一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂的制作方法
专利名称：一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，提供了一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂。
背景技术：
骨关节炎(osteoarthritis)，亦称为骨关节病，退行性关节炎，增生性关节炎，老 年性关节炎和肥大性关节炎等，好发在负重较大的膝关节、髋关节、脊柱及手指关节等部 位，为关节软骨发生退行性变，并在关节边缘有骨刺形成。骨关节炎多见于老年人，随着人 类平均寿命的延长，骨关节炎的发病率愈来越高，它严重妨碍工作，成为50岁以后丧失劳 动力的最常见原因之一，由此，骨关节炎 成为亟待解决的重大问题。骨关节炎的发病机理尚不十分清楚。它的发生发展是一种长期、慢性、逐步渐进的 病理过程，涉及全身及局部面前许多因素。最早期的病理变化发生在关节软骨，关节软骨局 部发生软化、糜烂，最后软骨外露，继发骨膜、关节囊及关节周围肌肉的改变。从而使关节面 上生物应力平衡失调，形成恶性循环，病变不断加重。治疗骨关节炎方法很多，药物治疗是 最常规的方法，而非留体类药物(NSAIDs)是目前临床上最常用的治疗骨关节炎药物，包括 布洛芬(芬必得)、双氯芬酸(扶他林)、美洛昔康(莫比可)、奈丁美酮(瑞力芬)等，虽然 它们疗效确切，但副作用也比较明显，比如消化道不良反应、肾功能损害等，尤其对老年人 衰弱的器官伤害更大，极大的限制了此类药物的应用。自上世纪80年代，骨关节炎的黏弹性补充疗法问世，即通过关节腔内注射透明质 酸钠治疗骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸作为关节滑液的重要组成部分，对 维持滑液的正常功能具有极其重要的意义，使得关节软骨和滑液具有良好的弹性。通过关 节腔内直接给以高分子量的透明质酸钠，可以直接改善关节滑液，并逐步修复关节软骨。该 方法的应用使得众多骨关节炎患者获得健康。但单独应用透明质酸钠虽然可修复损伤的软 骨，从根本上治疗骨关节炎，但修复速度慢，所需疗程长。黄原胶(Xanthan)又称汉生胶，是由野油菜黄单胞杆菌(Xanthomonas campestris)分泌的一种胞外酸性多糖。它是国外20世纪50年代开始研究，60年代末开 始应用的一种功能性水溶胶。黄原胶就因其优良的物化性质-分散液的高黏度、触变性、稳 定性等被关注和研究，并在食品工业、医药工业、采油、涂料等诸多方面得到了广泛的应用。黄原胶与透明质酸为同一类物质，都为高分子量水溶性且具有黏弹性的酸性多 糖，其分子量一般为数百万至数千万。基于其水溶胶的优良特性，本发明提供了 一种含有黄 原胶的关节腔内注射用药物制剂。该制剂较透明质酸制剂具有更长的作用时间。
发明内容
本发明的一个目的在于提供黄原胶在制备用于改善和治疗关节炎、滑膜炎和/或 软骨损伤的药物制剂中的应用。本发明的另一目的在于提供一种含有黄原胶的药物制剂，其可用于改善和治疗风 湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。
本发明黄原胶在药物制剂中的含量为为0.01% 5% (w/v)，优选0. 5% 3% (w/v)。组合物的渗透压范围为200m0smol/L 400m0smol/L ；pH值最低5. 5，最高9，优选 PH7 8。该药物制剂可制成任何可以用于关节腔内注射的剂型，选自但不限于液体制剂或 凝胶制剂。
本发明药物制剂的基本组方通常为黄原胶、其他药理活性成分适量和适量的常 规药剂辅料。其中，其他药理活性成分选自但不限于透明质酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、卵磷 月旨、硫酸软骨素、海藻糖，还包括凝胶多糖如刺槐豆胶、结冷胶、卡拉胶、琼脂糖、果胶、阿拉 伯树胶；常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、PH调节剂、抗氧化剂、增粘剂、防 腐剂。本发明药物制剂可制成任何可以用于关节腔内注射的剂型，选自但不限于液体制 剂或凝胶制剂。本发明药物制剂中黄原胶作为关节腔注射用药物成分具有如下的优点(1)黄原 胶水溶胶具有特殊的触变性特点，即黄原胶溶液是一种典型的假塑性流体，在低剪切速率 下，黄原胶溶液具有高黏度。逐渐增加剪切速率能使黏度逐步下降，即呈现黄原胶的假塑性 行为。剪切停止后，黄原胶的黏度会迅速恢复。黄原胶水溶胶这种特点使其作用于活动的 骨关节时，更有利于运动渗透，使其更好地润滑和保护关节腔内的组织。(2)黄原胶水溶胶 是一种优良的药物控释载体，与其他药理活性成分组成的复合物注入关节腔，能起到更好 的治疗效果；(3)黄原胶已公认为是一种生物兼容性良好、安全的生物高分子物质，在人体 内很难代谢降解，若注射于关节腔内，将保持很长时间而不发生变化和降解，延长其作用时 间，这点优于透明质酸钠。本发明涉及到含有黄原胶注射药物组合物具有以上特点，能更好 地改善和治疗骨关节炎，有效地减轻患者痛苦。
具体实施例方式实施例一一种关节腔内注射给药的液体制剂组方
黄原胶(平均相对分子量1000万)Ig
磷酸二氢钠0. 16
磷酸氢二钠0. 756
氯化钠0.411
水加至IOOml
pH7.33
渗透压300 mOsmol/L实施例二 一种关节腔内注射给药的凝胶制剂组方黄原胶(平均相对分子量1000万)0. 5g
剌槐豆胶0. 5g
磷酸二氢钠0. 16g 磷酸氢二钠0. 756g
氯化钠0.41 Ig
水加至IOOml
pH7.45
渗透压300 mOsmol/L实施例三一种关节腔内注射给药的凝胶制剂组方
黄原胶(平均相对分子量1000万)3g
刺槐豆胶0. 5g
磷酸二氢钠0. 16g
磷酸氢二钠0. 756g
氯化钠0.41 Ig
水加至IOOmL
pH7.05
渗透压320 mOsmol/L实施例四一种关节腔内注射给药的液体制剂组方
黄原胶(平均相对分子量1500万)O.Olg
磷酸二氢钠0. 16g
磷酸氢二钠0. 756g
氯化钠0.41 Ig
水加至IOOmL
pH7.56
渗透压280 m0smol/L
实验数据实验1 本发明实施例一对颞下颂关节骨关节炎的疗效研究取健康大耳兔24只，随机分成3组(实验组_黄原胶组、阳性对照组_醋酸泼尼 松龙组、阴性对照组_生理盐水组)，通过双侧颞下颂关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立 颞下颂关节骨关节炎的模型。造模后，实验组关节上腔注射本发明实施例一 0. 2mL,阳性对 照组关节上腔注射2. 5%醋酸泼尼松龙0. 2mL，阴性对照组关节上腔注射生理盐水0. 2mL, 每2周1次，连续注射4次共8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，记录 病理积分，见表1。表1兔颞下颂关节骨关节炎病理积分表
权利要求
黄原胶在制备用于改善和治疗关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤的药物制剂中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂通过关节腔内注射给药。
3.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂为液体制剂或凝胶制剂。
4.权利要求1所述的应用，其特征在于所述黄原胶的含量为0.01% 5%，w/v，优选 0. 5% 3%，w/v。
5.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄原胶的平均相对分子质量为200万 2000万，优选1000万 2000万。
6.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂的渗透压范围为200m0Smol/L 400m0smol/L ；pH值为5. 5 9，优选pH值为7 8。
7.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂中含有适量的其他药理活性成分和 适量的常规药剂辅料。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于所述的其他药理活性成分为透明质酸钠、壳 聚糖、甲基纤维素、卵磷脂、硫酸软骨素、海藻糖和/或凝胶多糖，上述的凝胶多糖为刺槐豆 胶、结冷胶、卡拉胶、琼脂糖、果胶和/或阿拉伯树胶；所述的常规药剂辅料为溶剂、渗透压 调节剂、PH调节剂、抗氧化剂、增黏剂和/或防腐剂。
9.一种关节腔内注射用药物制剂，其特征在于所述制剂中含有黄原胶。
10.权利要求9所述的制剂，其特征在于所述制剂的基本组成为黄原胶、其他药理活 性成分0 适量，其余为常规药剂辅料。
11.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述制剂中黄原胶的含量为0.01% 5%，w/v，优选 0. 5% 3%，w/v。
12.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述黄原胶的平均相对分子质量为200 万 2000万，优选1000万 2000万。
13.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述制剂的渗透压范围为200m0Smol/ L 400m0smol/L ；pH值为5. 5 9，优选pH值为7 8。
14.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述制剂为用于关节腔内注射的任何 剂型，优选液体制剂或凝胶制剂。
15.权利要求9或10所述的制剂在制备用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节 炎、滑膜炎和/或软骨损伤的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂，其特征在于该制剂中含有黄原胶。本发明所涉及的制剂中黄原胶作为关节腔注射用药物成分具有良好黏弹性、良好润滑性的优点，且具特殊的触变性特点，并可作为优良的药物控释载体，在关节腔内作用时间持久。本发明涉及到的药物制剂能改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤，有效减轻病患痛苦。
文档编号A61K31/736GK101940587SQ20091014876
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者凌沛学, 朱希强, 李海军, 郭学平, 韩冠英, 颜震 申请人:山东省生物药物研究院
技术领域：
本发明属于医药技术领域，提供了一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂。
背景技术：
骨关节炎(osteoarthritis)，亦称为骨关节病，退行性关节炎，增生性关节炎，老 年性关节炎和肥大性关节炎等，好发在负重较大的膝关节、髋关节、脊柱及手指关节等部 位，为关节软骨发生退行性变，并在关节边缘有骨刺形成。骨关节炎多见于老年人，随着人 类平均寿命的延长，骨关节炎的发病率愈来越高，它严重妨碍工作，成为50岁以后丧失劳 动力的最常见原因之一，由此，骨关节炎 成为亟待解决的重大问题。骨关节炎的发病机理尚不十分清楚。它的发生发展是一种长期、慢性、逐步渐进的 病理过程，涉及全身及局部面前许多因素。最早期的病理变化发生在关节软骨，关节软骨局 部发生软化、糜烂，最后软骨外露，继发骨膜、关节囊及关节周围肌肉的改变。从而使关节面 上生物应力平衡失调，形成恶性循环，病变不断加重。治疗骨关节炎方法很多，药物治疗是 最常规的方法，而非留体类药物(NSAIDs)是目前临床上最常用的治疗骨关节炎药物，包括 布洛芬(芬必得)、双氯芬酸(扶他林)、美洛昔康(莫比可)、奈丁美酮(瑞力芬)等，虽然 它们疗效确切，但副作用也比较明显，比如消化道不良反应、肾功能损害等，尤其对老年人 衰弱的器官伤害更大，极大的限制了此类药物的应用。自上世纪80年代，骨关节炎的黏弹性补充疗法问世，即通过关节腔内注射透明质 酸钠治疗骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸作为关节滑液的重要组成部分，对 维持滑液的正常功能具有极其重要的意义，使得关节软骨和滑液具有良好的弹性。通过关 节腔内直接给以高分子量的透明质酸钠，可以直接改善关节滑液，并逐步修复关节软骨。该 方法的应用使得众多骨关节炎患者获得健康。但单独应用透明质酸钠虽然可修复损伤的软 骨，从根本上治疗骨关节炎，但修复速度慢，所需疗程长。黄原胶(Xanthan)又称汉生胶，是由野油菜黄单胞杆菌(Xanthomonas campestris)分泌的一种胞外酸性多糖。它是国外20世纪50年代开始研究，60年代末开 始应用的一种功能性水溶胶。黄原胶就因其优良的物化性质-分散液的高黏度、触变性、稳 定性等被关注和研究，并在食品工业、医药工业、采油、涂料等诸多方面得到了广泛的应用。黄原胶与透明质酸为同一类物质，都为高分子量水溶性且具有黏弹性的酸性多 糖，其分子量一般为数百万至数千万。基于其水溶胶的优良特性，本发明提供了 一种含有黄 原胶的关节腔内注射用药物制剂。该制剂较透明质酸制剂具有更长的作用时间。
发明内容
本发明的一个目的在于提供黄原胶在制备用于改善和治疗关节炎、滑膜炎和/或 软骨损伤的药物制剂中的应用。本发明的另一目的在于提供一种含有黄原胶的药物制剂，其可用于改善和治疗风 湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。
本发明黄原胶在药物制剂中的含量为为0.01% 5% (w/v)，优选0. 5% 3% (w/v)。组合物的渗透压范围为200m0smol/L 400m0smol/L ；pH值最低5. 5，最高9，优选 PH7 8。该药物制剂可制成任何可以用于关节腔内注射的剂型，选自但不限于液体制剂或 凝胶制剂。
本发明药物制剂的基本组方通常为黄原胶、其他药理活性成分适量和适量的常 规药剂辅料。其中，其他药理活性成分选自但不限于透明质酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、卵磷 月旨、硫酸软骨素、海藻糖，还包括凝胶多糖如刺槐豆胶、结冷胶、卡拉胶、琼脂糖、果胶、阿拉 伯树胶；常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、PH调节剂、抗氧化剂、增粘剂、防 腐剂。本发明药物制剂可制成任何可以用于关节腔内注射的剂型，选自但不限于液体制 剂或凝胶制剂。本发明药物制剂中黄原胶作为关节腔注射用药物成分具有如下的优点(1)黄原 胶水溶胶具有特殊的触变性特点，即黄原胶溶液是一种典型的假塑性流体，在低剪切速率 下，黄原胶溶液具有高黏度。逐渐增加剪切速率能使黏度逐步下降，即呈现黄原胶的假塑性 行为。剪切停止后，黄原胶的黏度会迅速恢复。黄原胶水溶胶这种特点使其作用于活动的 骨关节时，更有利于运动渗透，使其更好地润滑和保护关节腔内的组织。(2)黄原胶水溶胶 是一种优良的药物控释载体，与其他药理活性成分组成的复合物注入关节腔，能起到更好 的治疗效果；(3)黄原胶已公认为是一种生物兼容性良好、安全的生物高分子物质，在人体 内很难代谢降解，若注射于关节腔内，将保持很长时间而不发生变化和降解，延长其作用时 间，这点优于透明质酸钠。本发明涉及到含有黄原胶注射药物组合物具有以上特点，能更好 地改善和治疗骨关节炎，有效地减轻患者痛苦。
具体实施例方式实施例一一种关节腔内注射给药的液体制剂组方
黄原胶(平均相对分子量1000万)Ig
磷酸二氢钠0. 16
磷酸氢二钠0. 756
氯化钠0.411
水加至IOOml
pH7.33
渗透压300 mOsmol/L实施例二 一种关节腔内注射给药的凝胶制剂组方黄原胶(平均相对分子量1000万)0. 5g
剌槐豆胶0. 5g
磷酸二氢钠0. 16g 磷酸氢二钠0. 756g
氯化钠0.41 Ig
水加至IOOml
pH7.45
渗透压300 mOsmol/L实施例三一种关节腔内注射给药的凝胶制剂组方
黄原胶(平均相对分子量1000万)3g
刺槐豆胶0. 5g
磷酸二氢钠0. 16g
磷酸氢二钠0. 756g
氯化钠0.41 Ig
水加至IOOmL
pH7.05
渗透压320 mOsmol/L实施例四一种关节腔内注射给药的液体制剂组方
黄原胶(平均相对分子量1500万)O.Olg
磷酸二氢钠0. 16g
磷酸氢二钠0. 756g
氯化钠0.41 Ig
水加至IOOmL
pH7.56
渗透压280 m0smol/L
实验数据实验1 本发明实施例一对颞下颂关节骨关节炎的疗效研究取健康大耳兔24只，随机分成3组(实验组_黄原胶组、阳性对照组_醋酸泼尼 松龙组、阴性对照组_生理盐水组)，通过双侧颞下颂关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立 颞下颂关节骨关节炎的模型。造模后，实验组关节上腔注射本发明实施例一 0. 2mL,阳性对 照组关节上腔注射2. 5%醋酸泼尼松龙0. 2mL，阴性对照组关节上腔注射生理盐水0. 2mL, 每2周1次，连续注射4次共8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，记录 病理积分，见表1。表1兔颞下颂关节骨关节炎病理积分表
权利要求
黄原胶在制备用于改善和治疗关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤的药物制剂中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂通过关节腔内注射给药。
3.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂为液体制剂或凝胶制剂。
4.权利要求1所述的应用，其特征在于所述黄原胶的含量为0.01% 5%，w/v，优选 0. 5% 3%，w/v。
5.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄原胶的平均相对分子质量为200万 2000万，优选1000万 2000万。
6.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂的渗透压范围为200m0Smol/L 400m0smol/L ；pH值为5. 5 9，优选pH值为7 8。
7.权利要求1所述的应用，其特征在于所述制剂中含有适量的其他药理活性成分和 适量的常规药剂辅料。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于所述的其他药理活性成分为透明质酸钠、壳 聚糖、甲基纤维素、卵磷脂、硫酸软骨素、海藻糖和/或凝胶多糖，上述的凝胶多糖为刺槐豆 胶、结冷胶、卡拉胶、琼脂糖、果胶和/或阿拉伯树胶；所述的常规药剂辅料为溶剂、渗透压 调节剂、PH调节剂、抗氧化剂、增黏剂和/或防腐剂。
9.一种关节腔内注射用药物制剂，其特征在于所述制剂中含有黄原胶。
10.权利要求9所述的制剂，其特征在于所述制剂的基本组成为黄原胶、其他药理活 性成分0 适量，其余为常规药剂辅料。
11.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述制剂中黄原胶的含量为0.01% 5%，w/v，优选 0. 5% 3%，w/v。
12.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述黄原胶的平均相对分子质量为200 万 2000万，优选1000万 2000万。
13.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述制剂的渗透压范围为200m0Smol/ L 400m0smol/L ；pH值为5. 5 9，优选pH值为7 8。
14.权利要求9或10所述的制剂，其特征在于所述制剂为用于关节腔内注射的任何 剂型，优选液体制剂或凝胶制剂。
15.权利要求9或10所述的制剂在制备用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节 炎、滑膜炎和/或软骨损伤的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有黄原胶的关节腔内注射用药物制剂，其特征在于该制剂中含有黄原胶。本发明所涉及的制剂中黄原胶作为关节腔注射用药物成分具有良好黏弹性、良好润滑性的优点，且具特殊的触变性特点，并可作为优良的药物控释载体，在关节腔内作用时间持久。本发明涉及到的药物制剂能改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤，有效减轻病患痛苦。
文档编号A61K31/736GK101940587SQ20091014876
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月3日 优先权日2009年7月3日
发明者凌沛学, 朱希强, 李海军, 郭学平, 韩冠英, 颜震 申请人:山东省生物药物研究院
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