用以预防及控制脂肪性肝病的组成物的制作方法
专利名称：用以预防及控制脂肪性肝病的组成物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种用以预防及控制脂肪性肝病的组成物，尤其是指一种用以预防 及控制脂肪性肝病的三价铬乳铁蛋白组成物。
背景技术：
近年来随着经济的发展，全球肥胖、糖尿病及血脂肪过高的人口越来越多，而罹患 脂肪性肝病的人口亦随的增加。脂肪性肝病临床上的重要性在于一般人口中盛行率极高， 而且有可能进展成肝硬化或肝衰竭，潜在威胁着人类的健康。故脂肪性肝病的预防保健，对 现代人健康的维护是相当重要课题。肝脏为体内脂肪代谢最重要的器官，正常代谢时，游离脂肪酸会被运送至肝脏，并 在肝脏中被转换制造成脂肪或脂蛋白储存或输出。一旦脂肪代谢出现异常，造成三酸甘油 脂堆积于肝脏中，即引发脂肪肝。脂肪肝易遭受脂肪细胞素(adipocytokines)及氧化伤害 (oxidative stress)的攻击，进而导致肝细胞发炎及纤维化，加重肝脏的恶化。脂肪性肝病为一种复杂的代谢疾病，在临床上，脂肪性肝病虽仅表现为影像学的 肝脏脂肪蓄积，而无肝功能损伤的表现，但脂肪性肝病的患者多已出现胰岛素抵抗现象，口 服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验等异常，同时大多合并体重、血脂和血糖等指标超过 正常范围，且有许多科学报告指出，肥胖、糖尿病、高脂血、胰岛素阻抗及氧化伤害为导致脂 肪性肝病最重要的危险因子。因此，治疗脂肪性肝病皆以针对改善上述危险因子为主。几 项曾被发表用来治疗脂肪性肝炎的药物为(1)可改善胰岛素抗性的药物，例如二甲双胍(meformin)、曲格列酮 (troglitazone)(rosiglitazone)等；(2)改善高血脂的药物，例如氯苯丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil) 等；(3)肝细胞保护剂，例如熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid)；以及(4)抗氧化剂，例如维他命E、甜菜碱(betaine)等。然而，上述治疗脂肪性肝病 的药物所能改善的危险因子有限，故其治疗效果也因而受限。至今，仍无任何一种可有效预防及控制脂肪性肝病的特殊药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可有效降低多项脂肪性肝病危险因子、改善肝功能的 组成物，以达到有效预防及控制脂肪性肝病的功效。为实现上述目的，本发明提供的用以预防及控制脂肪性肝病的组成物，其包括乳 铁蛋白与三价铬化合物。此外，本发明还提供一种预防及控制脂肪性肝病的方法，其包括 给予该受体有效量的上述组成物。本发明组成物中的乳铁蛋白并无特殊的限制，可以来自于牛乳铁蛋白、羊乳铁蛋 白、未经纯化的牛乳、未经纯化的羊乳或其组合物。由于乳铁蛋白主要存在于乳的乳清(whey)部分，因此本发明组成物中的乳铁蛋白亦可完全或部份以乳清蛋白制品或中脂乳粉替代。本发明组成物中的三价铬化合物并无特殊的限制，所使用的三价铬化合物可为无 机三价铬、有机三价铬或其组合物。无机三价铬例如六水三氯化铬(chromium(III) chloride hexahydrate)、三氯化 铬(chromium(III) chloride)、及硫酸铬(chromium(III) sulfate)等。有机三价铬例如醋酸铬、砒碇甲酸铬(chromium picolinate)、烟碱酸铬 (chromium nicotinate)、胺基酸螯合铬、耐糖因子铬(chromium GTF)、酵母铬(chromium yeast extract，例如啤酒酵母铬)、及铬酵母等。较佳为，三价铬化合物是选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲 酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬以及其组合物所组成的群组。一般而言，本发明组成物中的乳铁蛋白与三价铬化合物的比例并无须特别限制。本发明的组成物可作为医药品，亦可添加至乳制品中，以得到含三价铬乳铁蛋白 组成物的乳制品，为一种食品或营养品，该乳制品可选自由各种哺乳类动物的鲜乳、保久 乳、浓缩乳、奶酪、以及乳粉所组成的群组。于本发明的组成物中，乳铁蛋白为具有金属离子结合能力的单链醣蛋白 (glycoprotein)，每一分子的乳铁蛋白可与两个三价铬离子结合，形成三价铬乳铁蛋白复 合物。相较于无机铬及有机铬的低吸收率(无机铬的吸收率仅有0. 4%至3% )，本发明组 成物中的三价铬乳铁蛋白复合物更可有效地被人体吸收利用。据此，本发明的组成物可供脂肪性肝病高危险群或患者服用或食用，定期服用或 食用本发明的三价铬乳铁蛋白组成物，不仅可有效补充体内有机铬的不足，更可降低多项 脂肪性肝病危险因子，例如，肥胖、高血糖、高脂血、胰岛素阻抗及氧化伤害，促进脂肪、醣类 及蛋白质的正常代谢，以达到有效预防及控制脂肪性肝病的发生。
具体实施例方式本发明组成物的制造，其可以乳铁蛋白粉末添加三价铬化合物粉末，经搅拌即可 得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。另外，亦可以乳铁蛋白粉末、三价铬化合物粉末添 加纯水，搅拌混合得到混合液；搅拌的过程中亦可适当的加热，以使充分混合，加热温度可 以在约37°C至95°C的范围，较佳是在50°C至80°C。将所得到经充分混合的混合液经喷雾 干燥，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。本发明的组成物，所使用的三价铬原料可以是无机铬也可以是有机铬，例如六水 三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬或铬酵 母。乳铁蛋白来源可以是液态或干燥的乳铁蛋白粉末、未经纯化的牛乳、或未经纯化 的羊乳。由于乳铁蛋白主要存在于乳的乳清部分，于本发明中，亦可使用未经纯化的乳清蛋 白制品或中脂乳粉。为方便更进一步说明起见，将列举以下实施例做更具体的说明。以下实施例为本 发明的具体说明，但不会因此而限定本发明的范围。制备例1
取乳铁蛋白粉末(3. 0公克)添加六水三氯化铬粉末(0. 5公克)，添加纯水(1公 升)，搅拌混合得到混合液，将所得到的混合液经喷雾干燥与196公克中脂乳粉及100公克 乳清蛋白混合，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。制备例2取乳铁蛋白粉末(60公克)及乳清蛋白(400公克)添加六水三氯化铬粉末(1公 克)，添加纯水加热50°C搅拌混合得到混合液，将所得到的混合液与200公斤中脂乳粉混 合，经喷雾干燥过筛，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。制备例3取乳铁蛋白粉末(3公克)及乳清蛋白(30公克)添加六水三氯化铬粉末(154. 5 公克)，添加纯水加热50°C搅拌混合得到混合液，将所得到的混合液与50公斤中脂乳粉及 25公斤乳清蛋混合，经喷雾干燥过筛，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。试验例1以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard，PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，试验开始前及喂饲五周后，禁食12小时，进行葡萄糖耐受性试验，测定血液中血糖(mg/ dl)浓度，结果如表1所示。喂饲含三价铬的乳制品的实验组小鼠，其血液中的第30及180分钟各点血糖浓度 均显著低于未添加三价铬乳制品的对照组小鼠，结果显示实验组的葡萄糖耐受性有显著的改善。表 1 *表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05广为P < 0. 01 ；N表示小鼠只数。试验例2以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard，PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后，禁食12小时，测定小鼠体重及血液中三酸甘油脂、麸草酸转氨胸(SG0T)及 麸丙酸酸转胺酸(SGPT)的浓度，结果如表2所示，喂饲含三价铬的乳制品的实验组小鼠，其 体重及血液中的三酸甘油脂和麸丙酸酸转胺酸的浓度均显著低于未添加三价铬乳制品的 对照组小鼠。结果显示，实验组的体重、血脂肪及肝功能有显著的改善，这些指标的下降对 脂肪性肝病的预防及控制均有明显的帮助。表2 *表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05 ；N表示小鼠只数。试验例3以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard. PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后牺牲，取其肝脏，测量肝中抗氧化剂维他命E及过氧化氢酶(catalase)的含 量，如表3所示。表3结果显示，实验组肝脏中抗氧化剂维他命E及过氧化氢酶(catalase) 的含量显著增加，这些指标的增加表示抗氧化能力的增加。表3
*表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05，**为P < 0. 01 ；N代表小鼠只数。试验例4以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard. PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后牺牲，取其肝脏，测量肝中三酸甘油脂的含量，如表4所示。表4结果显示， 实验组肝脏中三酸甘油脂的含量显著降低。表 4
肝中三酸甘油月旨Oimol/g liver) 36.7土 4.4 25.6 士 1.8 ******表示与对照组比较差异显著，P < 0. 001 ；N表示小鼠只数。试验例5以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard. PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后牺牲，将肝脏经福尔马林固定、石蜡包埋、切片经苏木精与伊红染色，低倍镜 检，并以分数(score)来评估脂肪肝严重程度0分没有脂肪滴分布现象。1分脂肪浸润情况占肝切片面积< 5%。2分脂肪浸润情况占肝切片面积5_25%。3分脂肪浸润情况占肝切片面积25-50%。4分脂肪浸润情况占肝切片面积> 50%。结果显示，对照组小鼠肝脏脂肪肝严重，小脂肪滴分布于肝细胞中，细胞呈现空泡 化；然而，经三价铬乳制品补充后，实验组显著降低脂肪浸润的现象，肝索结构完整，如表5 所示。表 5
**表示与对照组比较差异显著，P < 0. 01 ；N表示小鼠只数。试验例6以制备例2所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(high-fat RodentTestDiet, PMI Nutrition International Inc. , MO, U. S. A. ；67% of caloriesprovided by fat), 实验组添加三价铬乳制品(8g/kg BW/day，含三价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价 铬乳制品，喂饲8周龄的雄性KK/H1J小鼠，喂饲8周后禁食12小时采血牺牲，测定小鼠血 液中三酸甘油脂、胆固醇、麸草酸转氨胸(SG0T)及麸丙酸酸转胺酸(SGPT)的浓度，并取其 肝脏测量肝中脂质氧化伤害指标TBARs及三酸甘油脂的含量，如表6。表6结果显示，实验 组血脂及肝功能有显著的改善，并且肝脏中脂质氧化伤害指标TBARs的含量及肝中三酸甘 油脂含量显著下降，这些结果显示血脂、肝功能、氧化伤害及脂肪肝获得改善。表6 *表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05 ；# 为 P < 0. 01，_ 为 P < 0. 001。N 表示小鼠只数。
经前述表1至表6证明，服用含本发明组成物的乳制品，确实可以有效的预防及控 制脂肪性肝病。其中，每公斤体重小鼠，每天服用含有约Cr+380 ii g的三价铬乳铁蛋白组成 物即可达到有效预防及控制脂肪性肝病的效果。据此，根据受体代谢速率比可算得，每公斤 体重的人类每天所服用的三价铬乳铁蛋白组成物中含有至少约8 y g的三价铬亦可达到有 效预防及控制脂肪性肝病的效果(人类的代谢率为小鼠的1/10倍)。试验例7C57BL/6JNarl 小鼠(n = 70)喂饲高脂饲粮(high-fat Rodent TestDiet, PMINutrition International Inc. , MO, U. S. A. ；67% of calories provided by fat), 分别以乳铁蛋白(NZMP lactoferrin，New Zealand，低剂量 40mg/kg BW/day，高剂量 80mg/ kg BW/day)、三价铬(以六水三氯化铬配置，低剂量含Cr+340 iig/kg BW/day，高剂量含 Cr+380 u g/kg)，乳铁蛋白加三价铬(低剂量乳铁蛋白40mg/kg Bff/day+Cr+340 u g/kg Bff/ day，高剂量乳铁蛋白80mg/kgBW/day+Cr+380 ii g/kg BW/day)混入小鼠饲粮，对照组则不 添加，小鼠共分成七组，每组10只，喂饲8周龄的雄性C57BL/6JNarl小鼠，经喂饲7周后牺 牲，肝脏测量肝中三酸甘油脂的含量，其结果如下表7所示。表 7 #表示与对照组比较差异显著，P < 0. 01。表7结果显示，乳铁蛋白+三价铬高剂量组肝脏中三酸甘油脂的含量显著降低；然 而，单独给予乳铁蛋白或三价铬，则无论其为低剂量或高剂量皆无显著作用。由此可知，相 较于单独乳铁蛋白或三价铬，三价铬乳铁蛋白组成物具有无可预期的显著效果。综上所述，本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物，可供脂肪性肝病高危险群或患者 服用或食用，降低多项脂肪性肝病危险因子，例如，肥胖、高血糖、高脂血、胰岛素阻抗及氧 化伤害，增加肝的抗氧化能力，改善肝功能，促进肝脏脂质的代谢，以缓解脂肪性肝病病患 的各种不适。上述实施例仅为了方便说明而举例而已，本发明所主张的权利范围自应以申请的 权利要求范围所述为准，而非仅限于上述实施例。
权利要求
一种用以预防及控制脂肪性肝病的组成物，包括乳铁蛋白；以及三价铬化合物；其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬、其它的无机三价铬、其它的有机三价铬以及其组合物所组成的群组。
2.如权利要求1的组成物，其中，该乳铁蛋白来自于未经纯化的乳或乳清蛋白。
3.如权利要求1的组成物，其中，该乳铁蛋白来自牛乳铁蛋白、羊乳铁蛋白、未经纯化 的牛乳、未经纯化的羊乳、或其组合物。
4.如权利要求1的组成物，其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋 酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬以及其组合物所组成的群组。
5.如权利要求1的组成物，是供添加于乳制品中，而该乳制品选自由各种哺乳类动物 的鲜乳、保久乳、浓缩乳、奶酪以及乳粉所组成的群组。
6.一种用以改善肝功能的组成物，包括乳铁蛋白；以及三价铬化合物；其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、 烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬、其它的无机三价铬、其它的有机三价铬以及其组合物所组 成的群组。
7.如权利要求6的组成物，其中，该组成物用于降低麸草酸转氨胸及麸丙酸酸转胺酸。
8.如权利要求6的组成物，其中，该乳铁蛋白来自于未经纯化的乳或乳清蛋白。
9.如权利要求6的组成物，其中，该乳铁蛋白来自牛乳铁蛋白、羊乳铁蛋白、未经纯化 的牛乳、未经纯化的羊乳、或其组合物。
10.如权利要求6的组成物，其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋 酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬以及其组合物所组成的群组。
11.如权利要求6的组成物，是供添加于乳制品中，而该乳制品选自由各种哺乳类动物 的鲜乳、保久乳、浓缩乳、奶酪以及乳粉所组成的群组。
全文摘要
本发明是有关于一种用于预防及控制脂肪性肝病的组成物，该组成物包括一乳铁蛋白；以及一三价铬化合物，其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬、其它的无机三价铬、其它的有机三价铬以及其组合物所组成的群组。据此，本发明的组成物可有效降低多项脂肪性肝病危险因子，以达到预防及控制脂肪性肝病的目的。
文档编号A61K33/24GK101920007SQ20091014932
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月16日 优先权日2009年6月16日
发明者毛嘉洪, 陈文英 申请人:萧介夫
技术领域：
本发明是关于一种用以预防及控制脂肪性肝病的组成物，尤其是指一种用以预防 及控制脂肪性肝病的三价铬乳铁蛋白组成物。
背景技术：
近年来随着经济的发展，全球肥胖、糖尿病及血脂肪过高的人口越来越多，而罹患 脂肪性肝病的人口亦随的增加。脂肪性肝病临床上的重要性在于一般人口中盛行率极高， 而且有可能进展成肝硬化或肝衰竭，潜在威胁着人类的健康。故脂肪性肝病的预防保健，对 现代人健康的维护是相当重要课题。肝脏为体内脂肪代谢最重要的器官，正常代谢时，游离脂肪酸会被运送至肝脏，并 在肝脏中被转换制造成脂肪或脂蛋白储存或输出。一旦脂肪代谢出现异常，造成三酸甘油 脂堆积于肝脏中，即引发脂肪肝。脂肪肝易遭受脂肪细胞素(adipocytokines)及氧化伤害 (oxidative stress)的攻击，进而导致肝细胞发炎及纤维化，加重肝脏的恶化。脂肪性肝病为一种复杂的代谢疾病，在临床上，脂肪性肝病虽仅表现为影像学的 肝脏脂肪蓄积，而无肝功能损伤的表现，但脂肪性肝病的患者多已出现胰岛素抵抗现象，口 服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验等异常，同时大多合并体重、血脂和血糖等指标超过 正常范围，且有许多科学报告指出，肥胖、糖尿病、高脂血、胰岛素阻抗及氧化伤害为导致脂 肪性肝病最重要的危险因子。因此，治疗脂肪性肝病皆以针对改善上述危险因子为主。几 项曾被发表用来治疗脂肪性肝炎的药物为(1)可改善胰岛素抗性的药物，例如二甲双胍(meformin)、曲格列酮 (troglitazone)(rosiglitazone)等；(2)改善高血脂的药物，例如氯苯丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil) 等；(3)肝细胞保护剂，例如熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid)；以及(4)抗氧化剂，例如维他命E、甜菜碱(betaine)等。然而，上述治疗脂肪性肝病 的药物所能改善的危险因子有限，故其治疗效果也因而受限。至今，仍无任何一种可有效预防及控制脂肪性肝病的特殊药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可有效降低多项脂肪性肝病危险因子、改善肝功能的 组成物，以达到有效预防及控制脂肪性肝病的功效。为实现上述目的，本发明提供的用以预防及控制脂肪性肝病的组成物，其包括乳 铁蛋白与三价铬化合物。此外，本发明还提供一种预防及控制脂肪性肝病的方法，其包括 给予该受体有效量的上述组成物。本发明组成物中的乳铁蛋白并无特殊的限制，可以来自于牛乳铁蛋白、羊乳铁蛋 白、未经纯化的牛乳、未经纯化的羊乳或其组合物。由于乳铁蛋白主要存在于乳的乳清(whey)部分，因此本发明组成物中的乳铁蛋白亦可完全或部份以乳清蛋白制品或中脂乳粉替代。本发明组成物中的三价铬化合物并无特殊的限制，所使用的三价铬化合物可为无 机三价铬、有机三价铬或其组合物。无机三价铬例如六水三氯化铬(chromium(III) chloride hexahydrate)、三氯化 铬(chromium(III) chloride)、及硫酸铬(chromium(III) sulfate)等。有机三价铬例如醋酸铬、砒碇甲酸铬(chromium picolinate)、烟碱酸铬 (chromium nicotinate)、胺基酸螯合铬、耐糖因子铬(chromium GTF)、酵母铬(chromium yeast extract，例如啤酒酵母铬)、及铬酵母等。较佳为，三价铬化合物是选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲 酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬以及其组合物所组成的群组。一般而言，本发明组成物中的乳铁蛋白与三价铬化合物的比例并无须特别限制。本发明的组成物可作为医药品，亦可添加至乳制品中，以得到含三价铬乳铁蛋白 组成物的乳制品，为一种食品或营养品，该乳制品可选自由各种哺乳类动物的鲜乳、保久 乳、浓缩乳、奶酪、以及乳粉所组成的群组。于本发明的组成物中，乳铁蛋白为具有金属离子结合能力的单链醣蛋白 (glycoprotein)，每一分子的乳铁蛋白可与两个三价铬离子结合，形成三价铬乳铁蛋白复 合物。相较于无机铬及有机铬的低吸收率(无机铬的吸收率仅有0. 4%至3% )，本发明组 成物中的三价铬乳铁蛋白复合物更可有效地被人体吸收利用。据此，本发明的组成物可供脂肪性肝病高危险群或患者服用或食用，定期服用或 食用本发明的三价铬乳铁蛋白组成物，不仅可有效补充体内有机铬的不足，更可降低多项 脂肪性肝病危险因子，例如，肥胖、高血糖、高脂血、胰岛素阻抗及氧化伤害，促进脂肪、醣类 及蛋白质的正常代谢，以达到有效预防及控制脂肪性肝病的发生。
具体实施例方式本发明组成物的制造，其可以乳铁蛋白粉末添加三价铬化合物粉末，经搅拌即可 得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。另外，亦可以乳铁蛋白粉末、三价铬化合物粉末添 加纯水，搅拌混合得到混合液；搅拌的过程中亦可适当的加热，以使充分混合，加热温度可 以在约37°C至95°C的范围，较佳是在50°C至80°C。将所得到经充分混合的混合液经喷雾 干燥，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。本发明的组成物，所使用的三价铬原料可以是无机铬也可以是有机铬，例如六水 三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬或铬酵 母。乳铁蛋白来源可以是液态或干燥的乳铁蛋白粉末、未经纯化的牛乳、或未经纯化 的羊乳。由于乳铁蛋白主要存在于乳的乳清部分，于本发明中，亦可使用未经纯化的乳清蛋 白制品或中脂乳粉。为方便更进一步说明起见，将列举以下实施例做更具体的说明。以下实施例为本 发明的具体说明，但不会因此而限定本发明的范围。制备例1
取乳铁蛋白粉末(3. 0公克)添加六水三氯化铬粉末(0. 5公克)，添加纯水(1公 升)，搅拌混合得到混合液，将所得到的混合液经喷雾干燥与196公克中脂乳粉及100公克 乳清蛋白混合，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。制备例2取乳铁蛋白粉末(60公克)及乳清蛋白(400公克)添加六水三氯化铬粉末(1公 克)，添加纯水加热50°C搅拌混合得到混合液，将所得到的混合液与200公斤中脂乳粉混 合，经喷雾干燥过筛，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。制备例3取乳铁蛋白粉末(3公克)及乳清蛋白(30公克)添加六水三氯化铬粉末(154. 5 公克)，添加纯水加热50°C搅拌混合得到混合液，将所得到的混合液与50公斤中脂乳粉及 25公斤乳清蛋混合，经喷雾干燥过筛，即可得到本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物。试验例1以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard，PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，试验开始前及喂饲五周后，禁食12小时，进行葡萄糖耐受性试验，测定血液中血糖(mg/ dl)浓度，结果如表1所示。喂饲含三价铬的乳制品的实验组小鼠，其血液中的第30及180分钟各点血糖浓度 均显著低于未添加三价铬乳制品的对照组小鼠，结果显示实验组的葡萄糖耐受性有显著的改善。表 1 *表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05广为P < 0. 01 ；N表示小鼠只数。试验例2以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard，PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后，禁食12小时，测定小鼠体重及血液中三酸甘油脂、麸草酸转氨胸(SG0T)及 麸丙酸酸转胺酸(SGPT)的浓度，结果如表2所示，喂饲含三价铬的乳制品的实验组小鼠，其 体重及血液中的三酸甘油脂和麸丙酸酸转胺酸的浓度均显著低于未添加三价铬乳制品的 对照组小鼠。结果显示，实验组的体重、血脂肪及肝功能有显著的改善，这些指标的下降对 脂肪性肝病的预防及控制均有明显的帮助。表2 *表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05 ；N表示小鼠只数。试验例3以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard. PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后牺牲，取其肝脏，测量肝中抗氧化剂维他命E及过氧化氢酶(catalase)的含 量，如表3所示。表3结果显示，实验组肝脏中抗氧化剂维他命E及过氧化氢酶(catalase) 的含量显著增加，这些指标的增加表示抗氧化能力的增加。表3
*表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05，**为P < 0. 01 ；N代表小鼠只数。试验例4以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard. PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后牺牲，取其肝脏，测量肝中三酸甘油脂的含量，如表4所示。表4结果显示， 实验组肝脏中三酸甘油脂的含量显著降低。表 4
肝中三酸甘油月旨Oimol/g liver) 36.7土 4.4 25.6 士 1.8 ******表示与对照组比较差异显著，P < 0. 001 ；N表示小鼠只数。试验例5以制备例1所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(Modified LabDietw/35. 5% Lard. PMI Richmond，Indiana，USA)，实验组添加三价铬乳制品(0. 24g/kg BW/day，含三 价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价铬乳制品，喂饲10周龄的雄性C57BL/6JNarl小 鼠，喂饲8周后牺牲，将肝脏经福尔马林固定、石蜡包埋、切片经苏木精与伊红染色，低倍镜 检，并以分数(score)来评估脂肪肝严重程度0分没有脂肪滴分布现象。1分脂肪浸润情况占肝切片面积< 5%。2分脂肪浸润情况占肝切片面积5_25%。3分脂肪浸润情况占肝切片面积25-50%。4分脂肪浸润情况占肝切片面积> 50%。结果显示，对照组小鼠肝脏脂肪肝严重，小脂肪滴分布于肝细胞中，细胞呈现空泡 化；然而，经三价铬乳制品补充后，实验组显著降低脂肪浸润的现象，肝索结构完整，如表5 所示。表 5
**表示与对照组比较差异显著，P < 0. 01 ；N表示小鼠只数。试验例6以制备例2所制得的三价铬乳制品，混入小鼠饲粮(high-fat RodentTestDiet, PMI Nutrition International Inc. , MO, U. S. A. ；67% of caloriesprovided by fat), 实验组添加三价铬乳制品(8g/kg BW/day，含三价铬80mcg/kg BW/day)，对照组不添加三价 铬乳制品，喂饲8周龄的雄性KK/H1J小鼠，喂饲8周后禁食12小时采血牺牲，测定小鼠血 液中三酸甘油脂、胆固醇、麸草酸转氨胸(SG0T)及麸丙酸酸转胺酸(SGPT)的浓度，并取其 肝脏测量肝中脂质氧化伤害指标TBARs及三酸甘油脂的含量，如表6。表6结果显示，实验 组血脂及肝功能有显著的改善，并且肝脏中脂质氧化伤害指标TBARs的含量及肝中三酸甘 油脂含量显著下降，这些结果显示血脂、肝功能、氧化伤害及脂肪肝获得改善。表6 *表示与对照组比较差异显著，P < 0. 05 ；# 为 P < 0. 01，_ 为 P < 0. 001。N 表示小鼠只数。
经前述表1至表6证明，服用含本发明组成物的乳制品，确实可以有效的预防及控 制脂肪性肝病。其中，每公斤体重小鼠，每天服用含有约Cr+380 ii g的三价铬乳铁蛋白组成 物即可达到有效预防及控制脂肪性肝病的效果。据此，根据受体代谢速率比可算得，每公斤 体重的人类每天所服用的三价铬乳铁蛋白组成物中含有至少约8 y g的三价铬亦可达到有 效预防及控制脂肪性肝病的效果(人类的代谢率为小鼠的1/10倍)。试验例7C57BL/6JNarl 小鼠(n = 70)喂饲高脂饲粮(high-fat Rodent TestDiet, PMINutrition International Inc. , MO, U. S. A. ；67% of calories provided by fat), 分别以乳铁蛋白(NZMP lactoferrin，New Zealand，低剂量 40mg/kg BW/day，高剂量 80mg/ kg BW/day)、三价铬(以六水三氯化铬配置，低剂量含Cr+340 iig/kg BW/day，高剂量含 Cr+380 u g/kg)，乳铁蛋白加三价铬(低剂量乳铁蛋白40mg/kg Bff/day+Cr+340 u g/kg Bff/ day，高剂量乳铁蛋白80mg/kgBW/day+Cr+380 ii g/kg BW/day)混入小鼠饲粮，对照组则不 添加，小鼠共分成七组，每组10只，喂饲8周龄的雄性C57BL/6JNarl小鼠，经喂饲7周后牺 牲，肝脏测量肝中三酸甘油脂的含量，其结果如下表7所示。表 7 #表示与对照组比较差异显著，P < 0. 01。表7结果显示，乳铁蛋白+三价铬高剂量组肝脏中三酸甘油脂的含量显著降低；然 而，单独给予乳铁蛋白或三价铬，则无论其为低剂量或高剂量皆无显著作用。由此可知，相 较于单独乳铁蛋白或三价铬，三价铬乳铁蛋白组成物具有无可预期的显著效果。综上所述，本发明的含三价铬乳铁蛋白组成物，可供脂肪性肝病高危险群或患者 服用或食用，降低多项脂肪性肝病危险因子，例如，肥胖、高血糖、高脂血、胰岛素阻抗及氧 化伤害，增加肝的抗氧化能力，改善肝功能，促进肝脏脂质的代谢，以缓解脂肪性肝病病患 的各种不适。上述实施例仅为了方便说明而举例而已，本发明所主张的权利范围自应以申请的 权利要求范围所述为准，而非仅限于上述实施例。
权利要求
一种用以预防及控制脂肪性肝病的组成物，包括乳铁蛋白；以及三价铬化合物；其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬、其它的无机三价铬、其它的有机三价铬以及其组合物所组成的群组。
2.如权利要求1的组成物，其中，该乳铁蛋白来自于未经纯化的乳或乳清蛋白。
3.如权利要求1的组成物，其中，该乳铁蛋白来自牛乳铁蛋白、羊乳铁蛋白、未经纯化 的牛乳、未经纯化的羊乳、或其组合物。
4.如权利要求1的组成物，其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋 酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬以及其组合物所组成的群组。
5.如权利要求1的组成物，是供添加于乳制品中，而该乳制品选自由各种哺乳类动物 的鲜乳、保久乳、浓缩乳、奶酪以及乳粉所组成的群组。
6.一种用以改善肝功能的组成物，包括乳铁蛋白；以及三价铬化合物；其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、 烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬、其它的无机三价铬、其它的有机三价铬以及其组合物所组 成的群组。
7.如权利要求6的组成物，其中，该组成物用于降低麸草酸转氨胸及麸丙酸酸转胺酸。
8.如权利要求6的组成物，其中，该乳铁蛋白来自于未经纯化的乳或乳清蛋白。
9.如权利要求6的组成物，其中，该乳铁蛋白来自牛乳铁蛋白、羊乳铁蛋白、未经纯化 的牛乳、未经纯化的羊乳、或其组合物。
10.如权利要求6的组成物，其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋 酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬以及其组合物所组成的群组。
11.如权利要求6的组成物，是供添加于乳制品中，而该乳制品选自由各种哺乳类动物 的鲜乳、保久乳、浓缩乳、奶酪以及乳粉所组成的群组。
全文摘要
本发明是有关于一种用于预防及控制脂肪性肝病的组成物，该组成物包括一乳铁蛋白；以及一三价铬化合物，其中，该三价铬化合物选自由六水三氯化铬、三氯化铬、醋酸铬、硫酸铬、砒碇甲酸铬、烟碱酸铬、耐糖因子铬、酵母铬、其它的无机三价铬、其它的有机三价铬以及其组合物所组成的群组。据此，本发明的组成物可有效降低多项脂肪性肝病危险因子，以达到预防及控制脂肪性肝病的目的。
文档编号A61K33/24GK101920007SQ20091014932
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月16日 优先权日2009年6月16日
发明者毛嘉洪, 陈文英 申请人:萧介夫
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