新型<sup>18</sup>F标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和肿瘤PET显像应用的制作方法
专利名称：新型<sup>18</sup>F标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和肿瘤PET显像应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型18F标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和作为肿瘤的 正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。
背景技术：
正电子发射断层显像(PET)是现今正快速发展的一种用于研究活体组织内物质 代谢、受体结合、生化机理等生理过程的强有力的分子显像技术。如今，PET已经被普遍应 用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。在PET显像常用的核素中，18F具有更长的半衰期(t1/2 = IlOmin)，且对组织有较低 的辐射剂量和较短射程，同时其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变。因 此，对18F标记的PET显像剂的研究已成为当今PET分子显像研究中的重要部分。目前临床中使用的18F标记的肿瘤PET显像剂主要有18F-FDG、18F-FET、18F-FLT及 18F-FMISO等。这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果，其中18F-FDG 是临床中应用最广的PET肿瘤显像剂，占临床所用PET肿瘤显像剂的95%以上。然而这些 临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如18F-FDG会产生假阳性、18F-FET只对脑 肿瘤显像效果较好，等等。因此开发出一些新型的显像剂来弥补现有显像剂存在的不足成 为了一个亟待解决的问题。苯并咪唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，由于特有的化学结构使其具有许 多独特的生物活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗病毒、抗菌、抗炎等等。因此一直以来苯并咪唑 及其衍生物都是有机化学及药物化学领域的研究热点。尤其是近年来对苯并咪唑类化合物 的研究发现，这类化合物与DNA具有较好的亲合性，在肿瘤细胞中会有一定的富集。因此，尝试对苯并咪唑类化合物进行18F标记，寻找出一条适合合成和标记的路 线，或能开发出一种性能优异的新型肿瘤PET显像剂。而相关的研究在国内外均鲜有报道， 这也使得这一发明具有极高的创新性和较好的应用前景。
发明内容
第一、本发明提供了一类具有较高肿瘤摄取，和较好肿瘤特异性的新型18F标记苯 并咪唑羧酸类化合物，具有用作PET肿瘤显像剂的巨大潜力。结构如式A
权利要求
一种新型18F标记取代苯并咪唑类化合物，用于PET(正电子发射断层显像)肿瘤显像研究，其特征在于一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6 羧基/H苯并咪唑结构，取代基R1位于苯并咪唑母体2位上，为为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2 甲硫基乙基、苯基；取代基R2位于苯并咪唑母体4位上，为氢、甲基、乙基；n为1 5。结构如式AR2＝H，Me，Et n＝1 5X＝COOH，H式AF2009101575772C0000011.tif,F2009101575772C0000012.tif
2.权利要求1所述的18F标记取代苯并咪唑类前体化合物，其特征在于一端是具有 对甲苯磺酰基的烷氧基苯甲酰结构，另一端具有6-甲酯基/H苯并咪唑结构，取代基R1位 于苯并咪唑母体2位上，为为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙 基、苯基；取代基R2位于苯并咪唑母体4位上，为氢、甲基、乙基；n为1-5。结构式如B
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于其包括下列步骤用15mg K222和3mg K2C03 的乙腈水溶液淋洗18F_富集的QMA柱，乙腈共沸除水后，用含K2C03，K222，[18F]-F_的混合物 与标记前体式(B)化合物在乙腈溶剂中，在加热条件下反应，反应温度约为80°C -140 反应时间约为20分钟。停止反应，加入大约10mL水将反应体系稀释，再通过S印-Pak C18 柱，将滤液收集到1号瓶中(主要是没有参与反应的18F_)，然后再用10ml水洗涤柱子，将R2 = H，Me，Et n = 1-5X = C00H，H 式AR2 = H, Me, Et, n = 1-5, Y = C00CH3, H SB滤液收集到2号瓶中(确保将没有参与反应的18F_彻底淋洗干净)，用氮气将S印-Pak C18 柱吹干，用2mL乙腈洗涤C18柱，将滤液收集到3号瓶中，得到18F中间产物，经HPLC分离纯 化，用氮气将溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量的氢氧化锂水解，再 用一定量的lmol/L的盐酸酸化，得到18F标记终产物。标记物放化纯大于99%。
4.权力要求3所述的18F标记方法，其特征在于取用15mgK222和3mg K2C03的乙腈lmL 和水0. 5mL的混合液作为洗脱液获得放射性18F离子，并用无水乙腈共沸除水。
5.权力要求3所述的18F标记方法，其特征在于使用DMF或者乙腈为反应溶剂，K222为 相转移催化剂。
6.权力要求3所述的18F标记方法，其特征在于标记反应最佳温度80°C_140°C，最佳 时间为20-30分钟。
7.权利要求1所述的[18F]F标记氨基酸类衍生物在制备报告肿瘤的正电子发射断层 显像分子探针中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类新型18F标记取代苯并咪唑类化合物，其特征是一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6-羧基/H苯并咪唑结构，取代基R1位于苯并咪唑母体2位上，为为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基、苯基；取代基R2位于苯并咪唑母体4位上，为氢、甲基、乙基；n为1-5。结构如式A。实验表明此类化合物具有优良的生物活性，如在血清除速率很快、血清稳定性好、在肝脏等组织或器官中摄取较低等，而在肿瘤细胞中则有较高的富集和较慢的清除速率，这使得此类化合物在具有较高的肿瘤/背景值，利于PET肿瘤显像。且同时该类化合物的标记前体易于合成，标记率极高，种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤PET显像剂的巨大潜力。R2＝H，Me，Et，n＝1-5，X＝COOH，H式A
文档编号A61K101/02GK101954097SQ20091015757
公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者冯曼, 刘航, 张淑婷, 李桂霞, 王潇, 许荆立, 贺勇, 齐传民 申请人:北京师范大学
技术领域：
本发明涉及一类新型18F标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和作为肿瘤的 正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。
背景技术：
正电子发射断层显像(PET)是现今正快速发展的一种用于研究活体组织内物质 代谢、受体结合、生化机理等生理过程的强有力的分子显像技术。如今，PET已经被普遍应 用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。在PET显像常用的核素中，18F具有更长的半衰期(t1/2 = IlOmin)，且对组织有较低 的辐射剂量和较短射程，同时其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变。因 此，对18F标记的PET显像剂的研究已成为当今PET分子显像研究中的重要部分。目前临床中使用的18F标记的肿瘤PET显像剂主要有18F-FDG、18F-FET、18F-FLT及 18F-FMISO等。这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果，其中18F-FDG 是临床中应用最广的PET肿瘤显像剂，占临床所用PET肿瘤显像剂的95%以上。然而这些 临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如18F-FDG会产生假阳性、18F-FET只对脑 肿瘤显像效果较好，等等。因此开发出一些新型的显像剂来弥补现有显像剂存在的不足成 为了一个亟待解决的问题。苯并咪唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，由于特有的化学结构使其具有许 多独特的生物活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗病毒、抗菌、抗炎等等。因此一直以来苯并咪唑 及其衍生物都是有机化学及药物化学领域的研究热点。尤其是近年来对苯并咪唑类化合物 的研究发现，这类化合物与DNA具有较好的亲合性，在肿瘤细胞中会有一定的富集。因此，尝试对苯并咪唑类化合物进行18F标记，寻找出一条适合合成和标记的路 线，或能开发出一种性能优异的新型肿瘤PET显像剂。而相关的研究在国内外均鲜有报道， 这也使得这一发明具有极高的创新性和较好的应用前景。
发明内容
第一、本发明提供了一类具有较高肿瘤摄取，和较好肿瘤特异性的新型18F标记苯 并咪唑羧酸类化合物，具有用作PET肿瘤显像剂的巨大潜力。结构如式A
权利要求
一种新型18F标记取代苯并咪唑类化合物，用于PET(正电子发射断层显像)肿瘤显像研究，其特征在于一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6 羧基/H苯并咪唑结构，取代基R1位于苯并咪唑母体2位上，为为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2 甲硫基乙基、苯基；取代基R2位于苯并咪唑母体4位上，为氢、甲基、乙基；n为1 5。结构如式AR2＝H，Me，Et n＝1 5X＝COOH，H式AF2009101575772C0000011.tif,F2009101575772C0000012.tif
2.权利要求1所述的18F标记取代苯并咪唑类前体化合物，其特征在于一端是具有 对甲苯磺酰基的烷氧基苯甲酰结构，另一端具有6-甲酯基/H苯并咪唑结构，取代基R1位 于苯并咪唑母体2位上，为为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙 基、苯基；取代基R2位于苯并咪唑母体4位上，为氢、甲基、乙基；n为1-5。结构式如B
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于其包括下列步骤用15mg K222和3mg K2C03 的乙腈水溶液淋洗18F_富集的QMA柱，乙腈共沸除水后，用含K2C03，K222，[18F]-F_的混合物 与标记前体式(B)化合物在乙腈溶剂中，在加热条件下反应，反应温度约为80°C -140 反应时间约为20分钟。停止反应，加入大约10mL水将反应体系稀释，再通过S印-Pak C18 柱，将滤液收集到1号瓶中(主要是没有参与反应的18F_)，然后再用10ml水洗涤柱子，将R2 = H，Me，Et n = 1-5X = C00H，H 式AR2 = H, Me, Et, n = 1-5, Y = C00CH3, H SB滤液收集到2号瓶中(确保将没有参与反应的18F_彻底淋洗干净)，用氮气将S印-Pak C18 柱吹干，用2mL乙腈洗涤C18柱，将滤液收集到3号瓶中，得到18F中间产物，经HPLC分离纯 化，用氮气将溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量的氢氧化锂水解，再 用一定量的lmol/L的盐酸酸化，得到18F标记终产物。标记物放化纯大于99%。
4.权力要求3所述的18F标记方法，其特征在于取用15mgK222和3mg K2C03的乙腈lmL 和水0. 5mL的混合液作为洗脱液获得放射性18F离子，并用无水乙腈共沸除水。
5.权力要求3所述的18F标记方法，其特征在于使用DMF或者乙腈为反应溶剂，K222为 相转移催化剂。
6.权力要求3所述的18F标记方法，其特征在于标记反应最佳温度80°C_140°C，最佳 时间为20-30分钟。
7.权利要求1所述的[18F]F标记氨基酸类衍生物在制备报告肿瘤的正电子发射断层 显像分子探针中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类新型18F标记取代苯并咪唑类化合物，其特征是一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6-羧基/H苯并咪唑结构，取代基R1位于苯并咪唑母体2位上，为为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、2-甲硫基乙基、苯基；取代基R2位于苯并咪唑母体4位上，为氢、甲基、乙基；n为1-5。结构如式A。实验表明此类化合物具有优良的生物活性，如在血清除速率很快、血清稳定性好、在肝脏等组织或器官中摄取较低等，而在肿瘤细胞中则有较高的富集和较慢的清除速率，这使得此类化合物在具有较高的肿瘤/背景值，利于PET肿瘤显像。且同时该类化合物的标记前体易于合成，标记率极高，种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤PET显像剂的巨大潜力。R2＝H，Me，Et，n＝1-5，X＝COOH，H式A
文档编号A61K101/02GK101954097SQ20091015757
公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者冯曼, 刘航, 张淑婷, 李桂霞, 王潇, 许荆立, 贺勇, 齐传民 申请人:北京师范大学
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