新型<sup>18</sup>F取代对甲苯磺酰氧基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用的制作方法
专利名称：新型<sup>18</sup>F取代对甲苯磺酰氧基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型以对甲苯磺酰氧基为离去基团进行18F标记的吡唑并[1， 5-a]嘧啶类化合物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤(尤其是脑 肿瘤)显像剂的应用。
背景技术：
肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种 越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开发。放射性核素18F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。肿瘤的发生与细胞周期直接相关。细胞周期蛋白E与细胞周期依赖性蛋白激酶 2 (CyclinE-CDK2)复合物在细胞周期G1A期的转换点直接相关，是多种癌基因的下游靶点 基因，在许多肿瘤发生中起关键作用。临床研究发现CDK2在肿瘤细胞中有过量表达，其在 肿瘤细胞中的含量与在正常组织细胞中的含量有明显差异。吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物是一类新型的OTK2抑制剂，是近年来抗肿瘤药物的 研究热点之一。由于CDK2单晶结构的测定，吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作用于CDK2的构 效关系已较为明确，对这种OTK2小分子抑制剂的研究已经到了比较成熟的阶段。虽然18F标 记的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为PET肿瘤显像剂的研究尚未见报道，但是CDK2在肿 瘤细胞中有过量表达，作为CDKji制剂的吡唑并[l，5_a]嘧啶类化合物进行18F标记后，有 其成为特异性和靶向性PET肿瘤显像剂的潜在可能性。
发明内容
第一、本发明提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性18F标记的吡唑并[l，5_a]嘧 啶类化合物。其特征在于具有母体结构3-氰基吡唑并[l，5_a]嘧啶，其5位有取代基R，分别 是甲基、氯甲基，其7位胺基通过碳原子数为η的碳链与氟-18相连，其结构如式A
权利要求
一种新型18F标记吡唑并[1，5 a]嘧啶类化合物，其特征是具有母体结构3 氰基吡唑并[1，5 a]嘧啶，其5位有取代基R，分别是甲基、氯甲基，其7位胺基通过碳原子数为n的碳链与氟 18相连，其结构如式AR＝CH3，CH2Cln＝2，3式AF2009101573601C0000011.tif
2.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物的前体化合物，其特征是 具有母体结构3-氰基吡唑并[l，5-a]嘧啶，其5位有取代基R，分别是甲基、氯甲基，其7位 胺基通过碳原子数为η的碳链与对甲苯磺酰氧基相连，其结构如式B
3.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为正电子发射断层显像 (PET)肿瘤显像剂的应用。
全文摘要
本发明涉及一类新型以对甲苯磺酰氧基为标记位点进行18F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，其特征在于具有母体结构3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，其5位有取代基R，分别是甲基、氯甲基，其7位胺基通过碳原子数为n的碳链与氟-18相连，其结构如式A。该种化合物合成简单、标记简单易操作。该种化合物能在肿瘤组织维持较大浓度和较长时间，而在正常组织和血液中摄取低或清除快。尤其具有很高的肿瘤/血液比值和肿瘤/肌肉组织比值。本发明还涉及该种化合物作为PET脑肿瘤显像剂的应用。
文档编号A61K101/02GK101967148SQ200910157360
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者丁瑞, 冯曼, 刘航, 张淑婷, 李桂霞, 王潇, 许荆立, 贺勇, 齐传民 申请人:北京师范大学
技术领域：
本发明涉及一类新型以对甲苯磺酰氧基为离去基团进行18F标记的吡唑并[1， 5-a]嘧啶类化合物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤(尤其是脑 肿瘤)显像剂的应用。
背景技术：
肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种 越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开发。放射性核素18F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。肿瘤的发生与细胞周期直接相关。细胞周期蛋白E与细胞周期依赖性蛋白激酶 2 (CyclinE-CDK2)复合物在细胞周期G1A期的转换点直接相关，是多种癌基因的下游靶点 基因，在许多肿瘤发生中起关键作用。临床研究发现CDK2在肿瘤细胞中有过量表达，其在 肿瘤细胞中的含量与在正常组织细胞中的含量有明显差异。吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物是一类新型的OTK2抑制剂，是近年来抗肿瘤药物的 研究热点之一。由于CDK2单晶结构的测定，吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作用于CDK2的构 效关系已较为明确，对这种OTK2小分子抑制剂的研究已经到了比较成熟的阶段。虽然18F标 记的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为PET肿瘤显像剂的研究尚未见报道，但是CDK2在肿 瘤细胞中有过量表达，作为CDKji制剂的吡唑并[l，5_a]嘧啶类化合物进行18F标记后，有 其成为特异性和靶向性PET肿瘤显像剂的潜在可能性。
发明内容
第一、本发明提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性18F标记的吡唑并[l，5_a]嘧 啶类化合物。其特征在于具有母体结构3-氰基吡唑并[l，5_a]嘧啶，其5位有取代基R，分别 是甲基、氯甲基，其7位胺基通过碳原子数为η的碳链与氟-18相连，其结构如式A
权利要求
一种新型18F标记吡唑并[1，5 a]嘧啶类化合物，其特征是具有母体结构3 氰基吡唑并[1，5 a]嘧啶，其5位有取代基R，分别是甲基、氯甲基，其7位胺基通过碳原子数为n的碳链与氟 18相连，其结构如式AR＝CH3，CH2Cln＝2，3式AF2009101573601C0000011.tif
2.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物的前体化合物，其特征是 具有母体结构3-氰基吡唑并[l，5-a]嘧啶，其5位有取代基R，分别是甲基、氯甲基，其7位 胺基通过碳原子数为η的碳链与对甲苯磺酰氧基相连，其结构如式B
3.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为正电子发射断层显像 (PET)肿瘤显像剂的应用。
全文摘要
本发明涉及一类新型以对甲苯磺酰氧基为标记位点进行18F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，其特征在于具有母体结构3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，其5位有取代基R，分别是甲基、氯甲基，其7位胺基通过碳原子数为n的碳链与氟-18相连，其结构如式A。该种化合物合成简单、标记简单易操作。该种化合物能在肿瘤组织维持较大浓度和较长时间，而在正常组织和血液中摄取低或清除快。尤其具有很高的肿瘤/血液比值和肿瘤/肌肉组织比值。本发明还涉及该种化合物作为PET脑肿瘤显像剂的应用。
文档编号A61K101/02GK101967148SQ200910157360
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者丁瑞, 冯曼, 刘航, 张淑婷, 李桂霞, 王潇, 许荆立, 贺勇, 齐传民 申请人:北京师范大学
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