B型慢性肝炎治疗剂的制作方法
专利名称：B型慢性肝炎治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于含有以乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。更具体地，本发明是关于乳铁蛋白是金属非饱和乳铁蛋白、金属饱和乳铁蛋白、或脱铁乳铁蛋白(以下将这些都记载为乳铁蛋白类)、益生菌是选自属于双歧杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和属于链球菌属的微生物中至少1种或以上的微生物菌末的B型慢性肝炎治疗剂、益生素是低聚糖的B型慢性肝炎治疗剂、以及以饮食品方式的B型慢性肝炎治疗剂。本发明还关于使用乳铁蛋白以制造B型慢性肝炎治疗剂使用乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物以制造B型慢性肝炎治疗剂，涉及服用含乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法，以及给药以乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的B型慢性肝炎治疗方法。
本说明书中的百分率，若没有明确限定时，都以质量表示。
背景技术：
作为称为所说肝炎病的有病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、醇性肝炎、药物性肝炎等，这些通过进行血中肝炎病毒标记的测定、抗体测定、血液检查等检查，可以鉴别。无论是什么原因，肝炎在放置时都会慢性化，根据肝炎症的程度，一部分会发展成肝硬变。随着肝硬变的进行，会出现肝癌的发生、所谓肝不健全的严重综合症。在B型肝炎病毒的感染下，会形成重病症，有时也会形成恶性病症，所以根据慢性肝炎的成因，治疗目的也不同。
病毒性肝炎，虽然是肝炎病毒感染结果的引发症，但其病症也随感染的肝炎病毒种类而有很大差异。到目前为止，已知引发病毒肝炎的肝炎病毒，有A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、E型肝炎病毒、G型肝炎病毒等。其中，A型肝炎不会慢性化、E型肝炎是在污染地区饮用被污染的饮用水和生物，而引发病症、G型肝炎的临床现象还不清楚，等等。日常屡屡遇到的病毒肝炎是慢性的B型肝炎和C型肝炎。
B型肝炎病毒的特征是DNA病毒，不仅和RNA病毒的C型肝炎病毒等其他肝炎病毒不同，而且，在其基因复制过程中，可以是RNA中间体，并能将其逆转为DNA上，而且基因可频繁地组合到肝细胞的染色体中。由于B型肝炎病毒的感染力比C型肝炎病毒更强，所以B型肝炎病毒的感染途径是多方面的。
B型肝炎中有经过无症状而形成慢性肝炎化的病态，和明显形成急性肝炎的引发症病态。B型肝炎的病态及其发展，与C型肝炎有很大差异，不仅演变成肝硬变和肝细胞癌，而且是极其多样而复杂的(佐藤信絋编、增刊，医学的进展、第1版、第27页、医齿药出版株式会社、1999年)。C型肝炎时，可将减少病毒的干扰素疗法作为第一选择。另一方面，B型肝炎时，不仅使用从根本上减少排除病毒的根治疗法，而且使用保护肝免受肝炎病毒侵害的非根治疗法等的适宜的治疗法(佐藤信絋编，增刊，医学的进展、第1版、第31页、医齿药出版株式会社、1999)，但存在有效率低，具有种种副作用等问题。
以前，作为针对B型慢性肝炎的治疗药物，可使用类固醇、干扰素、强力新明诺法近C(ミノフア一クン制药社制，以下简写作SNMC)和熊去氧胆酸等。
然而，这些治疗剂仍存在有效性低、并有以下的问题。即，在短期内使用较大剂量类固醇后，急速中断的，发挥很强免疫激活作用的类固醇脱离疗法，有可能导致肝炎加重。另外，使用干扰素疗法，很容易引起间质性肺炎和心病性肝硬变等的严重副作用。使用SNMC等，很容易引起高血压和浮肿等副作用。
如上所述，以前的B型慢性肝炎治疗剂，因为存在副作用和与其他药物并用的有关担心的问题，所以当务之急的课题是开发研制一种治疗效果的有效性高、副作用少、针对B型慢性肝炎的治疗药物。
进而，根据世界卫生组织的推测，世界范围内，B型肝炎病毒的感染者超过了20亿人，其中，约5亿人是慢性感染者，所以当前的课题是在世界范围内预防B型肝炎病毒，和治疗B型慢性肝炎。
本发明就是鉴于上述状况，是提供治疗有效率高的，而且可连续服用的B型慢性肝炎治疗剂、使用有效成分以制造该B型慢性肝炎治疗剂，使用该B型慢性肝炎治疗剂的有效成分治疗B型慢性肝炎的方法。
发明的公开本发明者们对具有优良的B型慢性肝炎治疗效果的化合物进行了深入的研究，结果注意力集中在乳铁蛋白上。
乳铁蛋白是泪、唾液、末梢血、乳汁等中所含的无害，而且天然的结合铁的蛋白质(每1个分子中可结合2个铁离子)，其分子量，牛的乳铁蛋白是86000道尔顿，人的乳铁蛋白是88000道尔顿(今堀和友·山川民夫监修，“生化学辞典”、第2版、第1390页、东京化学同人、1990年)。
到目前为止，分别报导了乳铁蛋白的效果，它对大肠菌、念珠菌、梭状芽孢杆菌等有害微生物，显示出抗菌作用[儿科学杂证(Journal of pediatrics)、第94卷、第1页、1979年]、能有效固定人和动物肠内的双尾(ビフィズス)菌、乳酸菌等有用细菌(特许第2532911号公报)、是双尾菌的增殖因子(特开平2-225419号公报)，以及对细胞巨化病毒、疱疹病毒、人免疫不全病毒呈现出抗病毒的作用[实验药物和生物学的进展(Advances in ExperimentalMedicine and Biology)、第443卷、第199页、1998年]。
进而，乳铁蛋白，作为具有各种作用的乳蛋白质而有所公开，即，免疫激活作用(特开平7-179355号公报)、细胞增殖作用(特开平6-48955号公报)、抗肿瘤作用[癌症研究(Cancer Research)、第54卷、第2310页、1994年]、疾病治疗剂中应用的抗风湿剂(特开平5-186368号公报)、及显示因药物引起的慢性肝障碍的改善效果的肝功能改善剂(WO 00/06192号公报)等。
然而，乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物，在肝炎中能有效治疗因B型肝炎病毒引发的慢性肝炎，还无人知晓，而且也无文献记载。
本发明人发现，将乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物，给药B型慢性肝炎患者而口服3个月以上，结果发现，暂时缓和了丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase以下简写为ALT)值的上升，确认宿主的免疫激活化后，导致对B型肝炎高有效率的治疗效果，而且伴随着治疗没有副作用，由此完成了本发明。
解决上述课题的本发明第一个发明是含有以乳铁蛋白作有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。
解决上述课题的本发明第二个发明是含有以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作有效成分的B型慢性肝炎治疗剂，益生菌是选自属于双歧杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和链球菌属的微生物中的至少1种以上的微生物菌末，而益生素是低聚糖，进而最好的方式是饮食品方式。
解决上述课题的本发明第三个发明是为制造第一发明的B型慢性肝炎治疗剂，使用乳铁蛋白解决上述课题的本发明第四个发明是为制造第二发明的B型慢性肝炎治疗剂，使用乳铁蛋白、益生素和益生菌的混合物。
解决上述课题的本发明第五个发明是给药含乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法。解决上述课题的本发明第六个发明是给药含乳铁蛋白、益生素和益生菌混合物的B型慢性肝炎治疗方法。
实施发明的最佳形态以下对本发明作具体说明。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂中，作为有效成分使用的乳铁蛋白是市售品，或者是哺乳类(例如，人、牛、水牛、马、山羊、绵羊等)的初乳、转移乳、常乳、末期乳等，从这些的处理物的脱脂乳、乳清等，利用离子交换色谱柱等的常规方法进行分离，根据需要进行精制的乳铁蛋白。进而，利用常规方法，从乳铁蛋白去除铁的脱铁乳铁蛋白，在脱铁乳铁蛋白中部分或完全螯合了铁、铜、锌、锰等金属的金属非饱和乳铁蛋白或金属饱和乳铁蛋白。
又，天然的人的乳铁蛋白，不可能大量制造，通过重组DNA技术得到的重组类菌、重组乳牛(转基因学·母牛)生产的人乳铁蛋白也能用于本发明。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂中配合的益生菌表明对人体健康有益作用的活的细菌，例如有属于双歧杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和属于链球菌属的微生物的菌末等。菌末可以使用市售品或者利用公知方法(例如，特开平1-221319号公报中记载的方法)调制的。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂中配合的益生素，通过特异增殖限定寄生在肠管内的双尾菌等，表示对人类健康有益作用的，是难消化性的食品成分，可以乳酰糖(ラクチユロ一ス)等低聚糖为例。已知乳酰糖具有降低肝性脑症和肝性昏迷症状的作用(精神医学、第15卷、第10号、第1101页、1973年)，但并不知道对治疗B型慢性肝炎有效。
上述含有以乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的本发明B型慢性肝炎治疗剂可通过公知方法制成各种方式的制剂，而进行口服。作为具体制剂，可列举出有片剂(糖衣剂、涂敷剂、口腔片剂)、散剂、囊剂、(软胶囊)、颗粒剂(含包覆涂敷的)、丸剂、糖剂、液剂，或它们在制剂学中允许的可慢慢释放的制剂等。
上述制剂，按照公知制剂学中的制法，作为制剂，与药理学中允许的载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等一起形成医药组合物而进行制剂。
作为这些制剂中使用的载体和赋形剂，可列举有乳糖、葡萄糖、白糖、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、萱草末、龙胆末等。作为粘结剂，可列举有淀粉、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
作为崩解剂，可列举有淀粉、琼脂、明胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等。
作为润滑剂有硬脂酸镁、加氢植物油、和聚乙二醇等，作为着色剂可举出有药物中允许添加的红色2号、黄色4号、和兰色1号等。
片剂和颗粒剂，根据需要也可使用以下物质形成包衣，例如白糖、羟丙基纤维素、精制紫胶、明胶、山梨糖醇、甘油、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸聚合物等。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂，每1g制剂最好至少含有1mg有效成分乳铁蛋白。服用量随年龄、症状等而异，以每1kg人体重至少1mg的比率，每人每天最好服用20mg～15g，更好100mg～10g。服用方法最好是口服，可1天内服用1次或数次。本发明的第二发明B型慢性肝炎治疗剂，即，以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分时，每1g药剂最好至少含有2.5mg的该混合物。服用量随年龄、症状等而异，以每1kg人体重至少2.5mg的比率，每人每天最好服用50mg～40g、更好200mg～30g。服用方法，优选是口服，1天内可服用1次或数次。但是，益生菌，例如是菌末时，最好每天至少服用1亿个。益生素，例如是低聚糖时，最好每天至少服用30mg。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂，主成分是来自食品的成分，由于安全性高，所以可与其他肝疾病治疗剂，如干扰素、SNMC等并用，由此可降低这些药剂的服用量，并能获得改善肝功能的复合效果。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂也可以饮食品方式使用。饮食品方式的B型慢性肝炎治疗剂，制作时可将乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物添加到饮料或食品中。作为饮食品的最好方式，例如有清凉饮料、乳制品、健康食品、糖果类、尤其是乳饮料、发酵乳、果片、流食等。本发明饮食品中的乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物添加量，在将该饮食品用于保持健康和增进健康目的时，没有特殊限定，但最好是每1kg饮食品中至少含有100mg，更好是每1kg饮食品中含有300mg～800g。由于乳铁蛋白是来自食品的成分，安全性高，所以通过添加乳铁蛋白，可提供既安全又能保持和增进健康的有益饮食品。
以下以试验例详细说明本发明。
试验例1进行该试验是为研究乳铁蛋白对B型慢性肝炎的治疗效果。
1)试料配制试料按下述实施例1中片剂相同的方法进行制造。
2)试验方法将4名B型慢性肝炎患者(男性3名，女性1名)作为患者A～D，每天口服含1.2g乳铁蛋白的片剂(下述实施例1的片剂)，连服4个月。
从服用开始随时间采取血样，测定血清中的丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase以下以ALT表示)、和天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase以下以AST表示)。
3)试验结果乳铁蛋白对B型慢性肝炎患者的效果，如表1、表2所示。表1中示出了各患者的ALT值(单位IU/L)，表2中示出了各患者的AST值(单位IU/L)。
试验结果，与服用前比较，4例中有2例，在服用1个月后和2个月后，ALT呈现出缓慢上升，继续口服，服用3个月后，与服用前相比，呈现低值。从该结果可以确认，宿主伴随着免疫激活而改善效果。关于其余2例，服用1个月就呈现出缓慢降低。
4例中有1例，在服用1个月后，AST就呈现出缓慢上升，继续口服，服用2个月后，与服用前比较，呈现低值，可以确认宿主伴随免疫激活而改善效果，其余3例，服用1个月就开始呈现缓慢降低。
表1
表2
试验2进行该试验是研究乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物对B型慢性肝炎的治疗效果。
1)试料配制试料按下述实施例2中片剂相同的方法进行制造。
2)试验方法将4名B型慢性肝炎患者(男性3名，女性1名)作为患者E～H，每天口服12片下述实施例2的片剂，连续服用4个月。
从服用开始随时间采取血样，测定血清中的ALT和AST。
3)试验结果乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物对B型慢性肝炎患者的效果如表3、表4所示。表3示出了各患者的ALT值(单位IU/L)、表4示出了各患者的AST值(单位IU/L)。
试验结果是与服用前比较，服用1个月后和2个月后，ALT、AST呈现出缓慢上升，继续口服，服用3个月后，与服用前比呈现低值，服用4个月后，显著降低。即，可与单独服用乳铁蛋白相比，可以确认所有例的宿主产生了免疫激活，可以认为ALT值和AST值的减小表明治疗效果。
表3
表4
实施例以下以实施例更详细地说明本发明。但本发明并不受以下实施例所限定。
实施例1(配制牛·乳铁蛋白的片剂制备)按如下方法制备由以下组成形成的B型慢性肝炎治疗剂的片剂。
牛·乳铁蛋白(ミラィ社制) 50.0(％)还原麦芽糖(东和化成工业社制) 28.5甜味剂(日研化学社制) 17.1润滑剂(理研ビタミン社制) 4.0香料(长谷川香料社制) 0.4利用常规方法，将牛·乳铁蛋白、还原麦芽糖、甜味剂、润滑剂和香料的混合物压制成片，每片为1.2g，得到含600mg乳铁蛋白的片剂。
实施例2(配制牛·乳铁蛋白、益生菌和益生素的片剂制备)按下方法由以下组成制备B型慢性肝炎治疗剂的片剂。
牛·乳铁蛋白(ミライ社制)20.0(％)
长双歧杆菌菌末(森永乳业社制) 15.0乳酰糖(森永乳业社制) 20.0还原麦芽糖(东和化成工业社制) 27.6甜味剂(日研化学社制) 15.2润滑剂(理研ビタミン社制) 1.8香料(长谷川香料社制) 0.4按照常规方法，将牛·乳铁蛋白、长双歧杆菌菌末、乳酰糖、还原麦芽糖、甜味剂、润滑剂及香料的混合物压制成片剂，每片为0.5g，得到分别含有100mg乳铁蛋白、1亿个长双歧杆菌、100mg乳酰糖的片剂。
实施例3(配制牛·乳铁蛋白的糖浆剂)利用常规方法由如下组成制造B型慢性肝炎治疗剂的糖浆剂。
牛·乳铁蛋白(ミライ社制) 8.0(％)果糖葡萄糖液体糖(参松工业社制) 12.4柠檬酸(上野制药社制) 0.2柠檬酸钠(丸善制药社制) 0.2羧甲基纤维素钙(五德药品社制) 0.2精制水(大塚制药社制) 79.0实施例4(装入胶囊中的牛·乳铁蛋白的制备)按下制造B型慢性肝炎治疗剂的胶囊。
将600g乳糖(如光纯药工业社制)、400g玉米淀粉(日清制粉社制)、400g结晶纤维素(和光纯药工业社制)和600g牛·乳铁蛋白(ミラィ社制)，用50目筛(ヤマト科学社制)进行筛分，采用0.5mm的聚乙烯制的袋，进行颠倒混合，用全自动胶囊填充机(Cesere Pedini社制，挤压式)，将上述粉末以275mg装入胶囊内(日本エランユ社制，1号明胶胶囊、Op.Yellow No.6 Body，空重量75mg)，得到7000个装入82.5mg乳铁蛋白的胶囊剂。
实施例5(人·乳铁蛋白散剂的配制)按如下制造B型慢性肝炎治疗剂散剂。
在研钵中，将100g预先用6号筛(井内盛荣堂社制)筛分的人·乳铁蛋白粉末(ミラィ社制)和500g乳糖(森永乳业社制)进行混合，向其中添加400g预先用5号筛(井内盛荣堂社制)筛分的乳糖(森永乳业社制)，进行混合，将总量再次用5号筛筛分，利用分包机(东京商会，OMP-90A)以每包5g进行分包，得到200包10％的人·乳铁蛋白的散剂。
实施例6(加有乳铁蛋白的饮料的配制)将90g脱脂奶粉(森永乳业社制)溶解在800ml的50℃热水中，在搅拌下依次添加30g砂糖(日新制糖社制)、14g速溶咖啡粉末(ネスレ社制)、2g焦糖(昭和化工社制)、和0.01g咖啡香料(三荣化学社制)，进行溶解，冷却到10℃，添加1g乳铁蛋白(ミラィ社制)，调制成含有约0.1％乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗剂的乳饮料。
工业应用性如以上所详细记载的，本发明取得了如下效果，可应用于医药品和健康食品等领域。
(1)由于含有将日常摄取的食品成分作为主成分，所以经济，且长期服用也不会产生副作用。
(2)在治疗B型慢性肝炎中明显有效。
权利要求
1.一种含有以乳铁蛋白作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。
2.一种含有以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。
3.根据权利要求2记载的B型慢性肝炎治疗剂，特征是益生菌是选自属于双岐杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和属于链球菌属的微生物中的至少1种以上的微生物菌末。
4.根据权利要求2记载的B型慢性肝炎治疗剂，特征是益生素是低聚糖。
5.根据权利要求1～4中任一项记载的B型慢性肝炎治疗剂，特征是其方式为饮食品。
6.乳铁蛋白的应用，它用于制造B型慢性肝炎治疗剂。
7.乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的应用，它用于制造B型慢性肝炎治疗剂。
8.服用含乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法。
9.服用含乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的B型慢性肝炎治疗方法。
全文摘要
本发明是关于含有以乳铁蛋白作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂；含有以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂；使用乳铁蛋白以制造B型慢性肝炎治疗剂；使用乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物以制造B型慢性肝炎治疗剂；服用含有乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法；服用含有乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的B型慢性肝炎治疗方法。这种B型慢性肝炎治疗剂，经济、无副作用，可有效应用于医药品、饮食品领域内。
文档编号A61P1/16GK1446099SQ01813981
公开日2003年10月1日 申请日期2001年11月30日 优先权日2000年11月30日
发明者渡辺明治, 樋口清博, 早泽宏纪, 寺口进, 山内恒治 申请人:森永乳业株式会社
技术领域：
本发明是关于含有以乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。更具体地，本发明是关于乳铁蛋白是金属非饱和乳铁蛋白、金属饱和乳铁蛋白、或脱铁乳铁蛋白(以下将这些都记载为乳铁蛋白类)、益生菌是选自属于双歧杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和属于链球菌属的微生物中至少1种或以上的微生物菌末的B型慢性肝炎治疗剂、益生素是低聚糖的B型慢性肝炎治疗剂、以及以饮食品方式的B型慢性肝炎治疗剂。本发明还关于使用乳铁蛋白以制造B型慢性肝炎治疗剂使用乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物以制造B型慢性肝炎治疗剂，涉及服用含乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法，以及给药以乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的B型慢性肝炎治疗方法。
本说明书中的百分率，若没有明确限定时，都以质量表示。
背景技术：
作为称为所说肝炎病的有病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、醇性肝炎、药物性肝炎等，这些通过进行血中肝炎病毒标记的测定、抗体测定、血液检查等检查，可以鉴别。无论是什么原因，肝炎在放置时都会慢性化，根据肝炎症的程度，一部分会发展成肝硬变。随着肝硬变的进行，会出现肝癌的发生、所谓肝不健全的严重综合症。在B型肝炎病毒的感染下，会形成重病症，有时也会形成恶性病症，所以根据慢性肝炎的成因，治疗目的也不同。
病毒性肝炎，虽然是肝炎病毒感染结果的引发症，但其病症也随感染的肝炎病毒种类而有很大差异。到目前为止，已知引发病毒肝炎的肝炎病毒，有A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、E型肝炎病毒、G型肝炎病毒等。其中，A型肝炎不会慢性化、E型肝炎是在污染地区饮用被污染的饮用水和生物，而引发病症、G型肝炎的临床现象还不清楚，等等。日常屡屡遇到的病毒肝炎是慢性的B型肝炎和C型肝炎。
B型肝炎病毒的特征是DNA病毒，不仅和RNA病毒的C型肝炎病毒等其他肝炎病毒不同，而且，在其基因复制过程中，可以是RNA中间体，并能将其逆转为DNA上，而且基因可频繁地组合到肝细胞的染色体中。由于B型肝炎病毒的感染力比C型肝炎病毒更强，所以B型肝炎病毒的感染途径是多方面的。
B型肝炎中有经过无症状而形成慢性肝炎化的病态，和明显形成急性肝炎的引发症病态。B型肝炎的病态及其发展，与C型肝炎有很大差异，不仅演变成肝硬变和肝细胞癌，而且是极其多样而复杂的(佐藤信絋编、增刊，医学的进展、第1版、第27页、医齿药出版株式会社、1999年)。C型肝炎时，可将减少病毒的干扰素疗法作为第一选择。另一方面，B型肝炎时，不仅使用从根本上减少排除病毒的根治疗法，而且使用保护肝免受肝炎病毒侵害的非根治疗法等的适宜的治疗法(佐藤信絋编，增刊，医学的进展、第1版、第31页、医齿药出版株式会社、1999)，但存在有效率低，具有种种副作用等问题。
以前，作为针对B型慢性肝炎的治疗药物，可使用类固醇、干扰素、强力新明诺法近C(ミノフア一クン制药社制，以下简写作SNMC)和熊去氧胆酸等。
然而，这些治疗剂仍存在有效性低、并有以下的问题。即，在短期内使用较大剂量类固醇后，急速中断的，发挥很强免疫激活作用的类固醇脱离疗法，有可能导致肝炎加重。另外，使用干扰素疗法，很容易引起间质性肺炎和心病性肝硬变等的严重副作用。使用SNMC等，很容易引起高血压和浮肿等副作用。
如上所述，以前的B型慢性肝炎治疗剂，因为存在副作用和与其他药物并用的有关担心的问题，所以当务之急的课题是开发研制一种治疗效果的有效性高、副作用少、针对B型慢性肝炎的治疗药物。
进而，根据世界卫生组织的推测，世界范围内，B型肝炎病毒的感染者超过了20亿人，其中，约5亿人是慢性感染者，所以当前的课题是在世界范围内预防B型肝炎病毒，和治疗B型慢性肝炎。
本发明就是鉴于上述状况，是提供治疗有效率高的，而且可连续服用的B型慢性肝炎治疗剂、使用有效成分以制造该B型慢性肝炎治疗剂，使用该B型慢性肝炎治疗剂的有效成分治疗B型慢性肝炎的方法。
发明的公开本发明者们对具有优良的B型慢性肝炎治疗效果的化合物进行了深入的研究，结果注意力集中在乳铁蛋白上。
乳铁蛋白是泪、唾液、末梢血、乳汁等中所含的无害，而且天然的结合铁的蛋白质(每1个分子中可结合2个铁离子)，其分子量，牛的乳铁蛋白是86000道尔顿，人的乳铁蛋白是88000道尔顿(今堀和友·山川民夫监修，“生化学辞典”、第2版、第1390页、东京化学同人、1990年)。
到目前为止，分别报导了乳铁蛋白的效果，它对大肠菌、念珠菌、梭状芽孢杆菌等有害微生物，显示出抗菌作用[儿科学杂证(Journal of pediatrics)、第94卷、第1页、1979年]、能有效固定人和动物肠内的双尾(ビフィズス)菌、乳酸菌等有用细菌(特许第2532911号公报)、是双尾菌的增殖因子(特开平2-225419号公报)，以及对细胞巨化病毒、疱疹病毒、人免疫不全病毒呈现出抗病毒的作用[实验药物和生物学的进展(Advances in ExperimentalMedicine and Biology)、第443卷、第199页、1998年]。
进而，乳铁蛋白，作为具有各种作用的乳蛋白质而有所公开，即，免疫激活作用(特开平7-179355号公报)、细胞增殖作用(特开平6-48955号公报)、抗肿瘤作用[癌症研究(Cancer Research)、第54卷、第2310页、1994年]、疾病治疗剂中应用的抗风湿剂(特开平5-186368号公报)、及显示因药物引起的慢性肝障碍的改善效果的肝功能改善剂(WO 00/06192号公报)等。
然而，乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物，在肝炎中能有效治疗因B型肝炎病毒引发的慢性肝炎，还无人知晓，而且也无文献记载。
本发明人发现，将乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物，给药B型慢性肝炎患者而口服3个月以上，结果发现，暂时缓和了丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase以下简写为ALT)值的上升，确认宿主的免疫激活化后，导致对B型肝炎高有效率的治疗效果，而且伴随着治疗没有副作用，由此完成了本发明。
解决上述课题的本发明第一个发明是含有以乳铁蛋白作有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。
解决上述课题的本发明第二个发明是含有以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作有效成分的B型慢性肝炎治疗剂，益生菌是选自属于双歧杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和链球菌属的微生物中的至少1种以上的微生物菌末，而益生素是低聚糖，进而最好的方式是饮食品方式。
解决上述课题的本发明第三个发明是为制造第一发明的B型慢性肝炎治疗剂，使用乳铁蛋白解决上述课题的本发明第四个发明是为制造第二发明的B型慢性肝炎治疗剂，使用乳铁蛋白、益生素和益生菌的混合物。
解决上述课题的本发明第五个发明是给药含乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法。解决上述课题的本发明第六个发明是给药含乳铁蛋白、益生素和益生菌混合物的B型慢性肝炎治疗方法。
实施发明的最佳形态以下对本发明作具体说明。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂中，作为有效成分使用的乳铁蛋白是市售品，或者是哺乳类(例如，人、牛、水牛、马、山羊、绵羊等)的初乳、转移乳、常乳、末期乳等，从这些的处理物的脱脂乳、乳清等，利用离子交换色谱柱等的常规方法进行分离，根据需要进行精制的乳铁蛋白。进而，利用常规方法，从乳铁蛋白去除铁的脱铁乳铁蛋白，在脱铁乳铁蛋白中部分或完全螯合了铁、铜、锌、锰等金属的金属非饱和乳铁蛋白或金属饱和乳铁蛋白。
又，天然的人的乳铁蛋白，不可能大量制造，通过重组DNA技术得到的重组类菌、重组乳牛(转基因学·母牛)生产的人乳铁蛋白也能用于本发明。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂中配合的益生菌表明对人体健康有益作用的活的细菌，例如有属于双歧杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和属于链球菌属的微生物的菌末等。菌末可以使用市售品或者利用公知方法(例如，特开平1-221319号公报中记载的方法)调制的。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂中配合的益生素，通过特异增殖限定寄生在肠管内的双尾菌等，表示对人类健康有益作用的，是难消化性的食品成分，可以乳酰糖(ラクチユロ一ス)等低聚糖为例。已知乳酰糖具有降低肝性脑症和肝性昏迷症状的作用(精神医学、第15卷、第10号、第1101页、1973年)，但并不知道对治疗B型慢性肝炎有效。
上述含有以乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的本发明B型慢性肝炎治疗剂可通过公知方法制成各种方式的制剂，而进行口服。作为具体制剂，可列举出有片剂(糖衣剂、涂敷剂、口腔片剂)、散剂、囊剂、(软胶囊)、颗粒剂(含包覆涂敷的)、丸剂、糖剂、液剂，或它们在制剂学中允许的可慢慢释放的制剂等。
上述制剂，按照公知制剂学中的制法，作为制剂，与药理学中允许的载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等一起形成医药组合物而进行制剂。
作为这些制剂中使用的载体和赋形剂，可列举有乳糖、葡萄糖、白糖、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、萱草末、龙胆末等。作为粘结剂，可列举有淀粉、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
作为崩解剂，可列举有淀粉、琼脂、明胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等。
作为润滑剂有硬脂酸镁、加氢植物油、和聚乙二醇等，作为着色剂可举出有药物中允许添加的红色2号、黄色4号、和兰色1号等。
片剂和颗粒剂，根据需要也可使用以下物质形成包衣，例如白糖、羟丙基纤维素、精制紫胶、明胶、山梨糖醇、甘油、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸聚合物等。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂，每1g制剂最好至少含有1mg有效成分乳铁蛋白。服用量随年龄、症状等而异，以每1kg人体重至少1mg的比率，每人每天最好服用20mg～15g，更好100mg～10g。服用方法最好是口服，可1天内服用1次或数次。本发明的第二发明B型慢性肝炎治疗剂，即，以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分时，每1g药剂最好至少含有2.5mg的该混合物。服用量随年龄、症状等而异，以每1kg人体重至少2.5mg的比率，每人每天最好服用50mg～40g、更好200mg～30g。服用方法，优选是口服，1天内可服用1次或数次。但是，益生菌，例如是菌末时，最好每天至少服用1亿个。益生素，例如是低聚糖时，最好每天至少服用30mg。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂，主成分是来自食品的成分，由于安全性高，所以可与其他肝疾病治疗剂，如干扰素、SNMC等并用，由此可降低这些药剂的服用量，并能获得改善肝功能的复合效果。
本发明的B型慢性肝炎治疗剂也可以饮食品方式使用。饮食品方式的B型慢性肝炎治疗剂，制作时可将乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物添加到饮料或食品中。作为饮食品的最好方式，例如有清凉饮料、乳制品、健康食品、糖果类、尤其是乳饮料、发酵乳、果片、流食等。本发明饮食品中的乳铁蛋白、或乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物添加量，在将该饮食品用于保持健康和增进健康目的时，没有特殊限定，但最好是每1kg饮食品中至少含有100mg，更好是每1kg饮食品中含有300mg～800g。由于乳铁蛋白是来自食品的成分，安全性高，所以通过添加乳铁蛋白，可提供既安全又能保持和增进健康的有益饮食品。
以下以试验例详细说明本发明。
试验例1进行该试验是为研究乳铁蛋白对B型慢性肝炎的治疗效果。
1)试料配制试料按下述实施例1中片剂相同的方法进行制造。
2)试验方法将4名B型慢性肝炎患者(男性3名，女性1名)作为患者A～D，每天口服含1.2g乳铁蛋白的片剂(下述实施例1的片剂)，连服4个月。
从服用开始随时间采取血样，测定血清中的丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase以下以ALT表示)、和天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase以下以AST表示)。
3)试验结果乳铁蛋白对B型慢性肝炎患者的效果，如表1、表2所示。表1中示出了各患者的ALT值(单位IU/L)，表2中示出了各患者的AST值(单位IU/L)。
试验结果，与服用前比较，4例中有2例，在服用1个月后和2个月后，ALT呈现出缓慢上升，继续口服，服用3个月后，与服用前相比，呈现低值。从该结果可以确认，宿主伴随着免疫激活而改善效果。关于其余2例，服用1个月就呈现出缓慢降低。
4例中有1例，在服用1个月后，AST就呈现出缓慢上升，继续口服，服用2个月后，与服用前比较，呈现低值，可以确认宿主伴随免疫激活而改善效果，其余3例，服用1个月就开始呈现缓慢降低。
表1
表2
试验2进行该试验是研究乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物对B型慢性肝炎的治疗效果。
1)试料配制试料按下述实施例2中片剂相同的方法进行制造。
2)试验方法将4名B型慢性肝炎患者(男性3名，女性1名)作为患者E～H，每天口服12片下述实施例2的片剂，连续服用4个月。
从服用开始随时间采取血样，测定血清中的ALT和AST。
3)试验结果乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物对B型慢性肝炎患者的效果如表3、表4所示。表3示出了各患者的ALT值(单位IU/L)、表4示出了各患者的AST值(单位IU/L)。
试验结果是与服用前比较，服用1个月后和2个月后，ALT、AST呈现出缓慢上升，继续口服，服用3个月后，与服用前比呈现低值，服用4个月后，显著降低。即，可与单独服用乳铁蛋白相比，可以确认所有例的宿主产生了免疫激活，可以认为ALT值和AST值的减小表明治疗效果。
表3
表4
实施例以下以实施例更详细地说明本发明。但本发明并不受以下实施例所限定。
实施例1(配制牛·乳铁蛋白的片剂制备)按如下方法制备由以下组成形成的B型慢性肝炎治疗剂的片剂。
牛·乳铁蛋白(ミラィ社制) 50.0(％)还原麦芽糖(东和化成工业社制) 28.5甜味剂(日研化学社制) 17.1润滑剂(理研ビタミン社制) 4.0香料(长谷川香料社制) 0.4利用常规方法，将牛·乳铁蛋白、还原麦芽糖、甜味剂、润滑剂和香料的混合物压制成片，每片为1.2g，得到含600mg乳铁蛋白的片剂。
实施例2(配制牛·乳铁蛋白、益生菌和益生素的片剂制备)按下方法由以下组成制备B型慢性肝炎治疗剂的片剂。
牛·乳铁蛋白(ミライ社制)20.0(％)
长双歧杆菌菌末(森永乳业社制) 15.0乳酰糖(森永乳业社制) 20.0还原麦芽糖(东和化成工业社制) 27.6甜味剂(日研化学社制) 15.2润滑剂(理研ビタミン社制) 1.8香料(长谷川香料社制) 0.4按照常规方法，将牛·乳铁蛋白、长双歧杆菌菌末、乳酰糖、还原麦芽糖、甜味剂、润滑剂及香料的混合物压制成片剂，每片为0.5g，得到分别含有100mg乳铁蛋白、1亿个长双歧杆菌、100mg乳酰糖的片剂。
实施例3(配制牛·乳铁蛋白的糖浆剂)利用常规方法由如下组成制造B型慢性肝炎治疗剂的糖浆剂。
牛·乳铁蛋白(ミライ社制) 8.0(％)果糖葡萄糖液体糖(参松工业社制) 12.4柠檬酸(上野制药社制) 0.2柠檬酸钠(丸善制药社制) 0.2羧甲基纤维素钙(五德药品社制) 0.2精制水(大塚制药社制) 79.0实施例4(装入胶囊中的牛·乳铁蛋白的制备)按下制造B型慢性肝炎治疗剂的胶囊。
将600g乳糖(如光纯药工业社制)、400g玉米淀粉(日清制粉社制)、400g结晶纤维素(和光纯药工业社制)和600g牛·乳铁蛋白(ミラィ社制)，用50目筛(ヤマト科学社制)进行筛分，采用0.5mm的聚乙烯制的袋，进行颠倒混合，用全自动胶囊填充机(Cesere Pedini社制，挤压式)，将上述粉末以275mg装入胶囊内(日本エランユ社制，1号明胶胶囊、Op.Yellow No.6 Body，空重量75mg)，得到7000个装入82.5mg乳铁蛋白的胶囊剂。
实施例5(人·乳铁蛋白散剂的配制)按如下制造B型慢性肝炎治疗剂散剂。
在研钵中，将100g预先用6号筛(井内盛荣堂社制)筛分的人·乳铁蛋白粉末(ミラィ社制)和500g乳糖(森永乳业社制)进行混合，向其中添加400g预先用5号筛(井内盛荣堂社制)筛分的乳糖(森永乳业社制)，进行混合，将总量再次用5号筛筛分，利用分包机(东京商会，OMP-90A)以每包5g进行分包，得到200包10％的人·乳铁蛋白的散剂。
实施例6(加有乳铁蛋白的饮料的配制)将90g脱脂奶粉(森永乳业社制)溶解在800ml的50℃热水中，在搅拌下依次添加30g砂糖(日新制糖社制)、14g速溶咖啡粉末(ネスレ社制)、2g焦糖(昭和化工社制)、和0.01g咖啡香料(三荣化学社制)，进行溶解，冷却到10℃，添加1g乳铁蛋白(ミラィ社制)，调制成含有约0.1％乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗剂的乳饮料。
工业应用性如以上所详细记载的，本发明取得了如下效果，可应用于医药品和健康食品等领域。
(1)由于含有将日常摄取的食品成分作为主成分，所以经济，且长期服用也不会产生副作用。
(2)在治疗B型慢性肝炎中明显有效。
权利要求
1.一种含有以乳铁蛋白作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。
2.一种含有以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂。
3.根据权利要求2记载的B型慢性肝炎治疗剂，特征是益生菌是选自属于双岐杆菌属的微生物、属于乳杆菌属的微生物和属于链球菌属的微生物中的至少1种以上的微生物菌末。
4.根据权利要求2记载的B型慢性肝炎治疗剂，特征是益生素是低聚糖。
5.根据权利要求1～4中任一项记载的B型慢性肝炎治疗剂，特征是其方式为饮食品。
6.乳铁蛋白的应用，它用于制造B型慢性肝炎治疗剂。
7.乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的应用，它用于制造B型慢性肝炎治疗剂。
8.服用含乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法。
9.服用含乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的B型慢性肝炎治疗方法。
全文摘要
本发明是关于含有以乳铁蛋白作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂；含有以乳铁蛋白、益生菌和益生素的混合物作为有效成分的B型慢性肝炎治疗剂；使用乳铁蛋白以制造B型慢性肝炎治疗剂；使用乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物以制造B型慢性肝炎治疗剂；服用含有乳铁蛋白的B型慢性肝炎治疗方法；服用含有乳铁蛋白、益生菌和益生素混合物的B型慢性肝炎治疗方法。这种B型慢性肝炎治疗剂，经济、无副作用，可有效应用于医药品、饮食品领域内。
文档编号A61P1/16GK1446099SQ01813981
公开日2003年10月1日 申请日期2001年11月30日 优先权日2000年11月30日
发明者渡辺明治, 樋口清博, 早泽宏纪, 寺口进, 山内恒治 申请人:森永乳业株式会社
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