槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用的制作方法
专利名称：槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用， 以及含槲皮苷的组合物。
背景技术：
器官移植将健康的器官移植到通常是另一个人体内使之迅速恢复功能的手术，目 的是代偿受者相应器官因致命性疾病而丧失的功能。广义的器官移植包括细胞移植和组织移植。若献出器官的供者和接受器官的受者 是同一个人，则这种移植称自体移植；供者与受者虽非同一人，但供受者(即同卵双生子) 有着完全相同的遗传素质，这种移植叫做同质移植。人与人之间的移植称为同种(异体) 移植；不同种的动物间的移植(如将黑猩猩的心或狒狒的肝移植给人)，属于异种移植。常用的移植器官有肾、心、肝、胰腺与胰岛、甲状旁腺、肺、骨髓、角膜等。在发达国 家，肾移植已成为良性终末期肾病(如慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎等所致的慢性肾功 能衰竭)的首选常规疗法。器官移植是活性移植，要取得成功，技术上有3个难关需要突破。一是移植器官一 旦植入受者体内，必须立刻接通血管，以恢复输送养料的血供，使细胞赖以存活。二是切取 的离体缺血器官在常温下短期内(少则几分钟，多则不超过1小时)就会死亡，不能用于移 植。因此要设法保持器官的活性，方法是降温和持续灌流。三是医疗上用的器官来自另一 个人。但是受者作为生物有着一种天赋的能力和系统(免疫系统)，能对进入其体内的外 来“非己”组织器官加以识别、控制、摧毁和消灭。这种生理免疫过程在临床上表现为排斥 反应，导致移植器官破坏和移植失败。同种移植后必然发生排斥反应，必须用强有力的免疫 抑制措施予以逆转。到I960年代才陆续发现有临床实效的免疫抑制药物硫唑嘌呤、泼尼 松、抗淋巴细胞球蛋白、环磷酰胺，这以后才能使移植的器官长期存活。目前临床应用的免疫抑制剂主要包括有机合成化合物、生物工程产品和基因工程 产品。有机合成的免疫抑制剂包括类固醇类药物和抗肿瘤药物。后者包括烷化剂和抗代谢 药物，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤等。此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用，但其 不良反应严重，为减少不良反应，临床上多与其他免疫抑制剂合用。由于该类药物应用常伴 随肾毒性、神经病变等毒副作用，也存在生产复杂，口服吸收差等诸多问题，限制了临床上 的广泛应用。生物工程类免疫抑制剂包括环孢素A(CsA)、他可莫司(Π(-506)、雷帕霉素、咪 唑立宾，但部分药物的副作用也比较强，联合使用时可能还会增强副作用。生物工程类免疫 抑制剂如赛尼哌，它是移植领域中第一个人源化单克隆抗体，但价格昂贵。中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究 又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。 槲皮苷可从某些植物中提取得到，目前发现其有镇静、抗抑郁等活性。药物制剂的剂型有很多种，如常用的片剂、胶囊、微丸、混悬液等，但高度分散剂型 对于药物的给药有特殊优势。高度分散剂型包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微粒、纳米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶等。脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以 在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体 内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融 合、内吞等途径进入细胞内。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、 PH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促 进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试 剂，现在还是基因治疗的一种重要载体。脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈 疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物 在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水 相的体积比例不能很大。非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在 一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂 质体的一些体内外特征。微粒(Microparticles) —般指粒径在微米级的粒子，范围可从1微米到1000微 米。由于其高度分散性，在体内可产生黏附，高的表面积也有助于药物特别是脂溶性药物的 溶出，也能产生控释效果。微球(Microspheres) —般指药物溶解或分散在基质中的微粒。 将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(Microcapsules)(陆彬 主编.药物新剂型与新技术.北京人民卫生出版社，1998)。纳米粒(Nanoparticles) —般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性， 它作为药物载体有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采用 人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的 特点，近年来研究较多。纳米囊(Nanocapsules)特指药物包裹在成膜材料中形成的纳米粒 子，同样具有纳米粒的体内外特点。乳剂常用作脂溶性药物的传递系统，在体内具有靶向性、缓释和控释效果。乳剂的 粒径分布范围很广，从数微米到纳米级。纳米乳(Nanoemulsions)是指粒径在200纳米以 下的乳滴组成的体系，可以将脂溶性药物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作为药物载 体同样有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。而微乳(Microemulsions)是指粒径在 100纳米以下的乳滴组成的体系，同样具有纳米乳的特点。
发明内容
本发明人出乎意料地发现槲皮苷可以对抗器官抑制后的免疫排斥作用，并且最有 意义的是它的毒性非常小。因此本发明公开了槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应 用。槲皮苷分子结构特征为
权利要求
槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用。槲皮苷分子结构特征为其中R为糖基分子。F2009101573692C0000011.tif
2.如权利要求1所述的槲皮苷，其中分子结构中的R为葡萄糖基、鼠李糖基、半乳糖基、 芸香糖基、桑布双糖基、二葡糖基、芹菜糖基芦丁糖基、木糖基、阿拉伯糖基。
3.如权利要求1所述的槲皮苷，其中分子结构中的R为葡萄糖基、鼠李糖基。
4.如权利要求1所述的槲皮苷，其中分子结构中的R为鼠李糖基。
5.如权利要求1所述的器官移植，其中器官选自心、肝、脾、肺、肾、胰、骨髓、角膜、皮 肤、关节、骨、四肢。
6.如权利要求1所述的器官移植，其中器官选自心、肝、肾、骨髓、角膜、皮肤、四肢。
7.如权利要求1所述的器官移植，其中器官选自肝、肾、骨髓、皮肤。
8.如权利要求1所述的器官移植，其中器官指的是皮肤。
9.含权利要求1所述的治疗器官移植排斥反应药品，是含槲皮苷的组合物。
10.如权利要求9所述的含槲皮苷的组合物，其剂型选自注射剂、口服液、片剂、胶囊 剂、颗粒剂、乳剂、自乳化系统。
全文摘要
本发明公开了槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用，可用于治疗各种器官组织抑制后产生的排斥反应，例如肝、肾、骨髓、角膜、皮肤、心移植。本发明还涉及槲皮苷的组合物的制备。
文档编号A61P37/06GK101966195SQ200910157369
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者张景元 申请人:张景元
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用， 以及含槲皮苷的组合物。
背景技术：
器官移植将健康的器官移植到通常是另一个人体内使之迅速恢复功能的手术，目 的是代偿受者相应器官因致命性疾病而丧失的功能。广义的器官移植包括细胞移植和组织移植。若献出器官的供者和接受器官的受者 是同一个人，则这种移植称自体移植；供者与受者虽非同一人，但供受者(即同卵双生子) 有着完全相同的遗传素质，这种移植叫做同质移植。人与人之间的移植称为同种(异体) 移植；不同种的动物间的移植(如将黑猩猩的心或狒狒的肝移植给人)，属于异种移植。常用的移植器官有肾、心、肝、胰腺与胰岛、甲状旁腺、肺、骨髓、角膜等。在发达国 家，肾移植已成为良性终末期肾病(如慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎等所致的慢性肾功 能衰竭)的首选常规疗法。器官移植是活性移植，要取得成功，技术上有3个难关需要突破。一是移植器官一 旦植入受者体内，必须立刻接通血管，以恢复输送养料的血供，使细胞赖以存活。二是切取 的离体缺血器官在常温下短期内(少则几分钟，多则不超过1小时)就会死亡，不能用于移 植。因此要设法保持器官的活性，方法是降温和持续灌流。三是医疗上用的器官来自另一 个人。但是受者作为生物有着一种天赋的能力和系统(免疫系统)，能对进入其体内的外 来“非己”组织器官加以识别、控制、摧毁和消灭。这种生理免疫过程在临床上表现为排斥 反应，导致移植器官破坏和移植失败。同种移植后必然发生排斥反应，必须用强有力的免疫 抑制措施予以逆转。到I960年代才陆续发现有临床实效的免疫抑制药物硫唑嘌呤、泼尼 松、抗淋巴细胞球蛋白、环磷酰胺，这以后才能使移植的器官长期存活。目前临床应用的免疫抑制剂主要包括有机合成化合物、生物工程产品和基因工程 产品。有机合成的免疫抑制剂包括类固醇类药物和抗肿瘤药物。后者包括烷化剂和抗代谢 药物，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤等。此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用，但其 不良反应严重，为减少不良反应，临床上多与其他免疫抑制剂合用。由于该类药物应用常伴 随肾毒性、神经病变等毒副作用，也存在生产复杂，口服吸收差等诸多问题，限制了临床上 的广泛应用。生物工程类免疫抑制剂包括环孢素A(CsA)、他可莫司(Π(-506)、雷帕霉素、咪 唑立宾，但部分药物的副作用也比较强，联合使用时可能还会增强副作用。生物工程类免疫 抑制剂如赛尼哌，它是移植领域中第一个人源化单克隆抗体，但价格昂贵。中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究 又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。 槲皮苷可从某些植物中提取得到，目前发现其有镇静、抗抑郁等活性。药物制剂的剂型有很多种，如常用的片剂、胶囊、微丸、混悬液等，但高度分散剂型 对于药物的给药有特殊优势。高度分散剂型包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微粒、纳米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶等。脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以 在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体 内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融 合、内吞等途径进入细胞内。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、 PH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促 进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试 剂，现在还是基因治疗的一种重要载体。脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈 疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物 在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水 相的体积比例不能很大。非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在 一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂 质体的一些体内外特征。微粒(Microparticles) —般指粒径在微米级的粒子，范围可从1微米到1000微 米。由于其高度分散性，在体内可产生黏附，高的表面积也有助于药物特别是脂溶性药物的 溶出，也能产生控释效果。微球(Microspheres) —般指药物溶解或分散在基质中的微粒。 将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(Microcapsules)(陆彬 主编.药物新剂型与新技术.北京人民卫生出版社，1998)。纳米粒(Nanoparticles) —般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性， 它作为药物载体有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采用 人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的 特点，近年来研究较多。纳米囊(Nanocapsules)特指药物包裹在成膜材料中形成的纳米粒 子，同样具有纳米粒的体内外特点。乳剂常用作脂溶性药物的传递系统，在体内具有靶向性、缓释和控释效果。乳剂的 粒径分布范围很广，从数微米到纳米级。纳米乳(Nanoemulsions)是指粒径在200纳米以 下的乳滴组成的体系，可以将脂溶性药物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作为药物载 体同样有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。而微乳(Microemulsions)是指粒径在 100纳米以下的乳滴组成的体系，同样具有纳米乳的特点。
发明内容
本发明人出乎意料地发现槲皮苷可以对抗器官抑制后的免疫排斥作用，并且最有 意义的是它的毒性非常小。因此本发明公开了槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应 用。槲皮苷分子结构特征为
权利要求
槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用。槲皮苷分子结构特征为其中R为糖基分子。F2009101573692C0000011.tif
2.如权利要求1所述的槲皮苷，其中分子结构中的R为葡萄糖基、鼠李糖基、半乳糖基、 芸香糖基、桑布双糖基、二葡糖基、芹菜糖基芦丁糖基、木糖基、阿拉伯糖基。
3.如权利要求1所述的槲皮苷，其中分子结构中的R为葡萄糖基、鼠李糖基。
4.如权利要求1所述的槲皮苷，其中分子结构中的R为鼠李糖基。
5.如权利要求1所述的器官移植，其中器官选自心、肝、脾、肺、肾、胰、骨髓、角膜、皮 肤、关节、骨、四肢。
6.如权利要求1所述的器官移植，其中器官选自心、肝、肾、骨髓、角膜、皮肤、四肢。
7.如权利要求1所述的器官移植，其中器官选自肝、肾、骨髓、皮肤。
8.如权利要求1所述的器官移植，其中器官指的是皮肤。
9.含权利要求1所述的治疗器官移植排斥反应药品，是含槲皮苷的组合物。
10.如权利要求9所述的含槲皮苷的组合物，其剂型选自注射剂、口服液、片剂、胶囊 剂、颗粒剂、乳剂、自乳化系统。
全文摘要
本发明公开了槲皮苷在治疗器官移植排斥反应药品中的应用，可用于治疗各种器官组织抑制后产生的排斥反应，例如肝、肾、骨髓、角膜、皮肤、心移植。本发明还涉及槲皮苷的组合物的制备。
文档编号A61P37/06GK101966195SQ200910157369
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者张景元 申请人:张景元
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