吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途的制作方法
专利名称：吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化合物的合成，涉及吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途。 1983年Arrang等通过药理实验在大鼠脑内发现了第3种组胺神经受体，简称H3受体。它是一种突触前自身受体，主要分布于中枢组胺能神经原、非组胺能神经原及自主神经系统，控制组胺的合成、释放与代谢并参与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、Y-氨基丁酸等脑内多种神经递质的调控。可以调剂中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、觉醒与睡眠等。 组胺113受体参与脑内多种神经递质的调控，其拮抗剂药物适应症可分为外周性和中枢性。外周适应症主要是鼻粘膜充血；中枢适应症包括嗜睡、肥胖、运动功能失调、心功能下降以及记忆功、认知功能减退等。因此针对H3受体，寻找和发现其特征性的拮抗剂可治疗一些与精神行为紊乱的疾病，如失眠、帕金森症、癫痫、焦虑症和老年痴呆等。
发明内容
本发明目的是提供一类对H3受体有高度亲和力的吲哚_3-苄胺衍生物，本发明提
供的吲哚-3_苄胺衍生物，具有以下结构通式 其中 Niy^为哌啶、吡咯烷、吗啉』-甲基哌嗪、二乙胺或乙胺中的任何一种；尺3为氢、甲基、乙酰基或磺酰基中的任何一种； X为酰胺键、酯键或氨基中的任何一种，n = 0， 1，2，3。 本发明的另一个目的是提供吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，可以分别通过以下
2条合成路线实现 合成路线l:
背景技术：
lb Ic (1)化合物II在溴化剂的作用下甲基经溴化得到化合物III，反应常用的溶剂有 四氯化碳、二氯甲烷或三氯甲烷等，常用的溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，溴化亚铜 等，反应温度在25-80°C ; (2)化合物III与仲胺(HNR凡)反应得到对硝基苄胺化合物IV，反应在极性溶剂， 如乙腈、二氯甲烷或l，2-二氯乙烷中进行，反应温度为50-85°C ; (3)化合物IV的硝基经还原得到对氨基苄胺化合物V，反应可以用二氯亚锡、 Na皿y镍或钯碳等还原剂在极性溶剂中还原，常用极性溶剂为甲醇或乙醇等，反应温度为 30-80°C ; (4)吲哚-3-羧酸(化合物VI)在縮合剂的作用下与化合物V中的氨基发生酰化 反应，得到目标化合物之一——酰胺化合物Ia，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、 N， N-二 甲基甲酰胺(DMF)中进行，反应温度为20 8(TC，常用縮合剂为N， N' -二环己基碳二亚 胺(DCC)U-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDOHC1)或1_羟基苯并三 唑(H0Bt); (5)化合物I a在碱性试剂的作用下，与碘甲烷、乙酰氯或甲磺酰氯等反应，生成 目标化合物I b，碱性试剂为NaH、 NaNH2、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，反应常用溶 剂为N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)或THF，温度控制在0 80°C ; (6)化合物I b经还原生成另一目标化合物——氨基化合物I c，常用的还原试剂
有LiAlH4、NaBH4或KBH4等，常用的溶剂有二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈或乙醇，反应温度
为40 80°C。 合成路线2:
R丄
R
HN
NH
HN
、
5
(1)化合物VII (对羟基苯甲醛)与不同的胺(HN&ig反应生成亚胺，再由NaBH4、 KBH4等还原生成化合物VIII，反应在极性溶剂如甲醇、乙醇或乙腈中进行，反应温度控制在
0 50°C ; (2)吲哚-3-羧酸(化合物VI)在縮合剂的作用下与化合物VIII中的羟基发生酯 化反应，得到目标化合物I d，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中进行，反应温度为20 8(TC，常用縮合剂为N， N' -二环己基碳二亚胺(DCC)，l-乙 基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC HC1) ， 1-羟基苯并三唑(HOBt)。
本发明所述的吲哚-3-苄胺衍生物的生理可接受的盐，所用的盐包括无机酸或有 机酸盐，其中无机酸选自盐酸，硫酸或氢溴酸或磷酸；有机酸选自乙酸，丙二酸，马来酸，乳 酸或甲磺酸。 本发明的再一个目的是提供吲哚_3-苄胺衍生物在制备治疗H3受体相关疾病药 物中的应用。H3受体相关疾病包括嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等疾病。
实验证实吲哚-3-苄胺衍生物与组胺H3受体有很高的亲和力，可对H3受体产生拮 抗作用，具有较好的组胺H3受体拮抗活性，其活性强度与H3受体内源性结合物组胺相当或 更好。 本发明的特点是在吲哚环的3-位用不同的类型，长度的连接链连接末端的苄胺 片段。这是一类结构全新的化合物，初步药理活性试验表明这些化合物有较好的H3受体拮 抗活性。苯发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简 单，生产成本较低，适合工业化生产。
具体实施方案 本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例仅说明本发明，而不是以任何方 式限制本发明。
实施例1 :l-溴甲基-4-硝基苯的制备(III-l) 将lg(7. 3mmo1)对硝基甲苯溶解在20ml四氯化碳中，加入1. 43g N_溴代丁二酰 亚胺(NBS)，并加入催化量的过氧苯甲酰，搅拌并加热至回流，反应5小时。反应完后，冷 却过滤，收集滤液，减压回收溶剂，得到1.46g淡黄色晶体，收率93X，熔点98t:(文献值 98-100°C )。 实施例2 :1- (4-硝基苄基)哌啶的制备(IV-1)将lg (0. 47mmol) 1_溴甲基_4_硝基苯溶于15ml乙腈，室温下缓慢滴加0. 92ml (0. 94mmol)哌啶和5ml乙腈的混合溶液，滴加完后加热至7(TC反应2小时。反应完后减压回收溶剂，加入冰水后，滴加2N的HC1调pH至3 4后，用乙酸乙酯萃取，取水层，加氨水调pH至10，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到黄色油状液体0. 86g，收率85% 。[OO32] 实施例3 :4-(哌啶-1-甲基)苯胺的制备(V-l) 将500mg(2. 27mmol)l-(4-硝基苄基)哌啶溶解在15ml乙醇中，加入氯化亚锡1.53g(6.81mmol)，加热至回流，反应2小时。反应完后减压回收溶剂，加入冰水，用10%NaOH溶液调pH至IO，出现大量固体混悬物。过滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯石油醚三乙胺=20 : 20 : 1)分离，得到306mg淡黄色固体，收率71X，熔点119-121°C。
实施例4 :2_(1H-喷哚_3-)-N-(4-(妣咯烷_1_甲基)苯基)乙酰胺的制备(Ia-l) 将300mg(l. 71mmol)吲哚_3_乙酸溶解于8ml 二氯甲烷和2mlTHF的混合溶剂中，加入423mg(2.05mmol)DCC，在室温下搅拌1小时。再加入4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺301mg(1.71mmol)，在室温下反应4小时。反应完全后，加硅藻土过滤，取滤液。用二氯甲烷萃取，，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经柱层析(石油醚乙酸乙酯三乙胺=20 : 30 : l)分离可得淡黄色粉末231mg，收率为24. 4%。熔点为185-187°C。 丄HNMR (500MHz ， CDC13) : S 8. 52(s， 1H， H_l) ，7. 63(d， J = 8. 0Hz， 1H， H_4) ， 7. 43 (m，2H， H-7 ， -COM) ， 7. 29 (m， 3H， H-3 ， ， H-5 ， ， H_6) ， 7. 24 (m， 4H， H_2 ， H_5 ， H_2 ， ， H_6' ) ， 3. 89 (s ，2H，-CH2N_) ， 3. 54(s，2H，-CH2C0-) ，2. 45—2. 46(m，4H，H— "pyrrolidine") ， 1. 73—2. 05(m，4H，H_ "pyrrolidine"; IR(KBr， cm—1) :3293， 3132， 2968， 2921 ， 2811 ， 1657， 1605， 1535， 1411 ， 1126， 834，738。 实施例5 :2-(111-吲哚-3-)-^(4-(哌啶-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a_2)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得白色固体，收率为28. 1%，熔点177_178°C。 力NMR (500MHz ， CDC13) :8. 48 (s ， 1H， H_l) ， 7. 63 (d， J = 8. 4Hz ， 1H， H_4) ， 7. 44 (m，2H， H-7， -COM) ，7. 28 (m， 3H， H_3，， H_5，， H_6)，7. 15-7. 24(m，4H， H_2， H_5， H_2，， H_6，)，3. 89(s，2H， -CH2N-)，3. 42(s，2H， -CH2C0_) ， 2. 35(m，4H， H_ "piperidine" ) ， 1. 52—1. 57 (m，4H，H_ "piperidine")，1.40-1. 41(m，2H，H_ "piperidine");
IR(KBr， cm—0 3297，2936，2798，1660，1606，1534，1412，1344，1105,831,739。
实施例6 :2-(111-吲哚-3-)-^(4-(吗啉-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a_3)
操作过程同实施例4，只是用4-(吗啉-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得白色固体，熔点128-13(TC，收率为23.2%。 'HNMR (500MHz ， CDC13) : S 8. 34(s， 1H， H_l) ，7. 63 (d， J = 8. OHz， 1H， H_4) ， 7. 45 (d，J = 7. 5Hz ，1H， H-7)， 7. 39(s ，1H， -CONH)， 7. 30(m， 3H， H_3 ， ， H_5 ， ， H_6)， 7. 23(m， 4H， H_2 ，H-5，H-2，，H-6， ) ，3. 90 (s， 2H， _CH2N_) ， 3. 68(t，4H， J = 4. 5Hz，H— "morpholine") ， 3. 41 (s，2H， -CH2C0_) ，2. 40(t，4H， J = 4. OHz， H_ "morpholine")。
7
实施例7:N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(lH-吲哚-3-)乙酰胺的制备(I a-4) 操作过程同实施例4，只是用4_(( 二乙胺基)甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲 基)苯胺，得淡黄色固体，熔点133-135°C ，收率为23. 9% 。 丄HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 30(s， 1H，H-1) ，7. 64(d， J = 7. 5Hz， 1H，H-4) ，7. 44(d， J =7. 5Hz ， 1H， H-7) ， 7. 36 (s ， 1H， -CO旭)，7. 28 (m， 3H， H-3 ， ， H-5 ， ， H-6) ， 7. 23 (m， 4H， H-2 ， H-5 ， H-6， H-2， ， H-6， ) ， 3. 90 (s， 2H， -C压N-) ， 3. 49 (s， 2H， -C&CO-) ， 2. 52 (m， 4H， _C^CH3) ， 1. 01 (t， 6H， J = 7. 5Hz， _CH2CH3)。 IR(KBr， cm—1) :3291 ， 3128， 2923， 2854， 1659， 1605， 1535， 1413， 1314， 1265， 836， 741。 实施例8 :3_(1H-喷哚_3-)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a_5)
操作过程同实施例4，只是用4-(吗啉-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基) 苯胺，用吲哚-3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得白色固体，熔点114-116。C，收率为41.2X。
丄匪R(500MHz， CDC13) : S 8. 05(s， 1H， H-1) ，7. 64(d， J = 7. 5Hz， 1H， H-4)， 7. 38 (d， J = 8. OHz， 1H， H-7) ， 7. 32 (d， 2H， J = 8. OHz， H_5， H-6) ， 7. 23 (d， 2H， J = 8. OHz， H_3， ， H_5， ) ，7. 15 (t， 1H， J = 7. 5Hz， H-2) ，7. 04(s， 2H， H_2， ， H_6， ) ，3. 71 (m， 4H， H- "piperidine") ，3. 46(s，2H， -CH2N_) ， 3. 22(t，2H， J = 7. OHz， -CH2CH2CO_) ， 2. 76(t，2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 42(m，4H， H- "piperidine") ， 1. 65 (m， 2H， H- "piperidine")。
实施例9 :3-(lH-喷哚-3-)-N-(4-(妣咯烷甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a_6)
操作过程同实施例4，只是用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得黄色固体，收率为 36. 5%。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 26(s， 1H， H-1) ，7. 63(d， J = 7. 5Hz， 1H， H-4) ， 7. 36(d， J = 7. 5Hz，lH， H-7)，7. 31(d，2H， J = 8. OHz， H-2'， H-6' )，7. 23(d，4H， J = 8. OHz， H_2， H-6， H-3'， H-5' ) ，7. 14(t， 1H， J = 7. 5Hz， H-5) ，6. 97(s， 1H， -COM-) ， 3. 58(s，2H， )， 3.20(t，2H， J = 7.5Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 74 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH^^CO-) ， 2. 54 (m， 4H， H_ "pyrrolidine，，) ， 1. 79 (m， 4H， H_ "pyrrolidine，，)。 实施例10 :3-(1H-喷哚-3-) -N-(4-(哌啶甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a-7)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基) 苯胺，用吲哚_3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点152-154°C ，收率为43. 5% 。
'HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 05 (s， 1H， H—1) ， 7. 63 (d， J = 10. 5Hz， 1H， H—4) ， 7. 36 (d， J = 10. OHz， 1H，H-7) ，7. 28(d，2H， J = 10. 5Hz， H_5， H-6) ， 7. 21 (m， 3H， H_2， ， H_6， ，-CO旭-)， 7. 14(t， 1H， J = 9. OHz， H-2) ，7. 02(d，2H， J = 12. OHz， H-3'， H_5， ) ， 3. 39(s，2H， _CH2N-)， 3.21(t，2H， J = 8.5Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 74 (t， 2H， J = 8. 5Hz， -CH^^CO-) ， 2. 33 (m， 4H， H- "piperidine，，) ， 1. 56 (m， 4H， H- "piperidine，，) ， 1. 41 (m， 2H， H- "piperidine，，)。
实施例11 :N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-3-(lH-吲哚-3-)丙酰胺的制备(I a-8) 操作过程同实施例4，只是用4_(( 二乙胺基)甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲
基)苯胺，用吲哚_3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得淡黄色固体，收率为39. 5% 。 丄HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 30(s， 1H，H-1) ，7. 64(d， J = 7. 5Hz， 1H，H-4) ，7. 44(d， J
8=7. 5Hz，lH，H-7)，7. 36 (s， 1H，-CO旭)，7. 28 (m， 3H， H-3'， H-5'， H-6) ， 7. 23 (m， 4H， H_2， H_5， H-6， H-2， ， H-6， ) ， 3. 50 (s， 2H， -C压N-) ， 3. 19 (t， 2H， J = 7. 0Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 73 (t， 2H， J =7. OHz， -CH2CH2CO_) ， 2. 53 (m， 4H， _CH2CH3) ， 1. 05 (m， 6H， _CH2CH3)。 实施例12 :N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)-lH-喷哚-3-甲酰胺的制备(I a-9)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基) 苯胺，用吲哚_3-甲酸代替吲哚_3-乙酸，得黄色固体，收率为19. 8% 。
'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 96(s， 1H， H-1) ，8. 07(t， J = 3. 5Hz， 1H， H-4) ， 7. 84(s， 1H， H-7) ， 7. 28 (d， 2H， J = 10. 5Hz， H_5， H—6) ， 7. 21 (m， 3H， H_2， ， H_6， ， -C0NH—) ， 7. 14 (t， 1H， J = 9. 0Hz， H-2) ， 7. 02 (d， 2H， J = 12. 0Hz， H-3， ， H-5' ) ， 3. 39 (s， 2H， ) ， 3. 21 (t， 2H， J =8. 5Hz，-C ) ，2. 74(t，2H， J = 8. 5Hz，-CH2C&C0_) ， 2. 33 (m， 4H， H-"piperidine")， 1. 56 (m， 4H， H- "piperidine，， )，1.41 (m， 2H， H- "piperidine，，)。 实施例13 :2-(1_甲基-lH-喷哚-3-)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)乙酰胺的制备(I b-l)将2_(1H-喷哚-3-)-N-(4-(吗啉_1_甲基)苯基)乙酰胺lOOmg(O. 29mmol)溶 于5. 0mlDMF中，冰浴冷却到(TC，加入NaH 15mg(0. 38mmol)于搅拌0. 5小时后，滴加溶于 2mlDMF的碘甲烷0. 03ml (0. 58mmol)，撤去冰浴，室温反应2小时。反应完后，用二氯甲烷提 取，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水化2504干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸 乙酯三乙胺=40 : 1)分离最终可得21mg黄色粘稠物，收率为20.2X。
力NMR(500MHz， CDC13) :S7.61(d， J = 8.0Hz，lH， H_4) ， 7. 47 (s， 1H， -C0NH)， 7. 38(d， J = 8. 5Hz，lH， H-7) ， 7. 31(m，3H， H_3，， H_5，， H_6) ， 7. 20(m，3H， H_5， H_2，， H-6， ) ，7. 07(s， 1H， H-2) ，3. 87(s，2H， _CH2N_) ，3. 82(s，3H， _CH3) 3. 68(t，4H， J = 5. 0Hz， H- "morpholine")，3.41(s，2H， _CH2C0_) ， 2. 40(t，4H， J = 4. 0Hz， H_ "morpholine")。
实施例14 :N-(2-(lH-吲哚-3-)乙基)_4-(妣咯烷-1-甲基)苯胺的制备(I c_l)
将2- (1H-吲哚-3-) -N- (4_ (吡咯烷+甲基)苯基)乙酰胺80mg (0. 24,1)溶 于8. 0ml无水THF中，加入LiAlH427. 4mg(0. 72mmo1)，在8(TC加热回流4小时。反应完后 冷却到室温，再滴加0. 5ml水破坏未反应的LiAlH4，过滤，浓縮滤液，用乙酸乙酯提取，分别 用水、饱和食盐水洗涤，用无水化2504干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸乙酯 石油醚三乙胺=20 : 20 : l)分离最终可得50. lmg黄色液体，收率为65. 4%。
丄HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 13 (s， 1H， H-1) ， 7. 64 (d， 1H， J = 10. 0Hz， H-4) ， 7. 40 (d， 1H， J = 9. 5Hz，H-7) ，7. 23(t， 1H， J = 9. 0Hz，H-6) ，7. 15 (m， 3H，H-5，H-3'，H-5') ， 7. 06(d， 1H， J = 2. 5Hz，H-2) ，6. 58(d，2H， J = 10. 5Hz，H-2， ，H-6，) ， 3. 56 (s， 2H，-Q^N-) ， 3. 49(t，2H， J = 7. 5Hz，-CH^^NH-) ，3. 11(t，2H， J = 7. 5Hz，-Q^CH^H-) ， 2. 56(m，4H，H— "pyrrolidine"), 1.80(m，4H， H_ "pyrrolidine")。 实施例15 :N-(2-(lH-吲哚-3-)乙基)_4_(吗啉_1_甲基)苯胺的制备(I c-2)
操作过程同实施例14，只是用2-(lH-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉-l-甲基)苯基)乙 酰胺代替2-(lH-吲哚-3-)-N-(4-(妣咯烷-l-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为 59. 8%。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 25(s， 1H， H—1) ，7. 65(d， 1H， J = 7. 0Hz， H—4) ， 7. 37(d， 1H， J = 7. 0Hz， H-7) ， 7. 23 (t， 1H， J = 9. 0Hz， H-6) ， 7. 17 (m， 3H， H_5， H_3， ， H_5， ) ， 7. 03 (d，
91H， J = 2. 0Hz， H-2) ，6. 60(d，2H， J = 7. 5Hz， H_2，， H_6， ) ， 3. 74(t，4H， J = 4. 5Hz， H- "morpholine") ，3. 50(t，2H， J = 7. OHz， -CH2CH2NH_) ， 3. 43(s，2H， -CH2N_) ， 3. 12(t，2H， J = 6. 5Hz， -C^CH2NH_) ， 2. 46 (m， 4H， H_ "morpholine")。 实施例16 :N-(2_(1H-吲哚_3_)乙基)_4_(哌啶_1_甲基)苯胺的制备(I c_3)
操作过程同实施例14，只是用2-(lH-吲哚-3-)-N-(4-(哌啶-l-甲基)苯基)乙 酰胺代替2_(1H-吲哚_3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为 63. 2%。 'HNMR (500MHz, CDC13) : S 8. 47 (s， 1H， H_l) ，7. 69 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 42 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H-7) ， 7. 28 (t， 1H， J = 7. 5Hz， H_6) ， 7. 20 (m， 3H， H_5， H_3， ， H_5， ) ， 7. 07 (s， lH，H-2) ，6. 63(d，2H， J = 8. OHz ， H_2 ， ， H_6 ， ) ， 3. 54(t，2H， J = 6. 5Hz，-CH2CH2NH_) ， 3. 45 (s， 2H， -C&N-) ，3. 16(t，2H， J = 6. OHz， -CH2CH2NH_) ， 2. 45(m，4H， H_ "piperidine") ， 1. 64 (m， 4H， H_ "piperidine")，1.49(m，4H，H_ "piperidine")。 实施例17 :N-(2-(lH-吲哚-3-)乙基)-4-((二乙胺)甲基)苯胺的制备(I c_4)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(lH-吲哚-3-) 乙酰胺代替2_(111-吲哚-3-)^-(4-(妣咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率 为70. 8%。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 14(s， 1H， H—1) ，7. 68(d， 1H， J = 8. 0Hz， H—4) ， 7. 42(d， 1H， J = 7. 5Hz，H-7) ，7. 28(t， 1H， J = 8. 0Hz，H-6) ，7. 19 (m， 3H，H-5，H-3， ，H-5，) ， 7. 10(d， 1H， J = 2. 0Hz，H-2) ，6. 63(d，2H， J = 7. 5Hz ， H-2' ， H-6' ) ， 3. 53(t，2H， J = 6. OHz ，-CH2CH2NH_)，
3. 15(t，2H， J = 6.0Hz， -Q^C^NH-) ， 2. 57 (m， 4H， -C^CH^J. 10(s，2H， _CH2N_) ， 1. 12(m， 6H， _CH2CH3)。 实施例18 :N-(3-(lH-喷哚_3_)丙基)_4_(吗啉甲基)苯胺的制备(I c_5)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(lH-吲哚-3-) 乙酰胺代替2_(111-吲哚-3-)^-(4-(妣咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率 为70. 8%。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 05(s， 1H， H—1) ，7. 62(d， 1H， J = 8. OHz， H—4) ， 7. 42(d， 1H， J = 8. OHz， H-7) ，7. 22(t， 1H， J = 7. 5Hz， H-6) ， 7. 14(m，3H， H_5， H-3'， H-5' ) ，6. 98(d， 1H， J = 2. 5Hz， H-2) ，6. 56 (d， 2H， J = 7. 5Hz， H_2，， H_6， ) ， 3. 72(t，4H， J = 4. 5Hz， H- "morpholine") ，3. 40(s，2H， -CH2N_) ， 3. 22(t，2H， J = 6. OHz， -CH2CH2CH2NH_) ， 2. 91 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2CH2NH_) ， 2. 44 (m， 4H， H_ "morpholine") ， 2. 08 (m， 2H， -CH^^C^NH-)。
实施例19 :N-((IH-喷哚-3-)甲基)_4_(哌啶_1_甲基)苯胺的制备(I c-6)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)-lH-吲哚_3_甲酰 胺代替2_(111-吲哚-3-)^-(4-(妣咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为 65. 9% 。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 22(s， 1H， H-1) ，7. 69(d， 1H， J = 8. 0Hz， H-4) ， 7. 40(d， 1H， J = 8. 0Hz， H-7) ， 7. 25 (t， 1H， J = 8. 0Hz， H-5) ， 7. 19 (d， J = 2. 5Hz， 2H， H-2) ， 7. 16 (m， 2H， H-3，， H-5， )7. 10(t， J = 4. 0Hz， 1H， H-6) ， 6. 68(d，2H， J = 8. 0Hz， H-2'， H_6，)，
4. 48(s，2H， -CH2NH_) ，3. 46(s，2H， -C^N-) ， 2. 44 (m， 4H， H_ "piperidine" ) ， 1. 64 (m， 4H， H_ "piperidine")，1.44(m，2H，H_ "piperidine")。
实施例20 :4-(哌啶-l-基甲基)苯酚的制备(VIII) 对羟基苯甲醛2. 58g(19. Ommol)溶于10.00ml的甲醇中，在冰浴下滴加哌啶 4. Oml (40. 50mmol)和甲醇5. 0ml的混合溶液，在室温下反应0. 5 1小时。用TLC检测反 应液中无对羟基苯甲醛后，分批加入NaBH4 1.00g(26.40mmol)，控制温度在常温。TLC检测 反应完全后，将溶剂蒸干，加入冰水后，滴加2N的HC1调pH至3 4后，用乙酸乙酯萃取， 取水层，加氨水调ra至碱性，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水 硫酸钠干燥，回收溶剂，得到白色固体3. 21g，收率80%，m.p. 133 135°C。
实施例21 :4-(哌啶-1-甲基)苯基-2_(1H-吲哚_3_)乙酯的制备(I d_l)
将吲哚-3-乙酸250mg (1. 43mmol)溶于10ml 二氯甲烷和2mlTHF的无水混合溶液 中，加入295mg(l. 43,1)DCC和175mg(l. 43,1)DMAP后，加入245mg(l. 43,1)4-(哌 啶-l-基甲基)苯酚，室温反应6小时。反应完后加水，过滤，取滤液。用二氯甲烷萃取， 取油层，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水Na^04干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析
(乙酸乙酯石油醚三乙胺=io : io : o. 5)分离最终可得138mg黄色粘稠物，收率为
28. 1%。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 43 (s， 1H， H_l) ，7. 72 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 36 (d， 1H， J = 8. 5Hz， H-7) ，7. 30(d，2H， J = 8. 5Hz， H_3'， H_5， ) ， 7. 24(m，2H， H_2， H_6) ， 7. 18 (t， 1H， J = 7. OHz， H-5)，7. 02(d，2H， J = 8. OHz， H_2，， H_6， )，4. 02(s，2H， -CH2N_) ， 3. 61 (s， 2H， -C^CO-) ，2. 38(m，4H， H_ "piperidine") ， 1. 60(m，4H， H_ "piperidine") ， 1. 44(m，2H， H_ "piperidine，，)。 实施例22 :4-(吡咯烷-1-甲基)苯基-2_(1H-吲哚_3_)乙酯的制备(I d_2)
操作过程同实施例21，只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基 甲基)苯酚，得黄色液体，收率为24.7%。 丄HNMR (500MHz, CDC13) : S 8. 32 (s， 1H， H_l) ，7. 71 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 37 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H-7) ， 7. 31 (d， 2H， J = 8. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 23 (m， 2H， H_2， H_6) ， 7. 17 (t， 1H， J = 7.0Hz， H-5)7. 01(d，2H， J = 9. OHz， H_2'， H_6， )，4.01(s，2H， -CH2N_) ， 3. 62 (s， 2H， -C^CO-) ，2. 55(m，4H， H_ "pyrrolidine") ， 1. 80(m，4H， H_ "pyrrolidine")。
实施例23 :4-(吗啉-1-甲基)苯基-2_(1H-吲哚_3_)乙酯的制备(I d_3)
操作过程同实施例21，只是用4-(吗啉-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲 基)苯酚，得黄色液体，收率为30.5%。 力画R(500MHz， CDC13) : S 8. 18 (s， 1H， H_l) ， 7. 71 (d， 1H， J = 10. OHz， H_4)， 7. 38(d，lH， J = 9. 5Hz，H-7)，7. 31(d，2H， J = 10. 5Hz ， H_3 ， ， H_5 ， )，7. 24 (m， 2H， H_2， H_6)， 7. 18(t，lH， J = 7. OHz， H-5)，7. 02(d，2H， J= 10. 5Hz， H_2'， H_6， )，4.01(s，2H， -CH2N_)， 3.70(t，4H， J = 6. OHz， H-morpholine) ，3. 46(s，2H， -CH2CO_) ，2. 43(t，4H， J = 5. 5Hz， H_ "morpholine，，)。 实施例24 :4-(妣咯烷-1-甲基)苯基-3_(1H-喷哚_3_)丙酯的制备(I d_4)
操作过程同实施例21，只是用4-(吡咯烷-l-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-l-基甲 基)苯酚，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点98-10(TC，收率为50.6X。
^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 05(s， 1H， H_l) ，7. 70(d， 1H， J = 8. OHz， H_4) ， 7. 42(d， 1H， J = 8. 5Hz， H-7) ， 7. 35 (d， 2H， J = 8. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 27 (t， 1H， J = 7. 5Hz， H_6)，7. 19(t， 1H， J = 7. 5Hz，H-5) ，7. 11 (s， 1H，H_2) ，7. 00(d，2H， J = 1. 0Hz，H-2， ，H_6，) ， 3. 63 (s， 2H， -C压N-) ， 3. 28 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2CO_) ， 3. 01 (t， 2H， J = 1. OHz， -CH2CH2CO_)， 2. 54(m，4H， H_ "pyrrolidine" ) ， 1. 83 (m， 4H， H_ "pyrrolidine")。
实施例25 :4-(哌啶-1-甲基)苯基-3_(1H-吲哚_3_)丙酯的制备(I d_5)
操作过程同实施例21，只是用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点 89-90。C，收率为48. 3% 。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. Ol(s， 1H， H_l) ，7. 66(d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 38(d， 1H， J = 8. OHz， H-7) ， 7. 30 (d， 2H， J = 8. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 23 (t， 1H， J = 7. OHz， H_6)， 7. 16(t， 1H， J = 8. 0Hz，H-5) ，7. 08(s， 1H，H_2) ，6. 96(d，2H， J = 7. 5Hz，H-2， ，H_6，) ， 3. 73 (m， 4H， H- "piperidine") ，3. 43(s，2H， -CH2N_) ， 3. 22(t，2H， J = 7. OHz， -Q^CH2CO-) ， 2. 76 (t， 2H，J = 7. 5Hz，-CH2C^C0_) ，2. 4(m，4H，H- "piperidine") ， 1. 65 (m， 2H， H_ "piperidine")。
实施例26 :4-(吗啉-1-甲基)苯基-3_(1H-喷哚_3_)丙酯的制备(I d_6)
操作过程同实施例21，只是用4-(吗啉-l-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-l-基甲 基)苯酚，用吲哚_3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得黄色液体，收率为45. 7% 。
'HNMR (500MHz, CDC13) : S 8. 12 (s， 1H， H_l) ，7. 66 (d， 1H， J = 8. OHz， H_4) ， 7. 38 (d， J = 8. 5Hz， 1H， H-7) ， 7. 31 (d， 2H， J = 7. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 22 (t， 1H， J = 8. OHz， H_6)， 7. 15(t， 1H， J = 7. 5Hz，H-5) ，7. 08(s， 1H，H_2) ，6. 97(d，2H， J = 6. 5Hz，H-2， ，H_6，) ， 3. 74(m， 4H， H- "morpholine") ，3. 47(s，2H， -CH2N_) ， 3. 24(t，2H， J = 7. 5Hz， -Q^CH^O-) ， 2. 98 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2C0_) ， 2. 44(m，4H， H_ "morpholine")。 实施例27 :4-(( 二乙胺)甲基)苯基-3_(1H-喷哚_3_)丙酯的制备(I d_7)
操作过程同实施例21，只是用4-((二乙胺)甲基)苯酚代替4-(哌啶-l-基甲 基)苯酚，用吲哚_3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得黄色液体，收率为51. 2% 。
^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 04(s， 1H， H_l) ，7. 66(d， 1H， J = 8. OHz， H_4) ， 7. 38 (d， 1H， J = 8. OHz， H-7) ， 7. 32 (d， 2H， J = 7. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 23 (t， 1H， J = 6. OHz， H_6)， 7. 16(t， 1H， J = 7. 5Hz，H-5) ，7. 08(s， 1H，H_2) ，6. 96(d，2H， J = 7. 5Hz，H-2'，H-6') ， 3. 54(s， 2H， -C^N-) ，3. 25(t，2H， J = 8. OHz， -CH2CH2C0_) ， 2. 98 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2C0_)， 2. 55 (m， 4H， -NC^CH^ ， 1. 05 (t， 4H， J = 7. 5Hz， _NCH2CH3)。 实施例28 :4-(哌啶-1-甲基)苯基-1H-吲哚-3-甲酯的制备(I d_8) 操作过程同实施例21，只是用吲哚-3-甲酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点
145-150。C，收率为27. 1%。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 31 (m， 1H， H_l) ，8. 08 (s， 1H， H_4) ，7. 50 (m， 1H， H_7)， 7. 43(d，2H， J = 8. OHz ， H_3 ， ， H_5 ， ) ， 7. 37 (m， 2H， H_5) ， 7. 25(d，2H， J = 8. OHz ， H_2 ， ， H_6 ，)， 7. 16 (d， J = 8. 5Hz， 1H， H_6) 6. 72 (d， 1H， J = 9. OHz， H_2) ， 3. 56 (s， 2H， _CH2N_) ， 2. 47 (m， 4H， H_ "piperidine")，1.66 (m，4H， H_ "piperidine")， 1.49 (m，2H， H_ "piperidine")。
实施例29 :吲哚-3-苄胺衍生物对113受体的体外抑制作用
1.实验材料
细胞株HEK293细胞，CHO细胞。
培养基DMEM培养基加10%小牛血清。 药物及配制药物为上述合成的喷哚_3-节胺衍生物，药物溶于匿SO。
12
2.实验方法 (1).细胞培养和稳定表达细胞株构建用于实验的细胞株主要有HEK293和CH0 细胞。这二种细胞均用DMEM培养基加10% FBS。细胞转染或共转染受体表达载体和报告 基因表达载体用Lipofectamine-2000.转染24小时后，加入G418，HEK293细胞为800 y g/ ml，而CHO细胞为600 ii g/ml，三-四天换一次含G418新鲜培养基。二周后，可见明显的细 胞群落，挑20-30个细胞群落扩增后，用功能性实验或流式细胞分析受体细胞表面表达及 报告基因的效果，把高表达细胞株或功能测试良好的细胞株扩增后冻存，用于药物筛选、功 能活性测试和结合活性测试等实验。 (2).细胞内cAMP浓度的检测在组胺H3受体和CRE-Luc if erase稳定表达细胞 株细胞中加Foskolin(终浓度10iiM)和不同浓度的化合物，培养5h后裂解细胞检测荧光 素酶活性，活性大小对应cAMP浓度高低。 (3).萤光素酶活性的测定细胞水平高通量筛选模型和用cAMP响应元件(CRE) 控制下的萤光素酶表达载体检测cAMP，最后均需测定萤光素酶活性。萤光素酶活性测定用 Promega试剂盒，按试剂盒要求，在反应结束后，加入溶胞缓冲液，立即用Topcounter或化 学发光仪读出RLU(相对光强度单位)。
3.实验结果 在此类吲哚-3-苄胺衍生物中部分化合物有较好的H3受体拮抗活性，其活性强度 与H3受体内源性结合物组胺相当或更好。下表列举其中几个化合物的活性数据
编号化合物结构活性值
对照HN 了 ^N (组胺)EC50 = 245nm
I a-4v v HEC50 = 352nm
Ib陽lH if IC》0 J V / V fcH3EC50= 1. 13uM
Ic-2HEC50 = 198nm
I c-6HEC50 = 560nm
I d-3^^^N v / v HEC50= 790nm
1权利要求
一种吲哚-3-苄胺衍生物，其特征在于，具有以下结构通式其中NR1R2为哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基哌嗪、二乙胺或乙胺中的一种；R3为氢、甲基、乙酰基或磺酰基中的一种；X为酰胺键、酯键或氨基中的一种，n＝0，1，2，3。F2009101571254C00011.tif
2.根据权利要求l所述的吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1) 化合物II在溴化剂的作用下甲基经溴化得到化合物III，反应选用的溶剂为四 氯化碳、二氯甲烷或三氯甲烷，溴化剂选用N-溴代丁二酰亚胺或溴化亚铜，反应温度在 25-80°C ;(2) 化合物III与HNR凡反应得到对硝基苄胺化合物IV，反应在极性溶剂中进行，反应 温度为50-85°C ;(3) 化合物IV的硝基经还原得到对氨基苄胺化合物V，还原剂选用二氯亚锡、Na皿y镍 或钯碳，在极性溶剂中还原，反应温度为30-80°C ;(4) 化合物VI在縮合剂的作用下与化合物V中的氨基发生酰化反应，得到目标化合物 Ia，反应在二氯甲烷、四氢呋喃或N， N- 二甲基甲酰胺中进行，反应温度为20 80°C ，縮合 剂选用N， N' -二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或 l-羟基苯并三唑；(5) 化合物Ia在碱性试剂的作用下，与碘甲烷、乙酰氯或甲磺酰氯反应，生成目标化合 物Ib，碱性试剂选用NaH、 NaM^、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，反应溶剂为N， N-二 甲基甲酰胺或四氢呋喃，温度控制在0 80°C ;(6) 化合物Ib经还原生成目标化合物Ic，还原剂选用LiAlH4、NaBH4或KBH4，溶剂选用 二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈或乙醇，反应温度为40 80°C ;合成路线
3.根据权利要求l所述的吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1) 化合物VII与HNR凡反应生成亚胺，再由NaBH4或KBH4还原生成化合物VIII，反应 在极性溶剂中进行，反应温度控制在0 50°C ;(2) 化合物VI在縮合剂的作用下与化合物VIII中的羟基发生酯化反应，得到目标化合 物Id，反应在二氯甲烷、四氢呋喃或N， N-二甲基甲酰胺中进行，反应温度为20 8(TC，縮 合剂选用N，N' -二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或 l-羟基苯并三唑；合成路线 CHO
全文摘要
本发明提供一类吲哚-3-苄胺衍生物，通过取代的吲哚-3-羧酸与取代芳胺经缩合生成目的化合物，继续在碱性试剂作用下，与碘甲烷，乙酰氯，甲磺酰氯等反应，生成目的化合物，再经还原生成目的化合物；或由取代的吲哚-3-羧酸与取代苯酚经酯化反应而得。本发明在吲哚环的3-位用不同的类型，长度的连接链连接末端的苄胺片段，初步药理活性试验表明这些化合物有较好的H3受体拮抗活性，可制备治疗H3受体相关疾病的药物。本发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，适合工业化生产。本发明结构通式
文档编号A61P43/00GK101747321SQ20091015712
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者周耐明, 杨芬妍, 盛荣, 胡永洲, 陈忠 申请人:浙江大学
技术领域：
本发明属于有机化合物的合成，涉及吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途。 1983年Arrang等通过药理实验在大鼠脑内发现了第3种组胺神经受体，简称H3受体。它是一种突触前自身受体，主要分布于中枢组胺能神经原、非组胺能神经原及自主神经系统，控制组胺的合成、释放与代谢并参与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、Y-氨基丁酸等脑内多种神经递质的调控。可以调剂中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、觉醒与睡眠等。 组胺113受体参与脑内多种神经递质的调控，其拮抗剂药物适应症可分为外周性和中枢性。外周适应症主要是鼻粘膜充血；中枢适应症包括嗜睡、肥胖、运动功能失调、心功能下降以及记忆功、认知功能减退等。因此针对H3受体，寻找和发现其特征性的拮抗剂可治疗一些与精神行为紊乱的疾病，如失眠、帕金森症、癫痫、焦虑症和老年痴呆等。
发明内容
本发明目的是提供一类对H3受体有高度亲和力的吲哚_3-苄胺衍生物，本发明提
供的吲哚-3_苄胺衍生物，具有以下结构通式 其中 Niy^为哌啶、吡咯烷、吗啉』-甲基哌嗪、二乙胺或乙胺中的任何一种；尺3为氢、甲基、乙酰基或磺酰基中的任何一种； X为酰胺键、酯键或氨基中的任何一种，n = 0， 1，2，3。 本发明的另一个目的是提供吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，可以分别通过以下
2条合成路线实现 合成路线l:
背景技术：
lb Ic (1)化合物II在溴化剂的作用下甲基经溴化得到化合物III，反应常用的溶剂有 四氯化碳、二氯甲烷或三氯甲烷等，常用的溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，溴化亚铜 等，反应温度在25-80°C ; (2)化合物III与仲胺(HNR凡)反应得到对硝基苄胺化合物IV，反应在极性溶剂， 如乙腈、二氯甲烷或l，2-二氯乙烷中进行，反应温度为50-85°C ; (3)化合物IV的硝基经还原得到对氨基苄胺化合物V，反应可以用二氯亚锡、 Na皿y镍或钯碳等还原剂在极性溶剂中还原，常用极性溶剂为甲醇或乙醇等，反应温度为 30-80°C ; (4)吲哚-3-羧酸(化合物VI)在縮合剂的作用下与化合物V中的氨基发生酰化 反应，得到目标化合物之一——酰胺化合物Ia，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、 N， N-二 甲基甲酰胺(DMF)中进行，反应温度为20 8(TC，常用縮合剂为N， N' -二环己基碳二亚 胺(DCC)U-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDOHC1)或1_羟基苯并三 唑(H0Bt); (5)化合物I a在碱性试剂的作用下，与碘甲烷、乙酰氯或甲磺酰氯等反应，生成 目标化合物I b，碱性试剂为NaH、 NaNH2、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，反应常用溶 剂为N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)或THF，温度控制在0 80°C ; (6)化合物I b经还原生成另一目标化合物——氨基化合物I c，常用的还原试剂
有LiAlH4、NaBH4或KBH4等，常用的溶剂有二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈或乙醇，反应温度
为40 80°C。 合成路线2:
R丄
R
HN
NH
HN
、
5
(1)化合物VII (对羟基苯甲醛)与不同的胺(HN&ig反应生成亚胺，再由NaBH4、 KBH4等还原生成化合物VIII，反应在极性溶剂如甲醇、乙醇或乙腈中进行，反应温度控制在
0 50°C ; (2)吲哚-3-羧酸(化合物VI)在縮合剂的作用下与化合物VIII中的羟基发生酯 化反应，得到目标化合物I d，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中进行，反应温度为20 8(TC，常用縮合剂为N， N' -二环己基碳二亚胺(DCC)，l-乙 基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC HC1) ， 1-羟基苯并三唑(HOBt)。
本发明所述的吲哚-3-苄胺衍生物的生理可接受的盐，所用的盐包括无机酸或有 机酸盐，其中无机酸选自盐酸，硫酸或氢溴酸或磷酸；有机酸选自乙酸，丙二酸，马来酸，乳 酸或甲磺酸。 本发明的再一个目的是提供吲哚_3-苄胺衍生物在制备治疗H3受体相关疾病药 物中的应用。H3受体相关疾病包括嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等疾病。
实验证实吲哚-3-苄胺衍生物与组胺H3受体有很高的亲和力，可对H3受体产生拮 抗作用，具有较好的组胺H3受体拮抗活性，其活性强度与H3受体内源性结合物组胺相当或 更好。 本发明的特点是在吲哚环的3-位用不同的类型，长度的连接链连接末端的苄胺 片段。这是一类结构全新的化合物，初步药理活性试验表明这些化合物有较好的H3受体拮 抗活性。苯发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简 单，生产成本较低，适合工业化生产。
具体实施方案 本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例仅说明本发明，而不是以任何方 式限制本发明。
实施例1 :l-溴甲基-4-硝基苯的制备(III-l) 将lg(7. 3mmo1)对硝基甲苯溶解在20ml四氯化碳中，加入1. 43g N_溴代丁二酰 亚胺(NBS)，并加入催化量的过氧苯甲酰，搅拌并加热至回流，反应5小时。反应完后，冷 却过滤，收集滤液，减压回收溶剂，得到1.46g淡黄色晶体，收率93X，熔点98t:(文献值 98-100°C )。 实施例2 :1- (4-硝基苄基)哌啶的制备(IV-1)将lg (0. 47mmol) 1_溴甲基_4_硝基苯溶于15ml乙腈，室温下缓慢滴加0. 92ml (0. 94mmol)哌啶和5ml乙腈的混合溶液，滴加完后加热至7(TC反应2小时。反应完后减压回收溶剂，加入冰水后，滴加2N的HC1调pH至3 4后，用乙酸乙酯萃取，取水层，加氨水调pH至10，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到黄色油状液体0. 86g，收率85% 。[OO32] 实施例3 :4-(哌啶-1-甲基)苯胺的制备(V-l) 将500mg(2. 27mmol)l-(4-硝基苄基)哌啶溶解在15ml乙醇中，加入氯化亚锡1.53g(6.81mmol)，加热至回流，反应2小时。反应完后减压回收溶剂，加入冰水，用10%NaOH溶液调pH至IO，出现大量固体混悬物。过滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯石油醚三乙胺=20 : 20 : 1)分离，得到306mg淡黄色固体，收率71X，熔点119-121°C。
实施例4 :2_(1H-喷哚_3-)-N-(4-(妣咯烷_1_甲基)苯基)乙酰胺的制备(Ia-l) 将300mg(l. 71mmol)吲哚_3_乙酸溶解于8ml 二氯甲烷和2mlTHF的混合溶剂中，加入423mg(2.05mmol)DCC，在室温下搅拌1小时。再加入4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺301mg(1.71mmol)，在室温下反应4小时。反应完全后，加硅藻土过滤，取滤液。用二氯甲烷萃取，，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经柱层析(石油醚乙酸乙酯三乙胺=20 : 30 : l)分离可得淡黄色粉末231mg，收率为24. 4%。熔点为185-187°C。 丄HNMR (500MHz ， CDC13) : S 8. 52(s， 1H， H_l) ，7. 63(d， J = 8. 0Hz， 1H， H_4) ， 7. 43 (m，2H， H-7 ， -COM) ， 7. 29 (m， 3H， H-3 ， ， H-5 ， ， H_6) ， 7. 24 (m， 4H， H_2 ， H_5 ， H_2 ， ， H_6' ) ， 3. 89 (s ，2H，-CH2N_) ， 3. 54(s，2H，-CH2C0-) ，2. 45—2. 46(m，4H，H— "pyrrolidine") ， 1. 73—2. 05(m，4H，H_ "pyrrolidine"; IR(KBr， cm—1) :3293， 3132， 2968， 2921 ， 2811 ， 1657， 1605， 1535， 1411 ， 1126， 834，738。 实施例5 :2-(111-吲哚-3-)-^(4-(哌啶-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a_2)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得白色固体，收率为28. 1%，熔点177_178°C。 力NMR (500MHz ， CDC13) :8. 48 (s ， 1H， H_l) ， 7. 63 (d， J = 8. 4Hz ， 1H， H_4) ， 7. 44 (m，2H， H-7， -COM) ，7. 28 (m， 3H， H_3，， H_5，， H_6)，7. 15-7. 24(m，4H， H_2， H_5， H_2，， H_6，)，3. 89(s，2H， -CH2N-)，3. 42(s，2H， -CH2C0_) ， 2. 35(m，4H， H_ "piperidine" ) ， 1. 52—1. 57 (m，4H，H_ "piperidine")，1.40-1. 41(m，2H，H_ "piperidine");
IR(KBr， cm—0 3297，2936，2798，1660，1606，1534，1412，1344，1105,831,739。
实施例6 :2-(111-吲哚-3-)-^(4-(吗啉-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a_3)
操作过程同实施例4，只是用4-(吗啉-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得白色固体，熔点128-13(TC，收率为23.2%。 'HNMR (500MHz ， CDC13) : S 8. 34(s， 1H， H_l) ，7. 63 (d， J = 8. OHz， 1H， H_4) ， 7. 45 (d，J = 7. 5Hz ，1H， H-7)， 7. 39(s ，1H， -CONH)， 7. 30(m， 3H， H_3 ， ， H_5 ， ， H_6)， 7. 23(m， 4H， H_2 ，H-5，H-2，，H-6， ) ，3. 90 (s， 2H， _CH2N_) ， 3. 68(t，4H， J = 4. 5Hz，H— "morpholine") ， 3. 41 (s，2H， -CH2C0_) ，2. 40(t，4H， J = 4. OHz， H_ "morpholine")。
7
实施例7:N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(lH-吲哚-3-)乙酰胺的制备(I a-4) 操作过程同实施例4，只是用4_(( 二乙胺基)甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲 基)苯胺，得淡黄色固体，熔点133-135°C ，收率为23. 9% 。 丄HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 30(s， 1H，H-1) ，7. 64(d， J = 7. 5Hz， 1H，H-4) ，7. 44(d， J =7. 5Hz ， 1H， H-7) ， 7. 36 (s ， 1H， -CO旭)，7. 28 (m， 3H， H-3 ， ， H-5 ， ， H-6) ， 7. 23 (m， 4H， H-2 ， H-5 ， H-6， H-2， ， H-6， ) ， 3. 90 (s， 2H， -C压N-) ， 3. 49 (s， 2H， -C&CO-) ， 2. 52 (m， 4H， _C^CH3) ， 1. 01 (t， 6H， J = 7. 5Hz， _CH2CH3)。 IR(KBr， cm—1) :3291 ， 3128， 2923， 2854， 1659， 1605， 1535， 1413， 1314， 1265， 836， 741。 实施例8 :3_(1H-喷哚_3-)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a_5)
操作过程同实施例4，只是用4-(吗啉-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基) 苯胺，用吲哚-3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得白色固体，熔点114-116。C，收率为41.2X。
丄匪R(500MHz， CDC13) : S 8. 05(s， 1H， H-1) ，7. 64(d， J = 7. 5Hz， 1H， H-4)， 7. 38 (d， J = 8. OHz， 1H， H-7) ， 7. 32 (d， 2H， J = 8. OHz， H_5， H-6) ， 7. 23 (d， 2H， J = 8. OHz， H_3， ， H_5， ) ，7. 15 (t， 1H， J = 7. 5Hz， H-2) ，7. 04(s， 2H， H_2， ， H_6， ) ，3. 71 (m， 4H， H- "piperidine") ，3. 46(s，2H， -CH2N_) ， 3. 22(t，2H， J = 7. OHz， -CH2CH2CO_) ， 2. 76(t，2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 42(m，4H， H- "piperidine") ， 1. 65 (m， 2H， H- "piperidine")。
实施例9 :3-(lH-喷哚-3-)-N-(4-(妣咯烷甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a_6)
操作过程同实施例4，只是用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得黄色固体，收率为 36. 5%。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 26(s， 1H， H-1) ，7. 63(d， J = 7. 5Hz， 1H， H-4) ， 7. 36(d， J = 7. 5Hz，lH， H-7)，7. 31(d，2H， J = 8. OHz， H-2'， H-6' )，7. 23(d，4H， J = 8. OHz， H_2， H-6， H-3'， H-5' ) ，7. 14(t， 1H， J = 7. 5Hz， H-5) ，6. 97(s， 1H， -COM-) ， 3. 58(s，2H， )， 3.20(t，2H， J = 7.5Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 74 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH^^CO-) ， 2. 54 (m， 4H， H_ "pyrrolidine，，) ， 1. 79 (m， 4H， H_ "pyrrolidine，，)。 实施例10 :3-(1H-喷哚-3-) -N-(4-(哌啶甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a-7)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基) 苯胺，用吲哚_3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点152-154°C ，收率为43. 5% 。
'HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 05 (s， 1H， H—1) ， 7. 63 (d， J = 10. 5Hz， 1H， H—4) ， 7. 36 (d， J = 10. OHz， 1H，H-7) ，7. 28(d，2H， J = 10. 5Hz， H_5， H-6) ， 7. 21 (m， 3H， H_2， ， H_6， ，-CO旭-)， 7. 14(t， 1H， J = 9. OHz， H-2) ，7. 02(d，2H， J = 12. OHz， H-3'， H_5， ) ， 3. 39(s，2H， _CH2N-)， 3.21(t，2H， J = 8.5Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 74 (t， 2H， J = 8. 5Hz， -CH^^CO-) ， 2. 33 (m， 4H， H- "piperidine，，) ， 1. 56 (m， 4H， H- "piperidine，，) ， 1. 41 (m， 2H， H- "piperidine，，)。
实施例11 :N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-3-(lH-吲哚-3-)丙酰胺的制备(I a-8) 操作过程同实施例4，只是用4_(( 二乙胺基)甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲
基)苯胺，用吲哚_3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得淡黄色固体，收率为39. 5% 。 丄HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 30(s， 1H，H-1) ，7. 64(d， J = 7. 5Hz， 1H，H-4) ，7. 44(d， J
8=7. 5Hz，lH，H-7)，7. 36 (s， 1H，-CO旭)，7. 28 (m， 3H， H-3'， H-5'， H-6) ， 7. 23 (m， 4H， H_2， H_5， H-6， H-2， ， H-6， ) ， 3. 50 (s， 2H， -C压N-) ， 3. 19 (t， 2H， J = 7. 0Hz， -CH2CH2CO_) ， 2. 73 (t， 2H， J =7. OHz， -CH2CH2CO_) ， 2. 53 (m， 4H， _CH2CH3) ， 1. 05 (m， 6H， _CH2CH3)。 实施例12 :N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)-lH-喷哚-3-甲酰胺的制备(I a-9)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基) 苯胺，用吲哚_3-甲酸代替吲哚_3-乙酸，得黄色固体，收率为19. 8% 。
'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 96(s， 1H， H-1) ，8. 07(t， J = 3. 5Hz， 1H， H-4) ， 7. 84(s， 1H， H-7) ， 7. 28 (d， 2H， J = 10. 5Hz， H_5， H—6) ， 7. 21 (m， 3H， H_2， ， H_6， ， -C0NH—) ， 7. 14 (t， 1H， J = 9. 0Hz， H-2) ， 7. 02 (d， 2H， J = 12. 0Hz， H-3， ， H-5' ) ， 3. 39 (s， 2H， ) ， 3. 21 (t， 2H， J =8. 5Hz，-C ) ，2. 74(t，2H， J = 8. 5Hz，-CH2C&C0_) ， 2. 33 (m， 4H， H-"piperidine")， 1. 56 (m， 4H， H- "piperidine，， )，1.41 (m， 2H， H- "piperidine，，)。 实施例13 :2-(1_甲基-lH-喷哚-3-)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)乙酰胺的制备(I b-l)将2_(1H-喷哚-3-)-N-(4-(吗啉_1_甲基)苯基)乙酰胺lOOmg(O. 29mmol)溶 于5. 0mlDMF中，冰浴冷却到(TC，加入NaH 15mg(0. 38mmol)于搅拌0. 5小时后，滴加溶于 2mlDMF的碘甲烷0. 03ml (0. 58mmol)，撤去冰浴，室温反应2小时。反应完后，用二氯甲烷提 取，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水化2504干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸 乙酯三乙胺=40 : 1)分离最终可得21mg黄色粘稠物，收率为20.2X。
力NMR(500MHz， CDC13) :S7.61(d， J = 8.0Hz，lH， H_4) ， 7. 47 (s， 1H， -C0NH)， 7. 38(d， J = 8. 5Hz，lH， H-7) ， 7. 31(m，3H， H_3，， H_5，， H_6) ， 7. 20(m，3H， H_5， H_2，， H-6， ) ，7. 07(s， 1H， H-2) ，3. 87(s，2H， _CH2N_) ，3. 82(s，3H， _CH3) 3. 68(t，4H， J = 5. 0Hz， H- "morpholine")，3.41(s，2H， _CH2C0_) ， 2. 40(t，4H， J = 4. 0Hz， H_ "morpholine")。
实施例14 :N-(2-(lH-吲哚-3-)乙基)_4-(妣咯烷-1-甲基)苯胺的制备(I c_l)
将2- (1H-吲哚-3-) -N- (4_ (吡咯烷+甲基)苯基)乙酰胺80mg (0. 24,1)溶 于8. 0ml无水THF中，加入LiAlH427. 4mg(0. 72mmo1)，在8(TC加热回流4小时。反应完后 冷却到室温，再滴加0. 5ml水破坏未反应的LiAlH4，过滤，浓縮滤液，用乙酸乙酯提取，分别 用水、饱和食盐水洗涤，用无水化2504干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸乙酯 石油醚三乙胺=20 : 20 : l)分离最终可得50. lmg黄色液体，收率为65. 4%。
丄HNMR(500MHz，CDCl3) : S 8. 13 (s， 1H， H-1) ， 7. 64 (d， 1H， J = 10. 0Hz， H-4) ， 7. 40 (d， 1H， J = 9. 5Hz，H-7) ，7. 23(t， 1H， J = 9. 0Hz，H-6) ，7. 15 (m， 3H，H-5，H-3'，H-5') ， 7. 06(d， 1H， J = 2. 5Hz，H-2) ，6. 58(d，2H， J = 10. 5Hz，H-2， ，H-6，) ， 3. 56 (s， 2H，-Q^N-) ， 3. 49(t，2H， J = 7. 5Hz，-CH^^NH-) ，3. 11(t，2H， J = 7. 5Hz，-Q^CH^H-) ， 2. 56(m，4H，H— "pyrrolidine"), 1.80(m，4H， H_ "pyrrolidine")。 实施例15 :N-(2-(lH-吲哚-3-)乙基)_4_(吗啉_1_甲基)苯胺的制备(I c-2)
操作过程同实施例14，只是用2-(lH-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉-l-甲基)苯基)乙 酰胺代替2-(lH-吲哚-3-)-N-(4-(妣咯烷-l-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为 59. 8%。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 25(s， 1H， H—1) ，7. 65(d， 1H， J = 7. 0Hz， H—4) ， 7. 37(d， 1H， J = 7. 0Hz， H-7) ， 7. 23 (t， 1H， J = 9. 0Hz， H-6) ， 7. 17 (m， 3H， H_5， H_3， ， H_5， ) ， 7. 03 (d，
91H， J = 2. 0Hz， H-2) ，6. 60(d，2H， J = 7. 5Hz， H_2，， H_6， ) ， 3. 74(t，4H， J = 4. 5Hz， H- "morpholine") ，3. 50(t，2H， J = 7. OHz， -CH2CH2NH_) ， 3. 43(s，2H， -CH2N_) ， 3. 12(t，2H， J = 6. 5Hz， -C^CH2NH_) ， 2. 46 (m， 4H， H_ "morpholine")。 实施例16 :N-(2_(1H-吲哚_3_)乙基)_4_(哌啶_1_甲基)苯胺的制备(I c_3)
操作过程同实施例14，只是用2-(lH-吲哚-3-)-N-(4-(哌啶-l-甲基)苯基)乙 酰胺代替2_(1H-吲哚_3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为 63. 2%。 'HNMR (500MHz, CDC13) : S 8. 47 (s， 1H， H_l) ，7. 69 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 42 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H-7) ， 7. 28 (t， 1H， J = 7. 5Hz， H_6) ， 7. 20 (m， 3H， H_5， H_3， ， H_5， ) ， 7. 07 (s， lH，H-2) ，6. 63(d，2H， J = 8. OHz ， H_2 ， ， H_6 ， ) ， 3. 54(t，2H， J = 6. 5Hz，-CH2CH2NH_) ， 3. 45 (s， 2H， -C&N-) ，3. 16(t，2H， J = 6. OHz， -CH2CH2NH_) ， 2. 45(m，4H， H_ "piperidine") ， 1. 64 (m， 4H， H_ "piperidine")，1.49(m，4H，H_ "piperidine")。 实施例17 :N-(2-(lH-吲哚-3-)乙基)-4-((二乙胺)甲基)苯胺的制备(I c_4)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(lH-吲哚-3-) 乙酰胺代替2_(111-吲哚-3-)^-(4-(妣咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率 为70. 8%。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 14(s， 1H， H—1) ，7. 68(d， 1H， J = 8. 0Hz， H—4) ， 7. 42(d， 1H， J = 7. 5Hz，H-7) ，7. 28(t， 1H， J = 8. 0Hz，H-6) ，7. 19 (m， 3H，H-5，H-3， ，H-5，) ， 7. 10(d， 1H， J = 2. 0Hz，H-2) ，6. 63(d，2H， J = 7. 5Hz ， H-2' ， H-6' ) ， 3. 53(t，2H， J = 6. OHz ，-CH2CH2NH_)，
3. 15(t，2H， J = 6.0Hz， -Q^C^NH-) ， 2. 57 (m， 4H， -C^CH^J. 10(s，2H， _CH2N_) ， 1. 12(m， 6H， _CH2CH3)。 实施例18 :N-(3-(lH-喷哚_3_)丙基)_4_(吗啉甲基)苯胺的制备(I c_5)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(lH-吲哚-3-) 乙酰胺代替2_(111-吲哚-3-)^-(4-(妣咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率 为70. 8%。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 05(s， 1H， H—1) ，7. 62(d， 1H， J = 8. OHz， H—4) ， 7. 42(d， 1H， J = 8. OHz， H-7) ，7. 22(t， 1H， J = 7. 5Hz， H-6) ， 7. 14(m，3H， H_5， H-3'， H-5' ) ，6. 98(d， 1H， J = 2. 5Hz， H-2) ，6. 56 (d， 2H， J = 7. 5Hz， H_2，， H_6， ) ， 3. 72(t，4H， J = 4. 5Hz， H- "morpholine") ，3. 40(s，2H， -CH2N_) ， 3. 22(t，2H， J = 6. OHz， -CH2CH2CH2NH_) ， 2. 91 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2CH2NH_) ， 2. 44 (m， 4H， H_ "morpholine") ， 2. 08 (m， 2H， -CH^^C^NH-)。
实施例19 :N-((IH-喷哚-3-)甲基)_4_(哌啶_1_甲基)苯胺的制备(I c-6)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)-lH-吲哚_3_甲酰 胺代替2_(111-吲哚-3-)^-(4-(妣咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为 65. 9% 。 ^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 22(s， 1H， H-1) ，7. 69(d， 1H， J = 8. 0Hz， H-4) ， 7. 40(d， 1H， J = 8. 0Hz， H-7) ， 7. 25 (t， 1H， J = 8. 0Hz， H-5) ， 7. 19 (d， J = 2. 5Hz， 2H， H-2) ， 7. 16 (m， 2H， H-3，， H-5， )7. 10(t， J = 4. 0Hz， 1H， H-6) ， 6. 68(d，2H， J = 8. 0Hz， H-2'， H_6，)，
4. 48(s，2H， -CH2NH_) ，3. 46(s，2H， -C^N-) ， 2. 44 (m， 4H， H_ "piperidine" ) ， 1. 64 (m， 4H， H_ "piperidine")，1.44(m，2H，H_ "piperidine")。
实施例20 :4-(哌啶-l-基甲基)苯酚的制备(VIII) 对羟基苯甲醛2. 58g(19. Ommol)溶于10.00ml的甲醇中，在冰浴下滴加哌啶 4. Oml (40. 50mmol)和甲醇5. 0ml的混合溶液，在室温下反应0. 5 1小时。用TLC检测反 应液中无对羟基苯甲醛后，分批加入NaBH4 1.00g(26.40mmol)，控制温度在常温。TLC检测 反应完全后，将溶剂蒸干，加入冰水后，滴加2N的HC1调pH至3 4后，用乙酸乙酯萃取， 取水层，加氨水调ra至碱性，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水 硫酸钠干燥，回收溶剂，得到白色固体3. 21g，收率80%，m.p. 133 135°C。
实施例21 :4-(哌啶-1-甲基)苯基-2_(1H-吲哚_3_)乙酯的制备(I d_l)
将吲哚-3-乙酸250mg (1. 43mmol)溶于10ml 二氯甲烷和2mlTHF的无水混合溶液 中，加入295mg(l. 43,1)DCC和175mg(l. 43,1)DMAP后，加入245mg(l. 43,1)4-(哌 啶-l-基甲基)苯酚，室温反应6小时。反应完后加水，过滤，取滤液。用二氯甲烷萃取， 取油层，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水Na^04干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析
(乙酸乙酯石油醚三乙胺=io : io : o. 5)分离最终可得138mg黄色粘稠物，收率为
28. 1%。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 43 (s， 1H， H_l) ，7. 72 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 36 (d， 1H， J = 8. 5Hz， H-7) ，7. 30(d，2H， J = 8. 5Hz， H_3'， H_5， ) ， 7. 24(m，2H， H_2， H_6) ， 7. 18 (t， 1H， J = 7. OHz， H-5)，7. 02(d，2H， J = 8. OHz， H_2，， H_6， )，4. 02(s，2H， -CH2N_) ， 3. 61 (s， 2H， -C^CO-) ，2. 38(m，4H， H_ "piperidine") ， 1. 60(m，4H， H_ "piperidine") ， 1. 44(m，2H， H_ "piperidine，，)。 实施例22 :4-(吡咯烷-1-甲基)苯基-2_(1H-吲哚_3_)乙酯的制备(I d_2)
操作过程同实施例21，只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基 甲基)苯酚，得黄色液体，收率为24.7%。 丄HNMR (500MHz, CDC13) : S 8. 32 (s， 1H， H_l) ，7. 71 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 37 (d， 1H， J = 7. 5Hz， H-7) ， 7. 31 (d， 2H， J = 8. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 23 (m， 2H， H_2， H_6) ， 7. 17 (t， 1H， J = 7.0Hz， H-5)7. 01(d，2H， J = 9. OHz， H_2'， H_6， )，4.01(s，2H， -CH2N_) ， 3. 62 (s， 2H， -C^CO-) ，2. 55(m，4H， H_ "pyrrolidine") ， 1. 80(m，4H， H_ "pyrrolidine")。
实施例23 :4-(吗啉-1-甲基)苯基-2_(1H-吲哚_3_)乙酯的制备(I d_3)
操作过程同实施例21，只是用4-(吗啉-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲 基)苯酚，得黄色液体，收率为30.5%。 力画R(500MHz， CDC13) : S 8. 18 (s， 1H， H_l) ， 7. 71 (d， 1H， J = 10. OHz， H_4)， 7. 38(d，lH， J = 9. 5Hz，H-7)，7. 31(d，2H， J = 10. 5Hz ， H_3 ， ， H_5 ， )，7. 24 (m， 2H， H_2， H_6)， 7. 18(t，lH， J = 7. OHz， H-5)，7. 02(d，2H， J= 10. 5Hz， H_2'， H_6， )，4.01(s，2H， -CH2N_)， 3.70(t，4H， J = 6. OHz， H-morpholine) ，3. 46(s，2H， -CH2CO_) ，2. 43(t，4H， J = 5. 5Hz， H_ "morpholine，，)。 实施例24 :4-(妣咯烷-1-甲基)苯基-3_(1H-喷哚_3_)丙酯的制备(I d_4)
操作过程同实施例21，只是用4-(吡咯烷-l-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-l-基甲 基)苯酚，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点98-10(TC，收率为50.6X。
^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 05(s， 1H， H_l) ，7. 70(d， 1H， J = 8. OHz， H_4) ， 7. 42(d， 1H， J = 8. 5Hz， H-7) ， 7. 35 (d， 2H， J = 8. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 27 (t， 1H， J = 7. 5Hz， H_6)，7. 19(t， 1H， J = 7. 5Hz，H-5) ，7. 11 (s， 1H，H_2) ，7. 00(d，2H， J = 1. 0Hz，H-2， ，H_6，) ， 3. 63 (s， 2H， -C压N-) ， 3. 28 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2CO_) ， 3. 01 (t， 2H， J = 1. OHz， -CH2CH2CO_)， 2. 54(m，4H， H_ "pyrrolidine" ) ， 1. 83 (m， 4H， H_ "pyrrolidine")。
实施例25 :4-(哌啶-1-甲基)苯基-3_(1H-吲哚_3_)丙酯的制备(I d_5)
操作过程同实施例21，只是用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点 89-90。C，收率为48. 3% 。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. Ol(s， 1H， H_l) ，7. 66(d， 1H， J = 7. 5Hz， H_4) ， 7. 38(d， 1H， J = 8. OHz， H-7) ， 7. 30 (d， 2H， J = 8. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 23 (t， 1H， J = 7. OHz， H_6)， 7. 16(t， 1H， J = 8. 0Hz，H-5) ，7. 08(s， 1H，H_2) ，6. 96(d，2H， J = 7. 5Hz，H-2， ，H_6，) ， 3. 73 (m， 4H， H- "piperidine") ，3. 43(s，2H， -CH2N_) ， 3. 22(t，2H， J = 7. OHz， -Q^CH2CO-) ， 2. 76 (t， 2H，J = 7. 5Hz，-CH2C^C0_) ，2. 4(m，4H，H- "piperidine") ， 1. 65 (m， 2H， H_ "piperidine")。
实施例26 :4-(吗啉-1-甲基)苯基-3_(1H-喷哚_3_)丙酯的制备(I d_6)
操作过程同实施例21，只是用4-(吗啉-l-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-l-基甲 基)苯酚，用吲哚_3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得黄色液体，收率为45. 7% 。
'HNMR (500MHz, CDC13) : S 8. 12 (s， 1H， H_l) ，7. 66 (d， 1H， J = 8. OHz， H_4) ， 7. 38 (d， J = 8. 5Hz， 1H， H-7) ， 7. 31 (d， 2H， J = 7. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 22 (t， 1H， J = 8. OHz， H_6)， 7. 15(t， 1H， J = 7. 5Hz，H-5) ，7. 08(s， 1H，H_2) ，6. 97(d，2H， J = 6. 5Hz，H-2， ，H_6，) ， 3. 74(m， 4H， H- "morpholine") ，3. 47(s，2H， -CH2N_) ， 3. 24(t，2H， J = 7. 5Hz， -Q^CH^O-) ， 2. 98 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2C0_) ， 2. 44(m，4H， H_ "morpholine")。 实施例27 :4-(( 二乙胺)甲基)苯基-3_(1H-喷哚_3_)丙酯的制备(I d_7)
操作过程同实施例21，只是用4-((二乙胺)甲基)苯酚代替4-(哌啶-l-基甲 基)苯酚，用吲哚_3-丙酸代替吲哚_3-乙酸，得黄色液体，收率为51. 2% 。
^NMR(500MHz， CDC13) : S 8. 04(s， 1H， H_l) ，7. 66(d， 1H， J = 8. OHz， H_4) ， 7. 38 (d， 1H， J = 8. OHz， H-7) ， 7. 32 (d， 2H， J = 7. 5Hz， H_3， ， H_5， ) ， 7. 23 (t， 1H， J = 6. OHz， H_6)， 7. 16(t， 1H， J = 7. 5Hz，H-5) ，7. 08(s， 1H，H_2) ，6. 96(d，2H， J = 7. 5Hz，H-2'，H-6') ， 3. 54(s， 2H， -C^N-) ，3. 25(t，2H， J = 8. OHz， -CH2CH2C0_) ， 2. 98 (t， 2H， J = 7. 5Hz， -CH2CH2C0_)， 2. 55 (m， 4H， -NC^CH^ ， 1. 05 (t， 4H， J = 7. 5Hz， _NCH2CH3)。 实施例28 :4-(哌啶-1-甲基)苯基-1H-吲哚-3-甲酯的制备(I d_8) 操作过程同实施例21，只是用吲哚-3-甲酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点
145-150。C，收率为27. 1%。 'HNMR(500MHz， CDC13) : S 8. 31 (m， 1H， H_l) ，8. 08 (s， 1H， H_4) ，7. 50 (m， 1H， H_7)， 7. 43(d，2H， J = 8. OHz ， H_3 ， ， H_5 ， ) ， 7. 37 (m， 2H， H_5) ， 7. 25(d，2H， J = 8. OHz ， H_2 ， ， H_6 ，)， 7. 16 (d， J = 8. 5Hz， 1H， H_6) 6. 72 (d， 1H， J = 9. OHz， H_2) ， 3. 56 (s， 2H， _CH2N_) ， 2. 47 (m， 4H， H_ "piperidine")，1.66 (m，4H， H_ "piperidine")， 1.49 (m，2H， H_ "piperidine")。
实施例29 :吲哚-3-苄胺衍生物对113受体的体外抑制作用
1.实验材料
细胞株HEK293细胞，CHO细胞。
培养基DMEM培养基加10%小牛血清。 药物及配制药物为上述合成的喷哚_3-节胺衍生物，药物溶于匿SO。
12
2.实验方法 (1).细胞培养和稳定表达细胞株构建用于实验的细胞株主要有HEK293和CH0 细胞。这二种细胞均用DMEM培养基加10% FBS。细胞转染或共转染受体表达载体和报告 基因表达载体用Lipofectamine-2000.转染24小时后，加入G418，HEK293细胞为800 y g/ ml，而CHO细胞为600 ii g/ml，三-四天换一次含G418新鲜培养基。二周后，可见明显的细 胞群落，挑20-30个细胞群落扩增后，用功能性实验或流式细胞分析受体细胞表面表达及 报告基因的效果，把高表达细胞株或功能测试良好的细胞株扩增后冻存，用于药物筛选、功 能活性测试和结合活性测试等实验。 (2).细胞内cAMP浓度的检测在组胺H3受体和CRE-Luc if erase稳定表达细胞 株细胞中加Foskolin(终浓度10iiM)和不同浓度的化合物，培养5h后裂解细胞检测荧光 素酶活性，活性大小对应cAMP浓度高低。 (3).萤光素酶活性的测定细胞水平高通量筛选模型和用cAMP响应元件(CRE) 控制下的萤光素酶表达载体检测cAMP，最后均需测定萤光素酶活性。萤光素酶活性测定用 Promega试剂盒，按试剂盒要求，在反应结束后，加入溶胞缓冲液，立即用Topcounter或化 学发光仪读出RLU(相对光强度单位)。
3.实验结果 在此类吲哚-3-苄胺衍生物中部分化合物有较好的H3受体拮抗活性，其活性强度 与H3受体内源性结合物组胺相当或更好。下表列举其中几个化合物的活性数据
编号化合物结构活性值
对照HN 了 ^N (组胺)EC50 = 245nm
I a-4v v HEC50 = 352nm
Ib陽lH if IC》0 J V / V fcH3EC50= 1. 13uM
Ic-2HEC50 = 198nm
I c-6HEC50 = 560nm
I d-3^^^N v / v HEC50= 790nm
1权利要求
一种吲哚-3-苄胺衍生物，其特征在于，具有以下结构通式其中NR1R2为哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基哌嗪、二乙胺或乙胺中的一种；R3为氢、甲基、乙酰基或磺酰基中的一种；X为酰胺键、酯键或氨基中的一种，n＝0，1，2，3。F2009101571254C00011.tif
2.根据权利要求l所述的吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1) 化合物II在溴化剂的作用下甲基经溴化得到化合物III，反应选用的溶剂为四 氯化碳、二氯甲烷或三氯甲烷，溴化剂选用N-溴代丁二酰亚胺或溴化亚铜，反应温度在 25-80°C ;(2) 化合物III与HNR凡反应得到对硝基苄胺化合物IV，反应在极性溶剂中进行，反应 温度为50-85°C ;(3) 化合物IV的硝基经还原得到对氨基苄胺化合物V，还原剂选用二氯亚锡、Na皿y镍 或钯碳，在极性溶剂中还原，反应温度为30-80°C ;(4) 化合物VI在縮合剂的作用下与化合物V中的氨基发生酰化反应，得到目标化合物 Ia，反应在二氯甲烷、四氢呋喃或N， N- 二甲基甲酰胺中进行，反应温度为20 80°C ，縮合 剂选用N， N' -二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或 l-羟基苯并三唑；(5) 化合物Ia在碱性试剂的作用下，与碘甲烷、乙酰氯或甲磺酰氯反应，生成目标化合 物Ib，碱性试剂选用NaH、 NaM^、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，反应溶剂为N， N-二 甲基甲酰胺或四氢呋喃，温度控制在0 80°C ;(6) 化合物Ib经还原生成目标化合物Ic，还原剂选用LiAlH4、NaBH4或KBH4，溶剂选用 二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈或乙醇，反应温度为40 80°C ;合成路线
3.根据权利要求l所述的吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1) 化合物VII与HNR凡反应生成亚胺，再由NaBH4或KBH4还原生成化合物VIII，反应 在极性溶剂中进行，反应温度控制在0 50°C ;(2) 化合物VI在縮合剂的作用下与化合物VIII中的羟基发生酯化反应，得到目标化合 物Id，反应在二氯甲烷、四氢呋喃或N， N-二甲基甲酰胺中进行，反应温度为20 8(TC，縮 合剂选用N，N' -二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或 l-羟基苯并三唑；合成路线 CHO
全文摘要
本发明提供一类吲哚-3-苄胺衍生物，通过取代的吲哚-3-羧酸与取代芳胺经缩合生成目的化合物，继续在碱性试剂作用下，与碘甲烷，乙酰氯，甲磺酰氯等反应，生成目的化合物，再经还原生成目的化合物；或由取代的吲哚-3-羧酸与取代苯酚经酯化反应而得。本发明在吲哚环的3-位用不同的类型，长度的连接链连接末端的苄胺片段，初步药理活性试验表明这些化合物有较好的H3受体拮抗活性，可制备治疗H3受体相关疾病的药物。本发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，适合工业化生产。本发明结构通式
文档编号A61P43/00GK101747321SQ20091015712
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月22日 优先权日2009年12月22日
发明者周耐明, 杨芬妍, 盛荣, 胡永洲, 陈忠 申请人:浙江大学
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