一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法
专利名称：一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及涉及药物制剂领域，尤其涉及一种克拉霉素缓释分散片及其制备方 法。
背景技术：
克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开 发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生 产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名 Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全 球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、 胶囊已收载入中国药典2000年版(注2005版药典收录在二部第232页)，目前生产的剂 型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。克拉霉素具有高效、口服易于吸收，对酸稳定性好的特点，该药对革兰阳性菌如金 黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日 咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌 等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用；对酶稳定，在血清和肺组织中浓度高。临床 证明体内活性是红霉素的6 10倍，是交沙霉素的14 35倍。并以改善生物利用度为 特征，组织和细胞内分布极好、半衰期长，其不良反应发生率仅为3%，是用于治疗上呼吸道 及下呼吸道和皮肤、软组织感染，已成为取代红霉素的大环内酯类抗生素品种。此外，美国 FDA已批准将克拉霉素与洛赛克合用，作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗 方案；该药也是治疗艾滋病患者感染的首选药物。缓释分散片是近年来发展起来的一种新型药物制剂技术。缓释分散片的研制，不 仅使给药次数较少到每日一次，是血药浓度稳定，波动小，同时又能克服需水吞服药物的不 方便，提高了病人的顺应性。又因为本品为微丸或颗粒与适当药用辅料混合压制而成，克服 了传统的单单元给药的弊端，药物进入口腔后崩解为微丸或颗粒，可均勻的分布于胃肠道 内，剂量倾出的分散化，是药物在胃肠道的分布面积增大，从而使药物的生物利用度提高， 对胃肠道的刺激性也相应降低；同时，又因崩解后的小丸为缓释小丸，其释药行为是组成一 个剂量的各个小丸的释药行为的总和，故而个别小丸在制备上的食物或缺陷不致对整体制 剂的释药行为产生影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于普通缓释片剂。
发明内容
本发明的目的在于改进现有的克拉霉素在口服剂型方面的不足，提供一种克拉霉 素缓释分散片及其制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种克拉霉素缓释分散片，它主要 由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。其中，所述含药包衣微丸、填充 剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65 30-90% 2-10 0.5-2 0.1-1。
进一步地，所述填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、 微晶纤维素中的一种或几种的混合。所述矫味剂为甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖 醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果 香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸的一种或几种的混合。所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐的一种或几种的混 合。所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉的一种或几种 的混合。进一步地，所述含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药 微丸的质量配比为6. 6 65 100。进一步地，所述含药包衣微丸在含药微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔 离层的质量为含药微丸的5-15% ；在缓释层外还可以包含一保护层，保护层的质量为含药 微丸的5-15%。进一步地，所述含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润 滑剂组成。其中，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4 48 50-90 0. 1 1 0.5 5 0.5 3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释 层包衣材料的质量为含药微丸的6-50%，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30%。所 述填充剂为乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种 或几种的混合。所述表面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。所述粘合剂为 甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐、西黄 蓍胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合。润滑剂为硬脂酸及其盐、 滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁的一种或几种的混合。进一步地，所述隔离层的包衣材料为糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇的一种或几种的组合。 所述保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。进一步地，所述缓释层的包衣材料为乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基 纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯类、丙烯酸树脂类、虫胶的一种或几种的混 合。所述增塑剂为本二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二 醇、聚乙二醇、三甘油醋酸酯中的一种或几种的混合。一种上述克拉霉素缓释分散片的制备方法，该方法包括以下步骤(1)制备含药微丸将克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂混合制粒 或直接进行粉末包衣，得颗粒或小丸。(2)包缓释层将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的 颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗粒或小丸。(3)称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均勻混合，再与所得的颗粒或小丸混 合使均勻备用；(4)所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得克拉霉素缓释分散片。进一步地，在步骤(1)和(2)之间还包括一包隔离层步骤，该步骤具体为将隔 离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，取步骤(1)所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅 内，然后喷入上述溶液进行包衣，得包隔离层的颗粒或小丸。在步骤⑵和⑶之间还包括一包保护层步骤，该步骤具体为取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗 粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。本发明的有益效果是本发明服用时不必饮水、在口腔中几十秒内即可迅速崩解 或者溶解，随唾液下咽即可完成服药；服用方便、吸收起效快、生物利用度高、且药物持续作 用时间较长。
具体实施方式
本发明含有克拉霉素的缓释制剂分散片，将药物与适宜药用辅料制成适宜大小的 颗粒或微丸，然后视需要包以隔离层，再包以缓释层，还可以在缓释层之外包其他保护层； 再将所制得的包衣颗粒或小丸与适宜的药用辅料压制成片。本发明克拉霉素缓释分散片主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫 味剂和润滑剂组成，含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为 1-65 30-90% 2-10 0.5-2 0.1-1。含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比 为 6.6 65 100。含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成，克拉霉素、 填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4 48 50-90 0. 1 1 0. 5 5 0.5 3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的 6-50%，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30%。此外，在含药微丸和缓释层之间还可 以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15 %。在缓释层外还可以包含一保护层，保 护层的质量为含药微丸的5-15%。因是微丸压制具有缓释作用的分散片，所以制备分散片的处方和工艺不能显著的 影响颗粒或微丸的包衣层性质。也就是说，压片后，颗粒或小丸不得有破裂及毁坏的现象， 且颗粒或小丸在片中的分布应该均勻，这就要求所包的缓释层其机械性能及厚度均应符合 中国药典对缓释制品所规定的要求。确保包缓释层的颗粒或小丸在压片后活性物质在规定 的介质和时间内的不发生突释现象。本发明克拉霉素缓释分散片的制备主要是含药微丸的制备以及微丸压片的工艺。 该含药微丸的制备方法有空白丸芯上药法(如流化床包衣法)、挤出-滚圆法、喷雾冷凝法、 干乳化法及离子交换树脂复合物包衣法等，所采用的设备也是常用设备，如流化床制粒包 衣机、挤出-滚圆机等。本发明克拉霉素缓释分散片的制备方法主要包括两步，①制备载药缓释微丸或颗 粒；②将微丸与适宜辅料混勻后压片。该方法由以下步骤组成第一步含药微丸的制备将克拉霉素与适宜辅料混合制粒或直接进行粉末包 衣·其中，适宜辅料包括填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。可单独添加，也可组合 添加。填充剂包括但不仅限于乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇 和微晶纤维素(MCC)等，可以单独使用，也可以组合应用。
表面活性剂主要使用阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂，优先使用十二烷基 硫酸钠或聚山梨酯80 (吐温-80)。粘合剂包括但不仅限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素、聚乙 烯醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙 基甲基纤维素(HPMC)等，可以单独使用，也可组合使用。润滑剂优先选用硬脂酸及其盐(镁、钙、锌)、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇 (4000、6000)、十二烷基硫酸钠及十二烷基硫酸镁等，可单独使用，也可组合使用。第二步包隔离层(直接粉末包衣无需此步骤)将隔离层包衣材料用溶媒溶解并 稀释备用，取第一步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包 衣，得包隔离层的颗粒或小丸。其中，溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，隔离层包衣材料包括但不仅限于糖类、 聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、甘露醇等，可单独使用，也可组合使用，该层为非必须。
第三步包缓释层将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取第 二步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗 粒或小丸。其中，溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，缓释层包衣材料可选用的材料包括但 不仅限于乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸 酯、聚乙烯醋酸乙酯类(Kollicoat SR30D、KolIicoatEMM 30D)、丙烯酸树脂类(Eudragir L 系列、Eudragir S 系列、Eudragir RL 系列、Eudragir RS 系列、Eudragir FS 系列、Eudragir NE)、虫胶等，可单独使用，也可组合使用；优选为丙烯酸树脂类。增塑剂可选用但不仅限于本二甲酸二乙酯(DEP)、苯二甲酸二丁酯(DBP)、癸二酸 二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(枸橼酸三乙酯，TEC)、丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)、三甘油 醋酸酯等。增塑剂的使用与否视所选择的缓释层包衣材料而定，用量占缓释层包衣材料质 量的 10% -30%。第四步包保护层取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取第三步所得 的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。该步骤将包裹缓释层的颗粒或小丸进一步包裹保护层，保护层为HPMC、L_HPC、MC、 PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。这一保护层为非必须的。溶媒为水或有机溶剂 的一种或混合，在以上四个步骤中，均可以视情况添加微丸质量1 5%的抗静电剂，抗静电剂为 十二烷基硫酸钠(SDS)、滑石粉或硬脂酸镁。第五步称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均勻混合，再与第四步所得的颗 粒或小丸混合使均勻备用；第六步所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得。该方法既可采用空白丸芯上药法，也可将药物和辅料直接制丸；采用的制丸方法 包括包衣锅滚动成丸法、挤压_滚圆成丸法和离心_流化造粒法。本发明优先采用挤出滚 圆法制备载药微丸，然后用适宜高分子材料对其进行包衣，设备包括流化床(底喷)。该方法第五步所述及的填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂，各自的选择种类如下
填充剂包括但不仅限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、 微晶纤维素等，可单独使用，也可组合应用。矫味剂包括但不仅限于甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽 糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸 橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合应用。崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低 取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠及海藻酸盐等，可单独使用，也可组合使 用。润滑剂包括但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石 粉等，可单独使用，也可组合应用。该方法可视第四步制得的含药颗粒或含药小丸大小，将颗粒与粉末均勻混合后直 接压片，或将第五步中所述及的辅料制成与含药颗粒或含药小丸差不多大的颗粒，加入润 滑剂后混勻，压片。下面根据实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。实施例一一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素500微晶纤维素50DCP502% HPMC适量隔离层载药微丸500HPMC50滑石粉12. 6/K937. 4缓释层微丸500Eudragit RS 30D400Eudragit RL 30D100邻苯二甲酸二丁酯30/K670保护层缓释微丸500HPMC25滑石粉6.3/K468. 7片剂上述含药微丸或颗粒450微晶纤维素21. 9PEG 400010. 9
PVPP12. 2CMS-Na3. 8枸橼酸0· 6硬脂酸镁0. 6共计500压成1000 片。
二、制备方法1.将处方量药物与MCC、DCP搅拌混勻，以2% HPMC为粘合剂制湿材，备用；2.将1步所得湿材用挤出滚圆机(筛板孔径为0. 5mm)制载药微丸，35°C过夜烘 干，过筛，收集40-60目微丸备用；3.取处方量HPMC溶解，配制成5%溶液，加入处方量滑石粉，搅拌均勻，流化床上 药；4.取处方量的Eudragit RS 30D,Eudragit RL 3D、邻苯二甲酸二丁酯于异丙醇/ 丙酮(6/4)中溶解，加水适量配制成15%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包 衣液；5.取处方量保护层HPMC，纯水配制，加入处方量滑石粉搅拌均勻后，待步骤4喷完 后继续喷入此步配制的溶液；6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40 0C ；7.将处方量含药微丸或颗粒、微晶纤维素、PEG 3350、PVPP、L_HPC、枸橼酸及硬脂 酸镁混勻，压片，即得。实施例二一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素480微晶纤维素1201. 5% HPMC适量隔离层载药微丸500L-HPC30水570缓释层Kollicoat MAE 30D233Kollicoat EMM 30D100TEC4.5十二烷基硫酸钠0.5片剂上述含药微丸或颗粒500MCC100CMC-Na10L-HPC10
阿斯巴甜2.5硬脂酰富马酸铵2.5共计625压成1250 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物与MCC搅拌混勻，以1. 5% HPMC为粘合 剂制湿材，备用；2.将1步所得湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35°C过 夜烘干，过筛，收集40-60目载药微丸备用；3.取处方量L-HPC，溶于处方量水中，加入适量微粉硅胶搅拌均勻后，流化床包 衣；4.取处方量的Kollicoat MAE 30D、Kollicoat EMM 30D、将处方量柠檬酸三乙酯 缓慢滴加至水中配制成10%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；5.干燥(流化床或烘箱内)，30_40°C ；6.将处方量含药微丸、MCC、CMC-Na,L-HPC、阿斯巴甜及硬脂酰富马酸铵混勻，压 片，即得。实施例三一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素480MCC96乳糖24水适量隔离层载药微丸500甘露醇20羟丙基甲基纤维素10水667缓释层含隔离层微丸500Eudragit RS 12.5960Eudragit RL 12. 5240邻苯二甲酸二丁酯15保护层缓释微丸500甘露醇30HPMC5水334片剂上述含药微丸或颗粒400MCC360L-HPC180
PVPP36甜菊甙12滑石粉12共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水制湿才，备用；2.将湿材投入挤出滚圆机中，筛板孔径为0. 4mm,挤出滚圆，35°C干燥过夜，备用。3.取隔离层羟丙甲纤维素，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均勻，将步骤2 所得载药微丸置于流化床中喷入此步配制的溶液；4.取处方量的 Eudragit RS 12. 5、Eudragit RL 12. 5、邻苯二甲酸二丁酯于异丙 醇/丙酮(6/4)中溶解，加水适量配制成13%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制 的包衣液；5.取处方量保护层甘露醇、HPMC溶于纯水中，搅拌均勻后，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液；6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40 0C ；7.将处方量含药微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、PVPP、甜菊甙及滑石粉混勻，压片，即得。实施例四一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖50水适量隔离层载药微丸500甘露醇60PVP6水600缓释层载药微丸500Eudragit NE 30D834滑石粉250保护层缓释微丸500HPMC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒600
MCC220.8PVP XL36. 8PEG 4000110.4PVPP17甜菊甙5硬脂酰富马酸铵10共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0. 4mm)，所得载药微丸35°C过夜烘干，收集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量PVP，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均勻，作为包衣液对2步所 得微丸进行包衣；4.取处方量的Eudragit NE 30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加水适量配制成 10%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40 0C ；7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、甜菊甙、硬脂酰富马酸铵及7步制得的缓冲微丸混勻，压片，即得。实施例五一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖50水适量隔离层 载药微丸HPMC50滑石粉5水600缓释层包隔离层微丸500Kollicoat SR 30 D834TEC50保护层缓释微丸500
HPMC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒600MCC220.8PVP XL36. 8PEG 4000110.4
PVPP17阿斯巴甜10硬脂酰富马酸铵5共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0. 4mm)，所得载药微丸35°过夜烘干， 收集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量PVP，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均勻，作为包衣液对2步所 得微丸进行包衣；4.取处方量的Kollicoat SR 30 D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加水适量配制 成10%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、阿斯巴甜、硬脂酰富马酸铵及7步制得的缓冲微丸混勻，压片， 即得。实施例六一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖25DCP25水适量隔离层 HPMC50滑石粉5
水600PPG5
缓释层Eudragit RS30D666. 7Eudragit RL30D166. 7TEC25PEG 400025滑石粉125保护层HPMC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒600MCC350CMS-Na18PVPP17阿斯巴甜2.5柠檬酸2.5硬脂酸镁10共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖及DCP搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，
备用；2.湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35°C过夜烘干，收 集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量HPMC，纯水溶解后加入处方量PPG，搅拌均勻，作为包衣液对2步所得 微丸进行包衣；4.取处方量的Eudragit RS30D, Eudragit RL30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂， PPG、TEC为增塑剂，加水适量配制成15%的包衣液，混勻，待步骤3喷完后继续喷入此步配 制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；7.将处方量微丸、硬脂酸镁、阿斯巴甜、柠檬酸、MCC、CMS-N、PVPP混勻，压片，即得。实施例七一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)
核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖50水适量隔离层载药微丸500L-HPC30HPMC20水500缓释层含隔离层微丸500Eudragit NE 30D667HPMC49. 9PEG 20005滑石粉250保护层缓释微丸500L-HPC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒650MCC193. 2PVP XL32. 2PEG 400096. 6PVPP14. 9甜菊甙4. 4硬脂酰富马酸铵8.7共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0. 4mm)，所得载药微丸35°C过夜烘干， 收集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量L_HPC、HPMC于纯水中溶解，搅拌均勻，作为包衣液对2步所得微丸进 行包衣；4.取处方量HPMC，纯水中充分溶解，取处方量Eudragit NE 30D，加入处方量滑石 粉为抗粘剂，加上述所得的HPMC溶液及剩余的水，配制成12%的包衣液，待步骤3喷完后继 续喷入此步配制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；
7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、甜菊甙、硬脂酰富马酸铵、及7步制得的缓冲微丸混勻，压片，即得。实施例八一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素450微晶纤维素50乳糖50HPMC20水500缓释层载药微丸500Eudragit NE 30D200HPMC15PEG 20005滑石粉250保护层缓释微丸500L-HPC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒500MCC276PVP XL46PEG 4000138PVPP21. 3香精6. 2硬脂酰富马酸铵12. 5共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，备用；2.取处方量HPMC于纯水中溶解，搅拌均勻，作为包衣液对1步所得粉末行包衣；3.将2步所得载药颗粒干燥过筛，收集24-30目间的载药颗粒备用；4.取处方量HPMC，纯水中充分溶解，取处方量Eudragit NE 30D，加入处方量滑石 粉为抗粘剂，加上述所得的HPMC溶液及剩余的水，配制成12%的包衣液，待步骤2喷完后继 续喷入此步配制的包衣液；
5.取处方量L-HPC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续 喷入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为24-40目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、香精、硬脂酰富马酸铵、及7步制得的缓冲微丸混勻，压片，即得。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和 权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
权利要求
一种克拉霉素缓释分散片，其特征在于，它主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。其中，所述含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65∶30-90％∶2-10∶0.5-2∶0.1-1。
2.根据权利要求1所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药包衣微丸由内到 外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比为6. 6 65 100。
3.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药包衣微丸在含药 微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15% ；在缓释层外 还可以包含一保护层，保护层的质量为含药微丸的5-15%。
4.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药微丸主要由克拉 霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成。其中，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘 合剂和润滑剂的质量配比为4 48 50-90 0. 1 1 0.5 5 0. 5 3。缓释层包 括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的6-50%，增塑剂的质量 为缓释层包衣材料的10-30%。
5.根据权利要求4所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、蔗糖、 淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或几种的混合。所述表 面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。所述粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维 素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素和 羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合。润滑剂为硬脂酸及其盐、滑石粉、氢化植物油、 聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁的一种或几种的混合。
6.根据权利要求3所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述隔离层的包衣材料为 糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、甘露醇的一种或几种的组合。所述保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、 乳糖中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述缓释层的包衣材料为 乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯 类、丙烯酸树脂类、虫胶的一种或几种的混合。所述增塑剂为本二甲酸二乙酯、苯二甲酸二 丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、三甘油醋酸酯中的一种或几种的混1=1 o
8.根据权利要求1所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素中的一种或几种的混合。所述矫味 剂为甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯 巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸的一种或几种的 混合。所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、海藻酸盐的一种或几种的混合。所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬 脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉的一种或几种的混合。
9.一种权利要求1所述克拉霉素缓释分散片的制备方法，其特征在于，该方法包括以 下步骤(1)制备含药微丸将克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂混合制粒或直 接进行粉末包衣，得颗粒或小丸。(2)包缓释层将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒 或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗粒或小丸。(3)称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均勻混合，再与所得的颗粒或小丸混合使 均勻备用；(4)所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得克拉霉素缓释分散片。
10.根据权利要求9所述克拉霉素缓释分散片的制备方法，其特征在于，在步骤(1)和 (2)之间还包括一包隔离层步骤，该步骤具体为将隔离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备 用，取步骤(1)所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包衣，得 包隔离层的颗粒或小丸。在步骤(2)和(3)之间还包括一包保护层步骤，该步骤具体为取 保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中， 喷入上述溶液进行包衣。
全文摘要
本发明公开了一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法，该克拉霉素缓释分散片含有克拉霉素作为药物的活性成分，采用各种制剂学方法，覆以保护性涂层，再添加填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等为辅料，再经特定的制备方法制备。本发明的分散片脆碎度良好，崩解迅速且口感好，具有服用、携带、贮存方便等特点，特别之处是可以在无水条件下服用且能在体内长期维持稳定的血药浓度，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。
文档编号A61K9/26GK101829070SQ20091015492
公开日2010年9月15日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者王成润, 金 一, 陈眉眉 申请人:浙江大学
技术领域：
本发明涉及涉及药物制剂领域，尤其涉及一种克拉霉素缓释分散片及其制备方 法。
背景技术：
克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开 发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生 产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名 Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全 球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、 胶囊已收载入中国药典2000年版(注2005版药典收录在二部第232页)，目前生产的剂 型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。克拉霉素具有高效、口服易于吸收，对酸稳定性好的特点，该药对革兰阳性菌如金 黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日 咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌 等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用；对酶稳定，在血清和肺组织中浓度高。临床 证明体内活性是红霉素的6 10倍，是交沙霉素的14 35倍。并以改善生物利用度为 特征，组织和细胞内分布极好、半衰期长，其不良反应发生率仅为3%，是用于治疗上呼吸道 及下呼吸道和皮肤、软组织感染，已成为取代红霉素的大环内酯类抗生素品种。此外，美国 FDA已批准将克拉霉素与洛赛克合用，作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗 方案；该药也是治疗艾滋病患者感染的首选药物。缓释分散片是近年来发展起来的一种新型药物制剂技术。缓释分散片的研制，不 仅使给药次数较少到每日一次，是血药浓度稳定，波动小，同时又能克服需水吞服药物的不 方便，提高了病人的顺应性。又因为本品为微丸或颗粒与适当药用辅料混合压制而成，克服 了传统的单单元给药的弊端，药物进入口腔后崩解为微丸或颗粒，可均勻的分布于胃肠道 内，剂量倾出的分散化，是药物在胃肠道的分布面积增大，从而使药物的生物利用度提高， 对胃肠道的刺激性也相应降低；同时，又因崩解后的小丸为缓释小丸，其释药行为是组成一 个剂量的各个小丸的释药行为的总和，故而个别小丸在制备上的食物或缺陷不致对整体制 剂的释药行为产生影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于普通缓释片剂。
发明内容
本发明的目的在于改进现有的克拉霉素在口服剂型方面的不足，提供一种克拉霉 素缓释分散片及其制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种克拉霉素缓释分散片，它主要 由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。其中，所述含药包衣微丸、填充 剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65 30-90% 2-10 0.5-2 0.1-1。
进一步地，所述填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、 微晶纤维素中的一种或几种的混合。所述矫味剂为甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖 醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果 香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸的一种或几种的混合。所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐的一种或几种的混 合。所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉的一种或几种 的混合。进一步地，所述含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药 微丸的质量配比为6. 6 65 100。进一步地，所述含药包衣微丸在含药微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔 离层的质量为含药微丸的5-15% ；在缓释层外还可以包含一保护层，保护层的质量为含药 微丸的5-15%。进一步地，所述含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润 滑剂组成。其中，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4 48 50-90 0. 1 1 0.5 5 0.5 3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释 层包衣材料的质量为含药微丸的6-50%，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30%。所 述填充剂为乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种 或几种的混合。所述表面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。所述粘合剂为 甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐、西黄 蓍胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合。润滑剂为硬脂酸及其盐、 滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁的一种或几种的混合。进一步地，所述隔离层的包衣材料为糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇的一种或几种的组合。 所述保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。进一步地，所述缓释层的包衣材料为乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基 纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯类、丙烯酸树脂类、虫胶的一种或几种的混 合。所述增塑剂为本二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二 醇、聚乙二醇、三甘油醋酸酯中的一种或几种的混合。一种上述克拉霉素缓释分散片的制备方法，该方法包括以下步骤(1)制备含药微丸将克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂混合制粒 或直接进行粉末包衣，得颗粒或小丸。(2)包缓释层将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的 颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗粒或小丸。(3)称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均勻混合，再与所得的颗粒或小丸混 合使均勻备用；(4)所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得克拉霉素缓释分散片。进一步地，在步骤(1)和(2)之间还包括一包隔离层步骤，该步骤具体为将隔 离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，取步骤(1)所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅 内，然后喷入上述溶液进行包衣，得包隔离层的颗粒或小丸。在步骤⑵和⑶之间还包括一包保护层步骤，该步骤具体为取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗 粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。本发明的有益效果是本发明服用时不必饮水、在口腔中几十秒内即可迅速崩解 或者溶解，随唾液下咽即可完成服药；服用方便、吸收起效快、生物利用度高、且药物持续作 用时间较长。
具体实施方式
本发明含有克拉霉素的缓释制剂分散片，将药物与适宜药用辅料制成适宜大小的 颗粒或微丸，然后视需要包以隔离层，再包以缓释层，还可以在缓释层之外包其他保护层； 再将所制得的包衣颗粒或小丸与适宜的药用辅料压制成片。本发明克拉霉素缓释分散片主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫 味剂和润滑剂组成，含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为 1-65 30-90% 2-10 0.5-2 0.1-1。含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比 为 6.6 65 100。含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成，克拉霉素、 填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4 48 50-90 0. 1 1 0. 5 5 0.5 3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的 6-50%，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30%。此外，在含药微丸和缓释层之间还可 以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15 %。在缓释层外还可以包含一保护层，保 护层的质量为含药微丸的5-15%。因是微丸压制具有缓释作用的分散片，所以制备分散片的处方和工艺不能显著的 影响颗粒或微丸的包衣层性质。也就是说，压片后，颗粒或小丸不得有破裂及毁坏的现象， 且颗粒或小丸在片中的分布应该均勻，这就要求所包的缓释层其机械性能及厚度均应符合 中国药典对缓释制品所规定的要求。确保包缓释层的颗粒或小丸在压片后活性物质在规定 的介质和时间内的不发生突释现象。本发明克拉霉素缓释分散片的制备主要是含药微丸的制备以及微丸压片的工艺。 该含药微丸的制备方法有空白丸芯上药法(如流化床包衣法)、挤出-滚圆法、喷雾冷凝法、 干乳化法及离子交换树脂复合物包衣法等，所采用的设备也是常用设备，如流化床制粒包 衣机、挤出-滚圆机等。本发明克拉霉素缓释分散片的制备方法主要包括两步，①制备载药缓释微丸或颗 粒；②将微丸与适宜辅料混勻后压片。该方法由以下步骤组成第一步含药微丸的制备将克拉霉素与适宜辅料混合制粒或直接进行粉末包 衣·其中，适宜辅料包括填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。可单独添加，也可组合 添加。填充剂包括但不仅限于乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇 和微晶纤维素(MCC)等，可以单独使用，也可以组合应用。
表面活性剂主要使用阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂，优先使用十二烷基 硫酸钠或聚山梨酯80 (吐温-80)。粘合剂包括但不仅限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素、聚乙 烯醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙 基甲基纤维素(HPMC)等，可以单独使用，也可组合使用。润滑剂优先选用硬脂酸及其盐(镁、钙、锌)、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇 (4000、6000)、十二烷基硫酸钠及十二烷基硫酸镁等，可单独使用，也可组合使用。第二步包隔离层(直接粉末包衣无需此步骤)将隔离层包衣材料用溶媒溶解并 稀释备用，取第一步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包 衣，得包隔离层的颗粒或小丸。其中，溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，隔离层包衣材料包括但不仅限于糖类、 聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、甘露醇等，可单独使用，也可组合使用，该层为非必须。
第三步包缓释层将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取第 二步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗 粒或小丸。其中，溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，缓释层包衣材料可选用的材料包括但 不仅限于乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸 酯、聚乙烯醋酸乙酯类(Kollicoat SR30D、KolIicoatEMM 30D)、丙烯酸树脂类(Eudragir L 系列、Eudragir S 系列、Eudragir RL 系列、Eudragir RS 系列、Eudragir FS 系列、Eudragir NE)、虫胶等，可单独使用，也可组合使用；优选为丙烯酸树脂类。增塑剂可选用但不仅限于本二甲酸二乙酯(DEP)、苯二甲酸二丁酯(DBP)、癸二酸 二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(枸橼酸三乙酯，TEC)、丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)、三甘油 醋酸酯等。增塑剂的使用与否视所选择的缓释层包衣材料而定，用量占缓释层包衣材料质 量的 10% -30%。第四步包保护层取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取第三步所得 的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。该步骤将包裹缓释层的颗粒或小丸进一步包裹保护层，保护层为HPMC、L_HPC、MC、 PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。这一保护层为非必须的。溶媒为水或有机溶剂 的一种或混合，在以上四个步骤中，均可以视情况添加微丸质量1 5%的抗静电剂，抗静电剂为 十二烷基硫酸钠(SDS)、滑石粉或硬脂酸镁。第五步称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均勻混合，再与第四步所得的颗 粒或小丸混合使均勻备用；第六步所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得。该方法既可采用空白丸芯上药法，也可将药物和辅料直接制丸；采用的制丸方法 包括包衣锅滚动成丸法、挤压_滚圆成丸法和离心_流化造粒法。本发明优先采用挤出滚 圆法制备载药微丸，然后用适宜高分子材料对其进行包衣，设备包括流化床(底喷)。该方法第五步所述及的填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂，各自的选择种类如下
填充剂包括但不仅限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、 微晶纤维素等，可单独使用，也可组合应用。矫味剂包括但不仅限于甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽 糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸 橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合应用。崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低 取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠及海藻酸盐等，可单独使用，也可组合使 用。润滑剂包括但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石 粉等，可单独使用，也可组合应用。该方法可视第四步制得的含药颗粒或含药小丸大小，将颗粒与粉末均勻混合后直 接压片，或将第五步中所述及的辅料制成与含药颗粒或含药小丸差不多大的颗粒，加入润 滑剂后混勻，压片。下面根据实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。实施例一一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素500微晶纤维素50DCP502% HPMC适量隔离层载药微丸500HPMC50滑石粉12. 6/K937. 4缓释层微丸500Eudragit RS 30D400Eudragit RL 30D100邻苯二甲酸二丁酯30/K670保护层缓释微丸500HPMC25滑石粉6.3/K468. 7片剂上述含药微丸或颗粒450微晶纤维素21. 9PEG 400010. 9
PVPP12. 2CMS-Na3. 8枸橼酸0· 6硬脂酸镁0. 6共计500压成1000 片。
二、制备方法1.将处方量药物与MCC、DCP搅拌混勻，以2% HPMC为粘合剂制湿材，备用；2.将1步所得湿材用挤出滚圆机(筛板孔径为0. 5mm)制载药微丸，35°C过夜烘 干，过筛，收集40-60目微丸备用；3.取处方量HPMC溶解，配制成5%溶液，加入处方量滑石粉，搅拌均勻，流化床上 药；4.取处方量的Eudragit RS 30D,Eudragit RL 3D、邻苯二甲酸二丁酯于异丙醇/ 丙酮(6/4)中溶解，加水适量配制成15%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包 衣液；5.取处方量保护层HPMC，纯水配制，加入处方量滑石粉搅拌均勻后，待步骤4喷完 后继续喷入此步配制的溶液；6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40 0C ；7.将处方量含药微丸或颗粒、微晶纤维素、PEG 3350、PVPP、L_HPC、枸橼酸及硬脂 酸镁混勻，压片，即得。实施例二一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素480微晶纤维素1201. 5% HPMC适量隔离层载药微丸500L-HPC30水570缓释层Kollicoat MAE 30D233Kollicoat EMM 30D100TEC4.5十二烷基硫酸钠0.5片剂上述含药微丸或颗粒500MCC100CMC-Na10L-HPC10
阿斯巴甜2.5硬脂酰富马酸铵2.5共计625压成1250 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物与MCC搅拌混勻，以1. 5% HPMC为粘合 剂制湿材，备用；2.将1步所得湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35°C过 夜烘干，过筛，收集40-60目载药微丸备用；3.取处方量L-HPC，溶于处方量水中，加入适量微粉硅胶搅拌均勻后，流化床包 衣；4.取处方量的Kollicoat MAE 30D、Kollicoat EMM 30D、将处方量柠檬酸三乙酯 缓慢滴加至水中配制成10%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；5.干燥(流化床或烘箱内)，30_40°C ；6.将处方量含药微丸、MCC、CMC-Na,L-HPC、阿斯巴甜及硬脂酰富马酸铵混勻，压 片，即得。实施例三一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素480MCC96乳糖24水适量隔离层载药微丸500甘露醇20羟丙基甲基纤维素10水667缓释层含隔离层微丸500Eudragit RS 12.5960Eudragit RL 12. 5240邻苯二甲酸二丁酯15保护层缓释微丸500甘露醇30HPMC5水334片剂上述含药微丸或颗粒400MCC360L-HPC180
PVPP36甜菊甙12滑石粉12共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水制湿才，备用；2.将湿材投入挤出滚圆机中，筛板孔径为0. 4mm,挤出滚圆，35°C干燥过夜，备用。3.取隔离层羟丙甲纤维素，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均勻，将步骤2 所得载药微丸置于流化床中喷入此步配制的溶液；4.取处方量的 Eudragit RS 12. 5、Eudragit RL 12. 5、邻苯二甲酸二丁酯于异丙 醇/丙酮(6/4)中溶解，加水适量配制成13%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制 的包衣液；5.取处方量保护层甘露醇、HPMC溶于纯水中，搅拌均勻后，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液；6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40 0C ；7.将处方量含药微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、PVPP、甜菊甙及滑石粉混勻，压片，即得。实施例四一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖50水适量隔离层载药微丸500甘露醇60PVP6水600缓释层载药微丸500Eudragit NE 30D834滑石粉250保护层缓释微丸500HPMC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒600
MCC220.8PVP XL36. 8PEG 4000110.4PVPP17甜菊甙5硬脂酰富马酸铵10共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0. 4mm)，所得载药微丸35°C过夜烘干，收集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量PVP，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均勻，作为包衣液对2步所 得微丸进行包衣；4.取处方量的Eudragit NE 30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加水适量配制成 10%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40 0C ；7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、甜菊甙、硬脂酰富马酸铵及7步制得的缓冲微丸混勻，压片，即得。实施例五一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖50水适量隔离层 载药微丸HPMC50滑石粉5水600缓释层包隔离层微丸500Kollicoat SR 30 D834TEC50保护层缓释微丸500
HPMC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒600MCC220.8PVP XL36. 8PEG 4000110.4
PVPP17阿斯巴甜10硬脂酰富马酸铵5共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0. 4mm)，所得载药微丸35°过夜烘干， 收集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量PVP，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均勻，作为包衣液对2步所 得微丸进行包衣；4.取处方量的Kollicoat SR 30 D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加水适量配制 成10%的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、阿斯巴甜、硬脂酰富马酸铵及7步制得的缓冲微丸混勻，压片， 即得。实施例六一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖25DCP25水适量隔离层 HPMC50滑石粉5
水600PPG5
缓释层Eudragit RS30D666. 7Eudragit RL30D166. 7TEC25PEG 400025滑石粉125保护层HPMC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒600MCC350CMS-Na18PVPP17阿斯巴甜2.5柠檬酸2.5硬脂酸镁10共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖及DCP搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，
备用；2.湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35°C过夜烘干，收 集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量HPMC，纯水溶解后加入处方量PPG，搅拌均勻，作为包衣液对2步所得 微丸进行包衣；4.取处方量的Eudragit RS30D, Eudragit RL30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂， PPG、TEC为增塑剂，加水适量配制成15%的包衣液，混勻，待步骤3喷完后继续喷入此步配 制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；7.将处方量微丸、硬脂酸镁、阿斯巴甜、柠檬酸、MCC、CMS-N、PVPP混勻，压片，即得。实施例七一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)
核心层克拉霉素400微晶纤维素50乳糖50水适量隔离层载药微丸500L-HPC30HPMC20水500缓释层含隔离层微丸500Eudragit NE 30D667HPMC49. 9PEG 20005滑石粉250保护层缓释微丸500L-HPC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒650MCC193. 2PVP XL32. 2PEG 400096. 6PVPP14. 9甜菊甙4. 4硬脂酰富马酸铵8.7共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0. 4mm)，所得载药微丸35°C过夜烘干， 收集60-80目载药微丸，备用；3.取处方量L_HPC、HPMC于纯水中溶解，搅拌均勻，作为包衣液对2步所得微丸进 行包衣；4.取处方量HPMC，纯水中充分溶解，取处方量Eudragit NE 30D，加入处方量滑石 粉为抗粘剂，加上述所得的HPMC溶液及剩余的水，配制成12%的包衣液，待步骤3喷完后继 续喷入此步配制的包衣液；5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续喷 入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；
7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、甜菊甙、硬脂酰富马酸铵、及7步制得的缓冲微丸混勻，压片，即得。实施例八一、处方含药微丸或颗粒原辅料名称用量(g)核心层克拉霉素450微晶纤维素50乳糖50HPMC20水500缓释层载药微丸500Eudragit NE 30D200HPMC15PEG 20005滑石粉250保护层缓释微丸500L-HPC25水500滑石粉适量片剂上述含药微丸或颗粒500MCC276PVP XL46PEG 4000138PVPP21. 3香精6. 2硬脂酰富马酸铵12. 5共计1000压成1000 片。二、制备方法1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混勻，备用；2.取处方量HPMC于纯水中溶解，搅拌均勻，作为包衣液对1步所得粉末行包衣；3.将2步所得载药颗粒干燥过筛，收集24-30目间的载药颗粒备用；4.取处方量HPMC，纯水中充分溶解，取处方量Eudragit NE 30D，加入处方量滑石 粉为抗粘剂，加上述所得的HPMC溶液及剩余的水，配制成12%的包衣液，待步骤2喷完后继 续喷入此步配制的包衣液；
5.取处方量L-HPC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均勻，待步骤4喷完后继续 喷入此步配制的溶液6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40°C ；7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混勻制粒，控制小丸粒径为24-40目，作为缓冲 微丸；8.将处方量微丸、香精、硬脂酰富马酸铵、及7步制得的缓冲微丸混勻，压片，即得。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和 权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
权利要求
一种克拉霉素缓释分散片，其特征在于，它主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。其中，所述含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65∶30-90％∶2-10∶0.5-2∶0.1-1。
2.根据权利要求1所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药包衣微丸由内到 外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比为6. 6 65 100。
3.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药包衣微丸在含药 微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15% ；在缓释层外 还可以包含一保护层，保护层的质量为含药微丸的5-15%。
4.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药微丸主要由克拉 霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成。其中，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘 合剂和润滑剂的质量配比为4 48 50-90 0. 1 1 0.5 5 0. 5 3。缓释层包 括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的6-50%，增塑剂的质量 为缓释层包衣材料的10-30%。
5.根据权利要求4所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、蔗糖、 淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或几种的混合。所述表 面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。所述粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维 素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素和 羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合。润滑剂为硬脂酸及其盐、滑石粉、氢化植物油、 聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁的一种或几种的混合。
6.根据权利要求3所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述隔离层的包衣材料为 糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、甘露醇的一种或几种的组合。所述保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、 乳糖中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述缓释层的包衣材料为 乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯 类、丙烯酸树脂类、虫胶的一种或几种的混合。所述增塑剂为本二甲酸二乙酯、苯二甲酸二 丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、三甘油醋酸酯中的一种或几种的混1=1 o
8.根据权利要求1所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素中的一种或几种的混合。所述矫味 剂为甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯 巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸的一种或几种的 混合。所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、海藻酸盐的一种或几种的混合。所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬 脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉的一种或几种的混合。
9.一种权利要求1所述克拉霉素缓释分散片的制备方法，其特征在于，该方法包括以 下步骤(1)制备含药微丸将克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂混合制粒或直 接进行粉末包衣，得颗粒或小丸。(2)包缓释层将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒 或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗粒或小丸。(3)称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均勻混合，再与所得的颗粒或小丸混合使 均勻备用；(4)所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得克拉霉素缓释分散片。
10.根据权利要求9所述克拉霉素缓释分散片的制备方法，其特征在于，在步骤(1)和 (2)之间还包括一包隔离层步骤，该步骤具体为将隔离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备 用，取步骤(1)所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包衣，得 包隔离层的颗粒或小丸。在步骤(2)和(3)之间还包括一包保护层步骤，该步骤具体为取 保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中， 喷入上述溶液进行包衣。
全文摘要
本发明公开了一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法，该克拉霉素缓释分散片含有克拉霉素作为药物的活性成分，采用各种制剂学方法，覆以保护性涂层，再添加填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等为辅料，再经特定的制备方法制备。本发明的分散片脆碎度良好，崩解迅速且口感好，具有服用、携带、贮存方便等特点，特别之处是可以在无水条件下服用且能在体内长期维持稳定的血药浓度，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。
文档编号A61K9/26GK101829070SQ20091015492
公开日2010年9月15日 申请日期2009年11月30日 优先权日2009年11月30日
发明者王成润, 金 一, 陈眉眉 申请人:浙江大学
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