3.81(宽d，1H)，，4.40(t，2H)，7.12(t，1H)，7.20(m，3H)，7.26-7.37(m，1H和d，1H)，7.5(d，1H)。
实施例141-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-哌啶甲酰胺(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝CONH2，R4＝苯基，X＝C，n＝m＝1)(第43号化合物)14.1 式(III)化合物4-苯基哌啶-4-甲酰胺。
按照下述文献中描述的合成方法得到这种化合物《Bioorg.Med.Chem.Lett.》7(19)，1997，2531-2536。
14.2 1-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-哌啶甲酰胺在50毫升三颈瓶中，在氮气下加入300毫克在1.1项中描述的化合物(II)，5毫升二甲基甲酰胺，70毫克氟化钾，0.21毫升2，6-卢剔啶和510毫克上述化合物(IV)。这种混合物在140℃搅拌4小时，然后在高真空下蒸发。得到的残留物用硅胶(70-200微米)色谱分离，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。得到的产物然后在最少量的热丙酮中重结晶。得到270毫克白色晶体。相应于期望产物的NMR信号1HNMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.0(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(t，2H)，3.2-3.8(m，4H)，4.45(t，2H)，7.0-7.5(m，10H)。
实施例151-(6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基)-4-苯基-4-氨基哌啶，二盐酸盐(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝NH2，R4＝苯基，X＝C，n＝m＝1)(第46号化合物)往预先溶于5毫升甲醇中表第42号化合物(0.53克，1.21毫摩尔)添加4毫升浓盐酸水溶液，这种化合物是按照前面描述的方法制造的，并且在室温下磁搅拌30分钟。真空下浓缩，残留物溶于无水乙醇中，然后再蒸发至干。得到白色固体状的期望产物(0.45克)。1H NMR(200MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.4-2.8(m，4H)，3.1(t，2H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，4.8(t，2H)，7.4-7.8(m，8H)，9.0(s，2H)。
实施例162-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-羟基苯基，n＝m＝1)(第71号化合物)16.1 2-氯-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.1项中描述的中间产物(0.6克，2.9毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液，乙二醇(0.216克，3.49毫摩尔)，对-甲苯磺酸(0.01克)，原甲酸三甲酯(0.372克，3.49毫摩尔)，再补充13毫升1，2-二氯乙烷。反应混合物加热回流24小时，再添加同样量的反应物(乙二醇、对-甲苯磺酸、原甲酸三甲酯)，加热反应18小时。在蒸去溶剂后，用醋酸乙酯溶解，用稀碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥有机相，然后吸干。残留物进行色谱分离(纯二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯梯度96/4)，得到标题化合物(0.54克，74％)。MH+＝251。
16.2 制备2-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入16.1项中描述的中间产物(0.54克，2.16毫摩尔)、TGME(3毫升)、卢剔啶(277微升，2.38毫摩尔)、氟化铯(0.328克，2.16毫摩尔)和1-(4-苄氧基苯基)哌嗪(0.725克，2.38毫摩尔)。反应混合物在100℃下加热3小时，再添加卢剔啶(300微升，2.57毫摩尔)，在120℃加热8小时。接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化两次(二氯甲烷/醋酸乙酯90/10至二氯甲烷/醋酸乙酯40/60梯度洗脱，然后醋酸乙酯至醋酸乙酯/甲醇95/5梯度洗脱)，得到被约50％酮污染的期望产物，其酮来自缩酮官能的水解(0.365克)。LC-MSMH+＝483，MH+＝439。
16.3制备2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮在瓶中加入实施例16.2的化合物(0.365克)，乙醇(60毫升)，二氯甲烷(约0.5毫升)和10％炭载钯(0.04克)混合物，在室温与氢气气氛下磁搅拌17小时。在过滤与蒸去溶剂后，残留物用硅胶色谱分离(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇94/6梯度)，得到标题产物(0.132克)。1HNMR(300MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.2(t，2H)，3.13(m，4H)，3.46(m，3H)，4.08-4.20(m，4H)，4.21(t，2H)，6.68(dd，2H)，6.86(dd，2H)，7.04(m，2H)，7.32(m，1H)，8.91(s，1H)。
16.4制备2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮将2-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，乙缩酮(0.055克，0.14毫摩尔)在11毫升四氢呋喃中，再添加3.6毫升5％盐酸水溶液。接着这种混合物在室温下磁搅拌16小时，然后在50℃磁搅拌24时。在用水稀释后，用碳酸氢钠进行碱化，用醋酸乙酯提取两次，有机相用硫酸钠干燥。在一般处理后，残留物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇94/6梯度洗脱)，得到标题产物(0.027克，55％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.99(t，2H)，3.13(m，4H)，3.53(m，4H)，4.47(t，2H)，6.67(d，2H)，6.85(d，2H)，7.15(t，1H)，7.34(d，1H)，7.60(d，1H)，8.88(s，1H)。
实施例172-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-9-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝9-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第84号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1.4项中描述的中间产物(0.2克，0.907毫摩尔)、TGME(2毫升)、卢剔啶(0.116毫升，0.998毫摩尔)、氟化铯(0.13克，0.907毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(0.180克，0.998毫摩尔)。反应混合物在140℃下加热3小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤与浓缩。得到的残留物用硅胶色谱纯化(纯二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98/2梯度洗脱)，得到白色固体状的期望化合物(0.206克，62％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.50(s，3H)，2.97(t，2H)，3.28(m，4H)，3.54(m，4H)，4.45(t，2H)，7.05(m，5H)，7.29(d，1H)。
实施例181-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-甲基-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(R1＝3-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝2，m＝1)(第85号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入1-氯-3-甲基-8，9-二氢-7H-2，9a-二氮杂-苯并[cd]甘菊环-6-酮(0.2克，0.852毫摩尔)、TGME(2毫升)、卢剔啶(0.109毫升，0.937毫摩尔)、氟化铯(0.130克，0.852毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(0.169克，0.937毫摩尔)。反应混合物在140℃下加热3.5小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。一般处理后，得到的残留物用硅胶色谱纯化(纯二氯甲烷至二氯甲烷/醋酸乙酯60/40梯度洗脱)，得到白色固体状的标题化合物(0.137克，42％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.20(m，2H)，2.53(s，3H)，3.04(m，2H)，3.30(m，4H)， 3.40(m，4H)，4.25(m，2H)，7.07(m，5H)，7.61(d，1H)。
实施例192-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-7-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝7-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第83号化合物)在配置冷却器与磁搅拌的瓶中，相继加入2-氯-4，5-二氢-7-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(0.245克，1.1毫摩尔)、TGME(2.5毫升)、卢剔啶(0.161毫升，1.21毫摩尔)、氟化铯(0.167克，1.1毫摩尔)和4-氟苯基哌嗪(0.219克，1.1毫摩尔)。反应混合物在140℃下加热2.5小时，接着冷却，再添加水，用醋酸乙酯提取两次。一般处理后，得到的残留物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/醋酸乙酯80/20至二氯甲烷/醋酸乙酯40/60梯度洗脱)，得到白色固体状的标题化合物(0.26克，65％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.59(s，3H)，2.98(t，2H)，3.26(m，4H)，3.49(m，4H)，4.42(t，2H)，6.94(d，1H)，7.05(m，4H)，7.50(d，1H)。
实施例202-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-8-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝8-CH3，R2＝R2’＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第82号化合物)使用2-氯-4，5-二氢-8-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮和2-氯-4，5-二氢-7-甲基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮混合物(1/2)，采用实施例19中描述的条件得到标题化合物。在硅胶色谱纯化后，相继两次结晶能够得到所要求的异构体，其中夹杂仅4％的其它异构体(0.053克，根据这种好异构体计算的产率48％)。1H NMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.40(s，3H)，2.98(t，2H)，3.26(m，4H)，3.55(m，4H)，4.45(t，2H)，7.06(m，4H)，7.18(s，1H)，7.44(s，1H)。
实施例212-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-4，5-二氢-7-甲氧基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮(R1＝7-OCH3，R2＝R2＝H，R3＝-，X＝N，R4＝4-氟苯基，n＝m＝1)(第81号化合物)使用2-氯-哌嗪-1-基-4，5-二氢-7-甲氧基-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-酮，采用实施例19中描述的条件得到标题化合物(29％)。1HNMR(500MHz，δ，以ppm计)DMSO D62.89(t，2H)，3.26(m，4H)，3.44(m，4H)，3.81(s，3H)，4.36(t，2H)， 6.79(d，1H)，7.06(m，4H)，7.58(d，1H)。
下面的表说明满足通式(I)的本发明某些化合物的化学结构和物理性质。根据这个式中n＝1或2，下面列出了两种式(I)化合物，每一种都用苯并咪唑环原子编号。
在这个表中-HCl代表盐酸盐，CF3CO2H代表三氟醋酸盐，而“-”代表游离形式的化合物，-Me，Et，n-Pr和tBu分别代表甲基、乙基、正丙基和叔丁基，-Bn和Ph分别代表苄基和苯基，-除非另外指出，NMR分析相应于质子NMR分析，这些测量是在DMSOD6中进行的。*和**代表分别在360MHz和在500MHz下测量的。如果这项没有任何指示，则这种测量是在200MHz下进行的。表
本发明这些化合物构成了能够确定PARP或聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制效果的药理学试验目的。
本发明这些化合物进行下述试验这些化合物对PARP酶活性的影响使用杆状病毒表达系统用Sf9细胞产生重组的人PARP-1(hPARP-1)(Giner等人，《基因》(Gene)(1992)114 279-283)。这种酶使用在用70％硫酸铵沉淀后得到的细胞提取物进行部分纯化。得到的hPARP-1溶液在下面标准条件下由NAD+能够产生0.5-0.7纳摩尔烟酰胺。这些待试验的化合物在一种介质中制成溶液，在pH8缓冲的部分纯化的hPARP-1存在下，每100微升含有50毫摩尔tris-HCl、10毫摩尔MgCl2、20微摩尔醋酸锌、1.5毫摩尔二硫苏糖醇、0.2微克组蛋白和0.1微克低聚核苷酸(GGAATTCC)。添加NAD+(0.2毫摩尔)参与该酶反应，并且在室温下继续20分钟。在4℃加HClO4(1.2摩尔)停止这种反应。在离心后，上清液用HPLC(Shandon Ultrabase C8)进行分析。用含有6％乙腈的磷酸盐缓冲液(pH4.5)，在6分钟内以1.25毫升/分注入进行isocratique洗脱。通过测量在265nm洗脱液紫外吸收检测生成的烟酰胺，并且与烟酰胺内标(2纳摩尔)所生成的峰相比进行定量。在不同浓度的本发明化合物存在下测量的残留hPARP-1活性与没有它们时所得到的活性进行比较。所有这些测量都至少重复一次，利用效果-剂量S形(Sigo de)方程式计算出CI50。
在这个试验中最活性的化合物可用CI50为5-500纳摩尔表征。
另外，本发明的化合物对PARP-2也是活性的，对这种酶最活性的化合物也可用CI50为5-500纳摩尔表征。
因此，显然的是本发明的化合物具有PARP，特别地PARP-1和PARP-2的选择性抑制活性。
于是本发明的化合物可以用于制备药物，特别地用于制备PARP的抑制药物。这些药物可用于治疗，特别地用于预防或治疗心肌梗塞、心脏局部缺血、心机能不全、动脉硬化症、在PTCA或塔桥后再狭窄、由局部缺血引起的脑局部缺血和脑梗塞、外伤或血栓栓塞病症、神经变性疾病，如帕金森氏病、阿耳茨海默病和Huntington舞蹈病、急性肾机能不全，特别是局部缺血源的或肾移植后出现的肾机能不全，心脏移植移植物排异治疗和移植的加速动脉硬化症的治疗，炎症病、免疫失调、类风湿病、糖尿病和胰腺炎、感染性休克、急性呼吸困难综合症、肿瘤和转移、自身免疫疾病、SIDA、肝炎、牛皮癣、脉管炎、溃疡性的大肠炎、多发性硬化和肌无力。
因此，本发明的式(I)化合物可以用于制备一种药物，这种药物可用于治疗和预防与PARP酶相关的疾病。
根据另一方面，本发明的目的是使用式(I)化合物的应用，其中R1＝R2＝R2＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4或者代表咪唑-4-基，或者5-甲基-咪唑-4-基，其用于生产一种药物，这种药物用于治疗或预防涉及聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP的疾病，例如前面列举的疾病。
最后，本发明还涉及药物组合物，这些组合物含有本发明化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的本发明化合物，以及一种或多种合适的药学赋形剂。所述的赋形剂可根据药物形式和所希望的用药方式进行选择。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)活性组分，它们的盐或任选的水合物可以与常规药物赋形剂混合，以给药单位剂型给动物或人给药，以便预防或治疗上述病症或疾病。合适的给药单位剂型包括口服形式，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、口服液或悬液，舌下、经颊、气管内、鼻内、给药形式，皮下、肌内或静脉内给药形式和直肠给药形式。对于局部涂敷，可以使用乳、膏或洗剂状的本发明组合物。
口服、肠胃外或直肠给药方式给药可以达到每天0.1-1000毫克/千克给药活性组分剂量。其中可以包括较高或较低剂量都合适的特别情况，这样一些剂量也属于本发明。根据一般的实践，每个病人的合适剂量是医生根据给药方式、所述病人体重和反应确定的。
制备片剂固体组合物时，将主要活性组分与药用赋形剂混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶或类似物。这些片可以用糖、纤维素或其它材料包衣。可以采用不同的技术，例如直接压片、干制粒、湿制粒或热熔化制备片剂。
通过活性组分与稀释剂混合，把得到的混合物加入软或硬的胶囊中，可以得到胶囊形式的制剂。
对于肠胃道给药，可以使用无菌或注射的含水悬液、等渗盐溶液或溶液，它们含有分散剂和/或药学相容的润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
根据本发明的其它方面，还涉及前面指出疾病治疗方法，这种方法包括施用本发明的一种化合物或其中一种药学可接受的盐。
权利要求
1.满足下式(I)的化合物 式中R1代表氢原子、(C1-C4)烷基、卤素原子、硝基或(C1-C4)烷氧基，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表氮原子或碳原子，n等于1或2，m等于1或2，并且在X代表氮原子的情况下R3代表氢原子或(C1-C4)烷基，以便给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，以便给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，任选被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代的(C3-C7)杂环烷基，其中R代表(C1-C6)烷基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基和噻吩基，所述的杂芳基任选地被(C1-C4)烷基取代，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和咪唑基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)PCOOR基团，其中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，这种苯环任选地被卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、硝基或(C1-C4)烷氧基取代，或-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO基团或-NHCOR’，其中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，并且在X代表碳原子的情况下R3代表氢原子，-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-COR7基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，-(CH2)P-苯基，其中p可以是0-4，并且其中苯基任选地被1-3个基团取代，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，-(CH2)P-杂芳基，其中p可以是0-4，并且其中杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基、吡啶基、氨基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，或-(CH2)tNR7R8基团，其中t等于0或1，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和5-7元环，并且任选地含有补充的氮原子，这些环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8基团连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基，这些化合物呈对映异构体，非对映异构体形式或这些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈碱或与药学可接受的酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于R1代表氢原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R2代表氢原子或(C1-C4)烷基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，杂芳基羰基，杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C1-C6)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0-4，并且其中R代表(C1-C6)烷基，苯基磺酰基，被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、(C1-C4)二烷基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是0-4，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是0-4，(C3-C7)杂环烷基，它任选地被(C1-C4)烷基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C6)烷基，或R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(R5)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自(C1-C4)烷基、硝基、氨基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基，杂芳基选自任选地被(C1-C4)烷基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或它们一起构成饱和5-7元环，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被(C1-C4)烷基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表苯基或(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。这些化合物呈对映异构体，非对映异构体形式或这些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈碱或与药学可接受的酸的加成盐形式。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于R1代表氢原子、甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，R2’代表氢原子，X代表氮原子，n等于1或2，m等于1或2，R3代表氢原子，给出含有季铵的式(I)化合物，或R3不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物，R4代表氢原子，(C1-C4)烷基，(C6-C7)环烷基任选地被(C1-C4)烷基取代的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，杂芳基羰基，这种杂芳基选自呋喃基或吡啶基，苯基羰基，这种苯基任选地被卤素原子取代，(C3-C5)烷基羰基，-(CH2)pCOOR基团，式中p可以是0或1，并且其中R代表(C1-C4)烷基，苯基磺酰基，被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自甲基、硝基、氨基、羟基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、(C1-C4)烷氧基-苯基、二甲基氨基、-NHCHO或-NHCOR’基团，式中R’代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基，这个(C1-C4)烷基可以被二甲基氨基取代，-(CH2)p-苯基，其中p可以是1、2、3或4，-(CH2)p-吡啶基，其中p可以是1-3，-(CH2)p-噻吩基，其中p可以是2，(C6-C7)杂环烷基，它任选地被甲基或-COOR基团取代，其中R代表(C1-C4)烷基，或R1代表氢原子，R2和R2’各自代表氢原子或甲基，X代表碳原子，n等于1或2，m等于1，R3代表氢原子、-NR5R6基团、-N(CH3)3+基团、-NHCOR7基团、-CONHR5基团、-NHCONH2基团、OH基团或-CH2OH基团，R4代表氢原子，苄基，任选地被1-3个基团取代的苯基，这些基团各自选自卤素原子或三氟甲基，杂芳基选自任选地被甲基取代的咪唑基，或吡啶基，-NR7R8基团，其条件是当R4代表-NR7R8基团时，R3不同于-NR5R6、-NHCOR7、-NHCONH2和-OH基团，R5和R6各自代表氢原子或(C1-C4)烷基，R7和R8各自代表(C1-C4)烷基，或它们一起构成饱和5-7元环，并且任选地含有补充的氮原子，这种环的碳原子或氮原子，其中包括与R7和R8连接的氮原子可以被甲基或-COOR”基团取代，形成一种季铵，式中R”代表(C1-C4)烷基苯基，其中两种化合物除外，其中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基，这些化合物呈对映异构体，非对映异构体形式或这些不同形式混合物的形式，其中包括外消旋混合物，以及呈碱或与药学可接受的酸的加成盐形式。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于在下式(III)胺的存在下， 其中X、R3和R4如权利要求1中所定义，在可以是醇、醚或烃的溶剂中，让下式(II)衍生物进行反应 其中R1、R2、R2’和n如权利要求1中所定义，A代表离去基团，得到权利要求1所述的式(I)化合物，这个反应可以在碱存在下，在碱金属卤化物存在下或在基于钯或镍的催化剂存在下进行。
5.如权利要求4中定义的式(II)化合物用作合成中间产物。
6.药物，其特征在于它含有权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物。
7.药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物以及一种或多种合适的药学赋形剂。
8.权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗涉及聚(ADP-核糖)聚合酶的疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-3中任一权利要求所述的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的应用心肌梗塞、心脏局部缺血、心机能不全、动脉硬化症、在PTCA或塔桥后再狭窄、由局部缺血引起的脑局部缺血和脑梗塞、外伤或血栓栓塞病症、神经变性疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和Huntington舞蹈病、急性肾机能不全，特别是局部缺血源的或肾移植后出现的肾机能不全，心脏移植移植物排异治疗和移植的加速动脉硬化症的治疗，炎症病、免疫失调、类风湿病、糖尿病和胰腺炎、感染性休克、急性呼吸困难综合症、肿瘤和转移、自身免疫疾病、SIDA、肝炎、牛皮癣、脉管炎、溃疡性的大肠炎、多发性硬化和肌无力。
10.根据权利要求1所述式(I)化合物在制造用于治疗或预防涉及聚(ADP-核糖)聚合酶的疾病中的应用，其中，式(I)中R1＝R2＝R2’＝R3＝H，X＝C，n＝m＝1和R4代表咪唑-4-基或者5-甲基-咪唑-4-基。
全文摘要
本发明涉及通式(I)苯并咪唑衍生物，其中X代表氮原子或碳原子，在X代表氮原子的情况下R3代表氢原子或(C1－C4)烷基或不存在，给出含有仲胺或叔胺的式(I)化合物；R4代表氢原子或(C1－C6)烷基，(C3－C7)环烷基，任选取代的(C3－C7)杂环烷基，－(CH
文档编号A61P3/10GK1446218SQ0181389
公开日2003年10月1日 申请日期2001年8月6日 优先权日2000年8月8日
发明者F·巴斯, D·比雄, F·波尔克纽斯, V·范多塞莱尔 申请人:圣诺菲-合成实验室公司
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