新型<sup>18</sup>F取代硝基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用的制作方法
专利名称：新型<sup>18</sup>F取代硝基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型通过硝基离去法进行18F标记的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合 物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤(尤其是脑肿瘤)显像剂的应用。
背景技术：
肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种 越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开发。放射性核素18F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。肿瘤的发生与细胞周期直接相关。细胞周期蛋白E与细胞周期依赖性蛋白激酶 2 (CyclinE-CDK2)复合物在细胞周期G1A期的转换点直接相关，是多种癌基因的下游靶点 基因，在许多肿瘤发生中起关键作用。临床研究发现CDK2在肿瘤细胞中有过量表达，其在 肿瘤细胞中的含量与在正常组织细胞中的含量有明显差异。吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物是一类新型的OTK2抑制剂，是近年来抗肿瘤药物的 研究热点之一。由于CDK2单晶结构的测定，吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作用于CDK2的构 效关系已较为明确，对这种OTK2小分子抑制剂的研究已经到了比较成熟的阶段。虽然18F标 记的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为PET肿瘤显像剂的研究尚未见报道，但是CDK2在肿 瘤细胞中有过量表达，作为CDKji制剂的吡唑并[l，5_a]嘧啶类化合物进行18F标记后，有 其成为特异性和靶向性PET肿瘤显像剂的潜在可能性。
发明内容
第一、本发明提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性18F标记的吡唑并[l，5_a]嘧 啶类化合物。其特征在于一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶；另一端为 2-氟18-4-硝基苯甲酰结构或3-氟18-5-硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的 二胺连接，此二胺中间碳链长度为η+1 (η= 1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1， 5-a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[l，5_a]嘧啶 的7位，其结构如式A
权利要求
一种新型18F标记吡唑并[1，5 a]嘧啶类化合物，其特征是一端为母体结构3 氰基 5 甲基吡唑并[1，5 a]嘧啶；另一端为2 氟18 4 硝基苯甲酰结构或3 氟18 5 硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度为n+1(n＝1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1，5 a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[1，5 a]嘧啶的7位，其结构如式AR1＝H，COOCH3，COOHR2＝(2 18F 4 dinitro)，(3 18F 5 dinitro)n＝1，2，3，4式AF2009101573616C0000011.tif
2.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物的前体化合物，其特征是 一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶；另一端为2，4_ 二硝基苯甲酰结构 或3，5-二硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度 为n+l(n= 1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[l，5_a]嘧啶的胺基的α位，为氢、 甲氧酰基，连结点位于母体结构吡唑并[l，5-a]嘧啶的7位，其结构如式B:
3.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤18F-被阴离子柱QMA捕获后，用含IOmg K2. 2. 2和3mg K2CO3的ImL乙腈和0. 5mL水的 混合液将其冲洗到反应瓶中，向反应瓶中加入0. 5mL的无水乙腈，加热到100°C，不断的通 入氮气，利用乙腈和水共沸除水，待将溶剂吹干后，再分别加入0. 5mL的无水乙腈，重复此 操作两次，将5mg权利要求2所述的前体化合物溶于无水N，N-二甲基甲酰胺溶液倒入反应 瓶中，迅速升温至120°C，维持该温度反应30分钟左右，停止反应，加入大约IOmL水将反应 体系稀释，再通过S印-Pak C18柱，将滤液收集到1号瓶中(主要是没有参与反应的18F_)， 然后再用IOml水洗涤柱子，将滤液收集到2号瓶中(确保将没有参与反应的18Γ彻底淋洗 干净)，用氮气将Sep-Pak C18柱吹干，用2mL乙腈洗涤C18柱，将滤液收集到3号瓶中，得 到权利要求1中R1为氢、甲氧酰基的18F标记产物。权利要求1中R1为甲氧酰基的18F标记产物经HPLC分离纯化，用氮气将溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量 的氢氧化锂水解，再用一定量的lmol/L的盐酸酸化，得到权利要求1中R1为羧基的18F标产物。
4.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于18F_源的取得是用含IOmgK2. 2. 2和 3mg K2CO3的ImL乙腈和0. 5mL水的混合液冲洗医用18F_QMA阴离子柱获得，并用乙腈共沸除 水。
5.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于使用DMF作为反应溶剂，K2.2. 2为相 转移催化剂。
6.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于标记反应最佳温度为120°C，最佳时间 为30分钟。
7.权利要求1所述的18F标记对吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为正电子发射断层显 像(PET)肿瘤显像剂的应用。
全文摘要
本发明涉及了一类新型以硝基为标记位点进行18F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，其特征在于一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；另一端为2-氟18-4-硝基苯甲酰结构或3-氟18-5-硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度为n+1(n＝1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1，5-a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[1，5-a]嘧啶的7位，其结构如式A。该种化合物合成简单、标记率高。该种化合物在肿瘤组织中吸收多，且清除较慢，而在正常组织和血液中摄取低或清除快。且具有很高的肿瘤/血液比值和肿瘤/正常组织比值，其中肿瘤/脑正常组织比值很高。本发明还涉及该种化合物作为PET脑肿瘤显像剂的应用。
文档编号A61K101/02GK101967149SQ20091015736
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者丁瑞, 冯曼, 刘航, 张淑婷, 李桂霞, 王潇, 许荆立, 贺勇, 齐传民 申请人:北京师范大学
技术领域：
本发明涉及一类新型通过硝基离去法进行18F标记的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合 物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤(尤其是脑肿瘤)显像剂的应用。
背景技术：
肿瘤的早期诊断是当今医学的一大热点，而正电子发射断层显像(PET)作为一种 越来越普及的手段受到极大重视，因而肿瘤的早期诊断的突破有赖于PET肿瘤显像剂的开发。放射性核素18F因为其优良的核素性质，非常适合作为PET的显像核素。肿瘤的发生与细胞周期直接相关。细胞周期蛋白E与细胞周期依赖性蛋白激酶 2 (CyclinE-CDK2)复合物在细胞周期G1A期的转换点直接相关，是多种癌基因的下游靶点 基因，在许多肿瘤发生中起关键作用。临床研究发现CDK2在肿瘤细胞中有过量表达，其在 肿瘤细胞中的含量与在正常组织细胞中的含量有明显差异。吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物是一类新型的OTK2抑制剂，是近年来抗肿瘤药物的 研究热点之一。由于CDK2单晶结构的测定，吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作用于CDK2的构 效关系已较为明确，对这种OTK2小分子抑制剂的研究已经到了比较成熟的阶段。虽然18F标 记的吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为PET肿瘤显像剂的研究尚未见报道，但是CDK2在肿 瘤细胞中有过量表达，作为CDKji制剂的吡唑并[l，5_a]嘧啶类化合物进行18F标记后，有 其成为特异性和靶向性PET肿瘤显像剂的潜在可能性。
发明内容
第一、本发明提供了肿瘤摄取高、特异性好的放射性18F标记的吡唑并[l，5_a]嘧 啶类化合物。其特征在于一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶；另一端为 2-氟18-4-硝基苯甲酰结构或3-氟18-5-硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的 二胺连接，此二胺中间碳链长度为η+1 (η= 1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1， 5-a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[l，5_a]嘧啶 的7位，其结构如式A
权利要求
一种新型18F标记吡唑并[1，5 a]嘧啶类化合物，其特征是一端为母体结构3 氰基 5 甲基吡唑并[1，5 a]嘧啶；另一端为2 氟18 4 硝基苯甲酰结构或3 氟18 5 硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度为n+1(n＝1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1，5 a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[1，5 a]嘧啶的7位，其结构如式AR1＝H，COOCH3，COOHR2＝(2 18F 4 dinitro)，(3 18F 5 dinitro)n＝1，2，3，4式AF2009101573616C0000011.tif
2.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物的前体化合物，其特征是 一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶；另一端为2，4_ 二硝基苯甲酰结构 或3，5-二硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度 为n+l(n= 1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[l，5_a]嘧啶的胺基的α位，为氢、 甲氧酰基，连结点位于母体结构吡唑并[l，5-a]嘧啶的7位，其结构如式B:
3.权利要求1所述的18F标记吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤18F-被阴离子柱QMA捕获后，用含IOmg K2. 2. 2和3mg K2CO3的ImL乙腈和0. 5mL水的 混合液将其冲洗到反应瓶中，向反应瓶中加入0. 5mL的无水乙腈，加热到100°C，不断的通 入氮气，利用乙腈和水共沸除水，待将溶剂吹干后，再分别加入0. 5mL的无水乙腈，重复此 操作两次，将5mg权利要求2所述的前体化合物溶于无水N，N-二甲基甲酰胺溶液倒入反应 瓶中，迅速升温至120°C，维持该温度反应30分钟左右，停止反应，加入大约IOmL水将反应 体系稀释，再通过S印-Pak C18柱，将滤液收集到1号瓶中(主要是没有参与反应的18F_)， 然后再用IOml水洗涤柱子，将滤液收集到2号瓶中(确保将没有参与反应的18Γ彻底淋洗 干净)，用氮气将Sep-Pak C18柱吹干，用2mL乙腈洗涤C18柱，将滤液收集到3号瓶中，得 到权利要求1中R1为氢、甲氧酰基的18F标记产物。权利要求1中R1为甲氧酰基的18F标记产物经HPLC分离纯化，用氮气将溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量 的氢氧化锂水解，再用一定量的lmol/L的盐酸酸化，得到权利要求1中R1为羧基的18F标产物。
4.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于18F_源的取得是用含IOmgK2. 2. 2和 3mg K2CO3的ImL乙腈和0. 5mL水的混合液冲洗医用18F_QMA阴离子柱获得，并用乙腈共沸除 水。
5.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于使用DMF作为反应溶剂，K2.2. 2为相 转移催化剂。
6.权利要求3所述的18F标记方法，其特征在于标记反应最佳温度为120°C，最佳时间 为30分钟。
7.权利要求1所述的18F标记对吡唑并[l，5-a]嘧啶类化合物作为正电子发射断层显 像(PET)肿瘤显像剂的应用。
全文摘要
本发明涉及了一类新型以硝基为标记位点进行18F标记的吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，其特征在于一端为母体结构3-氰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；另一端为2-氟18-4-硝基苯甲酰结构或3-氟18-5-硝基苯甲酰结构；两端通过中间一个含取代基的二胺连接，此二胺中间碳链长度为n+1(n＝1，2，3，4)，取代基位于远离母体结构吡唑并[1，5-a]嘧啶的胺基的α位，为氢、甲氧酰基、羧基，连结点位于母体结构吡唑并[1，5-a]嘧啶的7位，其结构如式A。该种化合物合成简单、标记率高。该种化合物在肿瘤组织中吸收多，且清除较慢，而在正常组织和血液中摄取低或清除快。且具有很高的肿瘤/血液比值和肿瘤/正常组织比值，其中肿瘤/脑正常组织比值很高。本发明还涉及该种化合物作为PET脑肿瘤显像剂的应用。
文档编号A61K101/02GK101967149SQ20091015736
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者丁瑞, 冯曼, 刘航, 张淑婷, 李桂霞, 王潇, 许荆立, 贺勇, 齐传民 申请人:北京师范大学
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