含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用的制作方法
专利名称：含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有 索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、 肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
背景技术：
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数 将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞 肺癌；胰腺癌多发生于胰头部，90%来源于胰管上皮细胞，其余来自胰腺腺泡，为消化系统 常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。由于起病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，确诊 时往往已到晚期或发生转移，晚期患者中位生存期不超过六个月；结肠癌的发病与环境、生 活习惯，尤其是饮食方式有关。一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因。随着 生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；原发性肝癌为发生在 肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；前列腺癌是男性泌尿 生殖系统肿瘤中最重要的一种，是人类特有的疾病。前列腺癌为老年病，大多在50岁以后 发病。随着人类平均寿命的延长、诊断技术的提高，生活方式的改变，前列腺癌的发病率在 不断上升，因此研究前列腺癌的治疗药物迫在眉睫。目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫 调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制 研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青 蒿素等。青蒿素及其衍生物是一类高效、低毒的抗疟药物，随着研究的深入，人们发现青 蒿素及青蒿素类化合物还具有其它很多重要的药理活性，如抗血吸虫、免疫调节、抗心律失 常、抗肿瘤等，尤其是其抗肿瘤作用，越来越引起研究者们的重视。很多实验研究表明，青蒿 素及青蒿素类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，而且对正常组织细胞的 毒性很低，作用机制可能与肿瘤细胞内自由基的产生及氧化应激，延迟细胞周期，诱导细胞 凋亡和抗肿瘤血管生成有关。双氢青蒿素是青蒿素类药物中活性较强的衍生物，青蒿琥酯 是青蒿素最重要的衍生物之一，具有水溶性好，青蒿琥酯抗肿瘤机理与其对肿瘤细胞株有 直接杀伤作用、或与诱导细胞凋亡有关，还可能与其抑制肿瘤组织血管生成等有关。青蒿素 及青蒿素类药物可以选择性杀伤肿瘤细胞，并且与传统化疗药不存在交叉耐药，能够逆转 肿瘤细胞的多药耐药现象。索拉非尼为由拜耳和ONYX共同研制的一种多靶点激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体，通过抑制Raf/MEK/ERK 信号传导途径抑制肿瘤生长，同时还通过抑制与新生血管生成有关的酪氨酸激酶受体的活 性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼目前在临床使用的剂量 为成人为SOOmg/天。然而索拉非尼有较多的不良反应，如，“索拉非尼的毒副作用及其处 理”，《癌症进展杂志》2007年7月第5卷第4期第370-373页所记载的，不良反应包括手足 综合症、疲乏、腹泻、皮肤毒性和胃肠道反应等，并经常导致药物服用的中断或减少药物服 用剂量。因此寻找治疗效果更好、副作用低的抗癌药物为目前研究的热点。随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在 多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传 导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向 治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细 胞杀伤的 协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结 肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用，具体为含 有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝 癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。本发明含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物中，所述青蒿素及 青蒿素类衍生物可以为青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚，或它们的相应衍 生物。本发明药物组合物中的青蒿素及青蒿素类衍生物优选为青蒿琥酯、双氢青蒿素 或蒿甲醚，其相应的结构式分别为式I、式II和式III。
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oY^h H3C^ LJ H3C-\ LJ
H O^/^/COOH
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IIIIII本发明药物组合物中，所述组分不限于青蒿琥酯、双氢青蒿素和蒿甲醚药物本身， 还可以是其可药用的盐、水合物或衍生物等。本发明中，所述索拉非尼(英文名=Sorafenib)为4_{4-[3-(4_氯_3_三氟甲 基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其结构式为式IV。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于含有索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素 类衍生物的摩尔比为1.0-15. 0 1.0-25.0。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素 类衍生物的摩尔比为2.0-7. 5 2.5-12.5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素类衍生物为 青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚。
5.权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列 腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述 索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 0-4.0 3.0-10.0。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述 索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3. 0-4. 0 5. 0-10. 0。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 5-7. 5 2.5-10.0。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为5. 0-7. 5 5.0-10.0。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物中的应用中， 所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 5-6.0 2.5-7.5。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物中的应用中， 所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为4. 0-6.0 5.0-7.5。
12.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备肝癌的药物中的应用中，所述索 拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 0-4. 0 3. 0-10. 0。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，在制备肝癌的药物中的应用中，所述索 拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3. 0-4. 0 6. 0-10. 0。
14.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备前列腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 5-5.0 5.0-12.5。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，在制备前列腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3. 5-5.0 7.5-12.5。
16.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的索拉非尼与青蒿素 及青蒿素类衍生物可以同时使用或以任何先后的顺序使用。
全文摘要
本发明涉及一种含有索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
文档编号A61K31/357GK101940569SQ20091015892
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者赵镭 申请人:鼎泓国际投资(香港)有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有 索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、 肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
背景技术：
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数 将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞 肺癌；胰腺癌多发生于胰头部，90%来源于胰管上皮细胞，其余来自胰腺腺泡，为消化系统 常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势。由于起病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，确诊 时往往已到晚期或发生转移，晚期患者中位生存期不超过六个月；结肠癌的发病与环境、生 活习惯，尤其是饮食方式有关。一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因。随着 生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；原发性肝癌为发生在 肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；前列腺癌是男性泌尿 生殖系统肿瘤中最重要的一种，是人类特有的疾病。前列腺癌为老年病，大多在50岁以后 发病。随着人类平均寿命的延长、诊断技术的提高，生活方式的改变，前列腺癌的发病率在 不断上升，因此研究前列腺癌的治疗药物迫在眉睫。目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫 调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制 研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青 蒿素等。青蒿素及其衍生物是一类高效、低毒的抗疟药物，随着研究的深入，人们发现青 蒿素及青蒿素类化合物还具有其它很多重要的药理活性，如抗血吸虫、免疫调节、抗心律失 常、抗肿瘤等，尤其是其抗肿瘤作用，越来越引起研究者们的重视。很多实验研究表明，青蒿 素及青蒿素类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，而且对正常组织细胞的 毒性很低，作用机制可能与肿瘤细胞内自由基的产生及氧化应激，延迟细胞周期，诱导细胞 凋亡和抗肿瘤血管生成有关。双氢青蒿素是青蒿素类药物中活性较强的衍生物，青蒿琥酯 是青蒿素最重要的衍生物之一，具有水溶性好，青蒿琥酯抗肿瘤机理与其对肿瘤细胞株有 直接杀伤作用、或与诱导细胞凋亡有关，还可能与其抑制肿瘤组织血管生成等有关。青蒿素 及青蒿素类药物可以选择性杀伤肿瘤细胞，并且与传统化疗药不存在交叉耐药，能够逆转 肿瘤细胞的多药耐药现象。索拉非尼为由拜耳和ONYX共同研制的一种多靶点激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体，通过抑制Raf/MEK/ERK 信号传导途径抑制肿瘤生长，同时还通过抑制与新生血管生成有关的酪氨酸激酶受体的活 性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼目前在临床使用的剂量 为成人为SOOmg/天。然而索拉非尼有较多的不良反应，如，“索拉非尼的毒副作用及其处 理”，《癌症进展杂志》2007年7月第5卷第4期第370-373页所记载的，不良反应包括手足 综合症、疲乏、腹泻、皮肤毒性和胃肠道反应等，并经常导致药物服用的中断或减少药物服 用剂量。因此寻找治疗效果更好、副作用低的抗癌药物为目前研究的热点。随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在 多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传 导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向 治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细 胞杀伤的 协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结 肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用，具体为含 有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝 癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。本发明含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物中，所述青蒿素及 青蒿素类衍生物可以为青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚，或它们的相应衍 生物。本发明药物组合物中的青蒿素及青蒿素类衍生物优选为青蒿琥酯、双氢青蒿素 或蒿甲醚，其相应的结构式分别为式I、式II和式III。
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IIIIII本发明药物组合物中，所述组分不限于青蒿琥酯、双氢青蒿素和蒿甲醚药物本身， 还可以是其可药用的盐、水合物或衍生物等。本发明中，所述索拉非尼(英文名=Sorafenib)为4_{4-[3-(4_氯_3_三氟甲 基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其结构式为式IV。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于含有索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素 类衍生物的摩尔比为1.0-15. 0 1.0-25.0。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素 类衍生物的摩尔比为2.0-7. 5 2.5-12.5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素类衍生物为 青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或蒿乙醚。
5.权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列 腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述 索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 0-4.0 3.0-10.0。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述 索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3. 0-4. 0 5. 0-10. 0。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 5-7. 5 2.5-10.0。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为5. 0-7. 5 5.0-10.0。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物中的应用中， 所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 5-6.0 2.5-7.5。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物中的应用中， 所述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为4. 0-6.0 5.0-7.5。
12.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备肝癌的药物中的应用中，所述索 拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 0-4. 0 3. 0-10. 0。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，在制备肝癌的药物中的应用中，所述索 拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3. 0-4. 0 6. 0-10. 0。
14.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备前列腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为2. 5-5.0 5.0-12.5。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，在制备前列腺癌的药物中的应用中，所 述索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的摩尔比为3. 5-5.0 7.5-12.5。
16.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的索拉非尼与青蒿素 及青蒿素类衍生物可以同时使用或以任何先后的顺序使用。
全文摘要
本发明涉及一种含有索拉非尼与青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
文档编号A61K31/357GK101940569SQ20091015892
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者赵镭 申请人:鼎泓国际投资(香港)有限公司
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