一种药物组合物的制作方法

专利名称：：一种药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属医药
技术领域：
，具体地说涉及一种含坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的药物组合物和制备方法，及其在高血压和糖尿病肾病方面的用途。
背景技术：
：目前，高血压和糖尿病肾病已成为导致人类死亡的首要原因。全世界每年有1600万人死于高血压和糖尿病肾病，占总死亡率的20%以上。我国每年大约有300多万人死于高血压和糖尿病肾病，由于该病是因血液的病变所引起，它对人体的损害是隐秘的、逐渐的，全身性的，没有明显的临床症状，因而被称为"沉默的疾病"，然而它却是人类健康的第一杀手。抑制血液凝集，改善血液流动性，是心脑血管药物研发的重要领域之一。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群抽样普查，高血压标化患病率为11.26%，与1979-1980年相比，10年间患病率增加25%。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79。/。，其中心血管病将占首位。目前中国有1亿多患者，美国有5000多万患者。氨氯地平(amlodipine)是80年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学结构虽与硝苯地平(nifedipine)相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更具有选择性一。氨氯地平为二氢吡啶类衍生物，具有高度的水溶性。在分子结构上与硝苯地平有两点不同，即--个氯离子取代了硝基，并在二氢吡啶环侧链上具有一碱性氨基，使氨氯地平在生理ra值时90%以上呈离子化形式。该药口服吸收缓慢而完全，612h达血药浓度峰值，生物利用度为60%65%。水剂与片剂在空腹与餐后服用对生物利用度均无影响。口服剂量、血药浓度峰值(Cmax)和浓度一时间曲线下面积(AUC)呈线性关系。氨氯地平分布容积大(21L/Kg)，血浆蛋白结合率为92%—98%。连续服用7个单剂后达到稳定血浓度。氨氯地平类似与其它钙拮抗剂，抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收縮力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素II受体(ATI)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATI受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收縮作用，从而降低末梢血管阻力.另有认为坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用.坎地沙坦不抑制激肽酶II，不影响缓激肽降解.在高血压患者进行的试验显示患者多次服用坎地沙坦酯可致血浆肾素活性，血管紧张素I浓度及血管紧张素II浓度升高；本品2-8mg每日1次连续用药，可使收縮压，舒张压下降，左室心肌重量，末梢血管阻力减少，而对心排出量，射血分数，肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对^f血流量无影响。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。本药部分与血浆蛋白结合，另部分进入红细胞内。口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为612小时。Tl/2为15小时，肾功能受损者延长。本药吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，可能是由于后阶段药物进入红细胞内有关。主要以原形由尿排泄。氢氯噻嗪适应于水肿性疾病，充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留和高血压；也可用于中枢性或肾性尿崩症预防含钙盐成分的肾结石。
发明内容本发明的一个目的是公开一种药物组合物。本发明所述药物组合物由坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平组成，其中坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为1-10:2—15:l-8。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗉和氨氯地平的重量比为3-9:5—15:2-8。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为3-8:5—15:2-6。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4-6:5—15:2.5-5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4-5:5—10:2.5-5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4:5—8:2.5-5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为5:6.25:2.5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为8:6.25:2.5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4:6.25:2.5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4:6.25:5。上述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为8:6.25:5。上述的药物组合物在制备治疗高血压或糖尿病肾病药物中的应用。本发明所述的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。比如使用该组合物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。多种剂型的选择有利于患者治疗的j顿应性，改善病人的生活质量具有积极意义。本发明所述的坎地沙坦酯，氢氯噻嗪和氨氯地平采用符合药用标准的原料，本发明所述的氢氯噻嗪和氨氯地平均以原形药物计算，成盐的酸根不计算在重量份内。本发明还提供该含氢氯噻嗪和氨氯地平的药物组合物的制备方法。本发明所述的重量份可以是Ug、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。通过大量筛选实验，我们通过坎地沙坦酯与化学药物组合筛选抗凝活性，发现本发明的药物组合物能够显著延长凝血时间，因而对高血压和糖尿病肾病具有较好的治疗作用。而通过实验发现，本发明所含的坎地沙坦酯单独并不具备抗凝活性的作用，组合以后具有抗凝活性显著增强。这也是本发明的创新所在。通过临床验证发现，发明所述的药物组合物对心血管疾病的疗效突出，优于单独使用氢氯噻嗪和氨氯地平或坎地沙坦酯的治疗效果。具体实施例方式下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。本发明中"含氢氯噻嗪和氨氯地平的药物组合物"以下简称"药物组合tr。实验例ii材料与方法1.1动物昆明种小鼠。1.2实验用药坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平、地奥司明、屈美地洛、胞二磷胆碱、苄氯乙胺、尼索地平、地尼茶碱、羟布林、槟榔胂胺、羟西奈德、屈苯达唑。1.3方法1.3.1正常小鼠凝血时间测定取正常小鼠，雌雄各半，体重(20土2g)，随机分组，灌胃(ig)给药或等容积蒸馏水，每日l次，连续4天。末次给药1小时后，摘眼球取血，以毛细玻管法测定凝血时间(CT)。1.3.2统计学方法采用t检验，数据用均数x士s表示。表l坎地沙坦酯与化学药物组合对小鼠凝血时间的筛选结果剂量和(重量比例为组别凝血时间(秒)h1)—对照组7~125±29坎地沙坦酯50毫克/公斤体重123±3450毫克/公斤体重164±50*坎地沙坦酯+氢氯噻嗪+氨氯地平50毫克/公斤体重257±39**坎地沙坦酯+地奥司明50毫克/公斤体重138±21坎地沙坦酯+屈美地洛50毫克/公斤体重144±16坎地沙坦酯+胞二磷胆碱50毫克/公斤体重105±38坎地沙坦酯+苄氯乙胺50毫克/公斤体重117±55坎地沙坦酯+尼索地平50毫克/公斤体重124±45坎地沙坦酯+地尼茶碱50毫克/公斤体重158±47*坎地沙坦酯+羟布林50毫克/公斤体重133±29坎地沙坦酯+槟榔胂胺50毫克/公斤体重136±53坎地沙坦酯+羟西奈德50毫克/公斤体重126±33坎地沙坦酯+屈苯达唑50毫克/公斤体重140±47与对照组组比，*P〈0.05，**P<0.01表2坎地沙坦酯与氢氯噻嗪和氨氯地平组合对小鼠凝血时间的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与对照组组比，*P<0.05，林P〈0.012结论表l实验结果显示，单独使用坎地沙坦酯或氢氯噻嗪和氨氯地平都没有活性，而坎地沙坦酯与氢氯噻嗪和氨氯地平组合可显著延长小鼠凝血时间，表明该药物组合物具有降低血压。权利要求1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平组成，其中坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为1-10∶2-15∶1-8。2.根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为3-9:5—15:2-8。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为3-8:5—15:2-6。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4-6:5—15:2.5-5。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4-5:5—10:2.5-5。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4:5—8:2.5-5。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为5:6.25:2.5。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为8:6.25:2.5。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4:6.25:2.5。10.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为4:6.25:5。11.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的重量比为8:6.25:5。12.权利要求1-11所述的药物组合物在制备抗凝血和高血压药物中的应用。全文摘要本发明属中药
技术领域：
，具体公开了一种药物组合物，其中含有一定配比的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪和氨氯地平，本发明药用组合物通过二者相互协同作用，可以用于高血压和糖尿病肾病药物应用。文档编号A61P9/00GK101584700SQ20091015806公开日2009年11月25日申请日期2009年7月20日优先权日2009年7月20日发明者王素云申请人:王素云