斑蝥素、斑蝥提取物的羟丙基-β-环瑚精包合物及其制备方法
专利名称：斑蝥素、斑蝥提取物的羟丙基-β-环瑚精包合物及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种斑蝥素、斑蝥提取物的包合物及其制备方法，特别涉及斑蝥素、斑蝥提取物的羟丙基- β -环糊精包合物及其制备方法。
背景技术：
斑蝥为节肢动物门，芫菁科昆虫南方大斑蝥(MyLabris phaLerata PaLLas)或黄 黑小斑蝥(MyLabris cichorii Linnaeus)的干燥体，首载于《神农本草经》，又名斑猫，龙 尾，被列为下品。据《神农本草经》记载，斑蝥可以治疗痈疽，溃疡，癣疮等病症，具有攻毒 蚀疽，迫血散结的作用。斑蝥中主要化学成分包括斑蝥素，脂肪，甲酸，色素及树脂等，其中 单萜烯类成分斑蝥素为它的主要成分。斑蝥素是白色片状晶体，120°C升华，熔点215 216°C，极微溶于冷水，微溶于热水，易溶于丙酮(Ig 40mL)、氯仿(Ig 65mL)、二氯甲烷、 乙醚(Ig 560mL)、乙酸乙酯等油脂(Ig 150ml)。斑蝥素为邻苯二甲酸酐结构，在酸性 条件下稳定，无共轭吸收基团，紫外吸收弱。现代药理研究表明，斑蝥素可干扰癌细胞核酸及蛋白质代谢，能明显抑制多种动 物移植性肿瘤，具有抗癌作用。目前国内市场上有复方斑蝥注射液(商品名为艾迪注射 液)、复方斑蝥胶囊、癣湿药水(鹅掌风药水)、斑蝥素乳膏等，疗效确切。但斑蝥素具有强 烈的黏膜刺激性等副作用，从而限制了其的应用，因此有必要对斑蝥素及斑蝥提取物进行 制剂学的改进，以提高疗效，降低毒副作用，提高临床治疗水平。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥素包合物。本发明的目的还在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥素包合物的制备方法。本发明的目的还在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥提取物包合物。本发明的目的还在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥提取物包合物的制备 方法。本发明目的是通过如下技术方案实现斑蝥素包合物，由如下摩尔比的原料制成斑蝥素1摩尔 羟丙基-β -环糊精1 5摩尔。斑蝥素包合物，优选由如下摩尔比的原料制成斑蝥素1摩尔 羟丙基-β -环糊精2摩尔。斑蝥素包合物的制备方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基_ β _环糊精，加10 30ml的60 80%乙 醇，在转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至1 3小时，经0. 22 μ m 微孔滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥3 5小时，即得。斑蝥素包合物的制备方法优选为
按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基-β-环糊精，加20ml的80%乙醇，在转速 为lOOr/min、温度为40°C条件下恒温搅拌至2小时，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液， 于60°C干燥4小时，即得。斑蝥提取物包合物，由如下原料制成
含1 3摩尔斑蝥素的斑蝥提取物 羟丙基_ β _环糊精1 3摩尔。斑蝥提取物包合物，优选由如下原料制成含1摩尔斑蝥素的斑蝥提取物羟丙基_ β _环糊精2摩尔。斑蝥提取物包合物的制备方法为精密吸取适量体积的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取物的80%乙醇溶液。精密称取一定量的羟丙基- β _环糊精加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在 转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至规定时间，0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，收集滤液，于60°C干燥，3 5小时，即得。斑蝥提取物包合物的制备方法优选为精密吸取2ml斑蝥素含量为8. 658mg/mL的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥 提取物的80%乙醇溶液。精密称取一定量的羟丙基-β-环糊精(按照摩尔比1 2(斑蝥素羟丙 基-β _环糊精)加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在转速lOOr/min、温度为40°C条件 下恒温搅拌至2小时，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥4小时，即得。所述斑蝥提取物可以自市场购买，也可以按下述方法制备1、乙醇加热回流斑蝥粉末10g，加入150mL无水乙醇，85°C水浴回流lh，过滤，滤 液减压蒸馏回收溶剂。2、氯仿超声提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，超声30min，过滤，滤液回收溶 剂。3、新酸水解斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，150mL pH = 1的盐酸，静置24h，过 滤，滤液回收溶剂。4、氯仿冷浸提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，静置72h，过滤，滤液回收溶剂。本发明斑蝥素及斑蝥提取物的包合物能够显著降低斑蝥素及斑蝥提取物的黏膜 刺激性，为斑蝥素及斑蝥提取物的临床应用提供新的思路。同时本发明斑蝥素及斑蝥提取 物的包合物的制备方法使斑蝥素及斑蝥提取物的包合物实现了很高的包合物生成率及药 物利用率。下述实验例用于进一步说明本发明。实验例1斑蝥素含量测定方法及斑螯提取物的制备一、仪器和材料LC-10A型液相色谱仪、紫外检测器(日本岛津)、6890N型气相色谱仪、FID检测器 (美国安捷伦)、Exstar 6200型热分析仪(日本精工电子纳米科技)、AVANCE III 600型 核磁共振波谱仪(德国BRUKER)、PW3710型X-Ray衍射仪(荷兰Philips Analytic)。紫 外分光光度计(日本岛津，UV-2550)。斑蝥素对照品(中国药品生物样品鉴定所，批号110783-200503)，斑蝥素纯品(纯度98. 54%，南京青泽医药科技开发有限公司，批号070818)，斑蝥药材(河北 安国玉珍药材行)，羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-⑶西安德立生物化工有限公司，批号 20071219)。正十六烷为色谱纯(天津市化学试剂研究所，批号070918)，无水乙醇(北京 化工厂，批号20080326)，氯仿(北京化工厂，批号20080228)为分析纯 二、斑蝥药材的鉴别采用2005版药典的方法斑蝥研成粉末，取3g，加氯仿20mL，振摇，滤过，滤液蒸 干，残渣用石油醚(40°C )洗3次，每次5mL，倾去上清液，残渣加氯仿ImL使溶解，为供试品。 取斑蝥素对照品5mg，加氯仿ImL使溶解为对照品。取上述两种溶液各5 μ L，分别点于同一 硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮(98 2)为展开剂，展开，晾干，喷以0.1%溴甲酚绿乙醇溶 液，60°C加热至斑点显色清晰。对照品Rf = 0. 71，供试品Rf = 0. 73。三、斑蝥提取物的制备1.预实验1. 1乙醇加热回流斑蝥粉末10g，加入150mL无水乙醇，85°C水浴回流lh，过滤， 滤液减压蒸馏回收溶剂，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。1. 2氯仿超声提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，超声30min，过滤，滤液回收溶 齐U，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。1. 3新酸水解斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，150mL pH = 1的盐酸，静置24h，过 滤，滤液回收溶剂，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。1. 4氯仿冷浸提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，静置72h，过滤，滤液回收溶 齐U，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。以上溶液，各取2 μ L，GC检测，得到各种方法的提取率。表1各种方法的提取率
权利要求
一种斑蝥素包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成斑蝥素1摩尔羟丙基 β 环糊精1～5摩尔。
2.如权利要求1所述的斑蝥素包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成 斑蝥素1摩尔 羟丙基_ β _环糊精2摩尔。
3.如权利要求1或2所述的斑蝥素包合物的制备方法，其特征在于该方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基-β -环糊精，加10 30ml的60 80%乙醇，在 转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至1 3小时，经0. 22 μ m微孔 滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥3 5小时，即得。
4.如权利要求3所述的斑蝥素包合物的制备方法，其特征在于该方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基_ β _环糊精，加20ml的80 %乙醇，在转速为 lOOr/min、温度为40°C条件下恒温搅拌至2小时，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，于 60°C干燥4小时，即得。
5.一种斑蝥提取物包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成含1 3摩尔斑蝥素的斑蝥提取物 羟丙基- β -环糊精1 3摩尔。
6.如权利要求5所述的斑蝥提取物包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成 含1摩尔斑蝥素的斑蝥提取物羟丙基- β _环糊精2摩尔。
7.如权利要求5或6所述的斑蝥提取物包合物的制备方法，其特征在于该方法为 精密吸取适量体积的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取物的80%乙醇溶液。 精密称取一定量的羟丙基- β -环糊精加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至规定时间，0. 22 μ m微孔滤膜过 滤，收集滤液，于60°C干燥，3 5小时，即得。
8.如权利要求7所述的斑蝥提取物包合物的制备方法，其特征在于该方法为精密吸取2ml斑蝥素含量为8. 658mg/mL的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取 物的80%乙醇溶液。精密称取一定量的羟丙基-β-环糊精(按照摩尔比1 2 (斑蝥素羟丙基-β-环 糊精)加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在转速lOOr/min、温度为40°C条件下恒温搅 拌至2小时，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥4小时，即得。
全文摘要
本发明公开了一种斑蝥素、斑蝥提取物的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法，具体方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基-β-环糊精，加10～30ml的60～80％乙醇，在转速为90～120r/min、温度为30℃～50℃条件下恒温搅拌至1～3小时，经0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液，于60℃干燥3～5小时，即得。本发明斑蝥素及斑蝥提取物的包合物能够显著提高药物的溶解度、降低斑蝥素及斑蝥提取物的黏膜刺激性。
文档编号A61K47/40GK101940793SQ200910148759
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者安琳娜, 朱春燕 申请人:中国医学科学院药用植物研究所
技术领域：
本发明提供一种斑蝥素、斑蝥提取物的包合物及其制备方法，特别涉及斑蝥素、斑蝥提取物的羟丙基- β -环糊精包合物及其制备方法。
背景技术：
斑蝥为节肢动物门，芫菁科昆虫南方大斑蝥(MyLabris phaLerata PaLLas)或黄 黑小斑蝥(MyLabris cichorii Linnaeus)的干燥体，首载于《神农本草经》，又名斑猫，龙 尾，被列为下品。据《神农本草经》记载，斑蝥可以治疗痈疽，溃疡，癣疮等病症，具有攻毒 蚀疽，迫血散结的作用。斑蝥中主要化学成分包括斑蝥素，脂肪，甲酸，色素及树脂等，其中 单萜烯类成分斑蝥素为它的主要成分。斑蝥素是白色片状晶体，120°C升华，熔点215 216°C，极微溶于冷水，微溶于热水，易溶于丙酮(Ig 40mL)、氯仿(Ig 65mL)、二氯甲烷、 乙醚(Ig 560mL)、乙酸乙酯等油脂(Ig 150ml)。斑蝥素为邻苯二甲酸酐结构，在酸性 条件下稳定，无共轭吸收基团，紫外吸收弱。现代药理研究表明，斑蝥素可干扰癌细胞核酸及蛋白质代谢，能明显抑制多种动 物移植性肿瘤，具有抗癌作用。目前国内市场上有复方斑蝥注射液(商品名为艾迪注射 液)、复方斑蝥胶囊、癣湿药水(鹅掌风药水)、斑蝥素乳膏等，疗效确切。但斑蝥素具有强 烈的黏膜刺激性等副作用，从而限制了其的应用，因此有必要对斑蝥素及斑蝥提取物进行 制剂学的改进，以提高疗效，降低毒副作用，提高临床治疗水平。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥素包合物。本发明的目的还在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥素包合物的制备方法。本发明的目的还在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥提取物包合物。本发明的目的还在于提供一种能够降低黏膜刺激性的斑蝥提取物包合物的制备 方法。本发明目的是通过如下技术方案实现斑蝥素包合物，由如下摩尔比的原料制成斑蝥素1摩尔 羟丙基-β -环糊精1 5摩尔。斑蝥素包合物，优选由如下摩尔比的原料制成斑蝥素1摩尔 羟丙基-β -环糊精2摩尔。斑蝥素包合物的制备方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基_ β _环糊精，加10 30ml的60 80%乙 醇，在转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至1 3小时，经0. 22 μ m 微孔滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥3 5小时，即得。斑蝥素包合物的制备方法优选为
按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基-β-环糊精，加20ml的80%乙醇，在转速 为lOOr/min、温度为40°C条件下恒温搅拌至2小时，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液， 于60°C干燥4小时，即得。斑蝥提取物包合物，由如下原料制成
含1 3摩尔斑蝥素的斑蝥提取物 羟丙基_ β _环糊精1 3摩尔。斑蝥提取物包合物，优选由如下原料制成含1摩尔斑蝥素的斑蝥提取物羟丙基_ β _环糊精2摩尔。斑蝥提取物包合物的制备方法为精密吸取适量体积的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取物的80%乙醇溶液。精密称取一定量的羟丙基- β _环糊精加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在 转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至规定时间，0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，收集滤液，于60°C干燥，3 5小时，即得。斑蝥提取物包合物的制备方法优选为精密吸取2ml斑蝥素含量为8. 658mg/mL的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥 提取物的80%乙醇溶液。精密称取一定量的羟丙基-β-环糊精(按照摩尔比1 2(斑蝥素羟丙 基-β _环糊精)加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在转速lOOr/min、温度为40°C条件 下恒温搅拌至2小时，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥4小时，即得。所述斑蝥提取物可以自市场购买，也可以按下述方法制备1、乙醇加热回流斑蝥粉末10g，加入150mL无水乙醇，85°C水浴回流lh，过滤，滤 液减压蒸馏回收溶剂。2、氯仿超声提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，超声30min，过滤，滤液回收溶 剂。3、新酸水解斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，150mL pH = 1的盐酸，静置24h，过 滤，滤液回收溶剂。4、氯仿冷浸提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，静置72h，过滤，滤液回收溶剂。本发明斑蝥素及斑蝥提取物的包合物能够显著降低斑蝥素及斑蝥提取物的黏膜 刺激性，为斑蝥素及斑蝥提取物的临床应用提供新的思路。同时本发明斑蝥素及斑蝥提取 物的包合物的制备方法使斑蝥素及斑蝥提取物的包合物实现了很高的包合物生成率及药 物利用率。下述实验例用于进一步说明本发明。实验例1斑蝥素含量测定方法及斑螯提取物的制备一、仪器和材料LC-10A型液相色谱仪、紫外检测器(日本岛津)、6890N型气相色谱仪、FID检测器 (美国安捷伦)、Exstar 6200型热分析仪(日本精工电子纳米科技)、AVANCE III 600型 核磁共振波谱仪(德国BRUKER)、PW3710型X-Ray衍射仪(荷兰Philips Analytic)。紫 外分光光度计(日本岛津，UV-2550)。斑蝥素对照品(中国药品生物样品鉴定所，批号110783-200503)，斑蝥素纯品(纯度98. 54%，南京青泽医药科技开发有限公司，批号070818)，斑蝥药材(河北 安国玉珍药材行)，羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-⑶西安德立生物化工有限公司，批号 20071219)。正十六烷为色谱纯(天津市化学试剂研究所，批号070918)，无水乙醇(北京 化工厂，批号20080326)，氯仿(北京化工厂，批号20080228)为分析纯 二、斑蝥药材的鉴别采用2005版药典的方法斑蝥研成粉末，取3g，加氯仿20mL，振摇，滤过，滤液蒸 干，残渣用石油醚(40°C )洗3次，每次5mL，倾去上清液，残渣加氯仿ImL使溶解，为供试品。 取斑蝥素对照品5mg，加氯仿ImL使溶解为对照品。取上述两种溶液各5 μ L，分别点于同一 硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮(98 2)为展开剂，展开，晾干，喷以0.1%溴甲酚绿乙醇溶 液，60°C加热至斑点显色清晰。对照品Rf = 0. 71，供试品Rf = 0. 73。三、斑蝥提取物的制备1.预实验1. 1乙醇加热回流斑蝥粉末10g，加入150mL无水乙醇，85°C水浴回流lh，过滤， 滤液减压蒸馏回收溶剂，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。1. 2氯仿超声提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，超声30min，过滤，滤液回收溶 齐U，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。1. 3新酸水解斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，150mL pH = 1的盐酸，静置24h，过 滤，滤液回收溶剂，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。1. 4氯仿冷浸提取斑蝥粉末10g，加入150mL氯仿，静置72h，过滤，滤液回收溶 齐U，剩余提取液转移至50mL容量瓶，加入ImL内标(正十六烷)，定容。以上溶液，各取2 μ L，GC检测，得到各种方法的提取率。表1各种方法的提取率
权利要求
一种斑蝥素包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成斑蝥素1摩尔羟丙基 β 环糊精1～5摩尔。
2.如权利要求1所述的斑蝥素包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成 斑蝥素1摩尔 羟丙基_ β _环糊精2摩尔。
3.如权利要求1或2所述的斑蝥素包合物的制备方法，其特征在于该方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基-β -环糊精，加10 30ml的60 80%乙醇，在 转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至1 3小时，经0. 22 μ m微孔 滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥3 5小时，即得。
4.如权利要求3所述的斑蝥素包合物的制备方法，其特征在于该方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基_ β _环糊精，加20ml的80 %乙醇，在转速为 lOOr/min、温度为40°C条件下恒温搅拌至2小时，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，于 60°C干燥4小时，即得。
5.一种斑蝥提取物包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成含1 3摩尔斑蝥素的斑蝥提取物 羟丙基- β -环糊精1 3摩尔。
6.如权利要求5所述的斑蝥提取物包合物，其特征在于由如下摩尔比的原料制成 含1摩尔斑蝥素的斑蝥提取物羟丙基- β _环糊精2摩尔。
7.如权利要求5或6所述的斑蝥提取物包合物的制备方法，其特征在于该方法为 精密吸取适量体积的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取物的80%乙醇溶液。 精密称取一定量的羟丙基- β -环糊精加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在转速为90 120r/min、温度为30°C 50°C条件下恒温搅拌至规定时间，0. 22 μ m微孔滤膜过 滤，收集滤液，于60°C干燥，3 5小时，即得。
8.如权利要求7所述的斑蝥提取物包合物的制备方法，其特征在于该方法为精密吸取2ml斑蝥素含量为8. 658mg/mL的斑蝥无水乙醇提取液，加水配制成斑蝥提取 物的80%乙醇溶液。精密称取一定量的羟丙基-β-环糊精(按照摩尔比1 2 (斑蝥素羟丙基-β-环 糊精)加入适量斑蝥提取物80%乙醇溶液中，在转速lOOr/min、温度为40°C条件下恒温搅 拌至2小时，0. 22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，于60°C干燥4小时，即得。
全文摘要
本发明公开了一种斑蝥素、斑蝥提取物的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法，具体方法为按照摩尔比精密称取斑蝥素和羟丙基-β-环糊精，加10～30ml的60～80％乙醇，在转速为90～120r/min、温度为30℃～50℃条件下恒温搅拌至1～3小时，经0.22μm微孔滤膜过滤，收集滤液，于60℃干燥3～5小时，即得。本发明斑蝥素及斑蝥提取物的包合物能够显著提高药物的溶解度、降低斑蝥素及斑蝥提取物的黏膜刺激性。
文档编号A61K47/40GK101940793SQ200910148759
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者安琳娜, 朱春燕 申请人:中国医学科学院药用植物研究所
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