具有在可控制范围内的pH值的稳定的加巴喷丁的制作方法
专利名称：具有在可控制范围内的pH值的稳定的加巴喷丁的制作方法
相关申请的交叉参照本发明涉及1998年7月2日提交的，也转让给本发明的受让人的PCT申请号WO 98/28255，该申请通过引用结合到本文中；本发明也要求2000年6月16日递交的美国临时申请号60/211,966的优先权。
Augart等的美国专利号6,054,482公开加巴喷丁的制备和长期储存存在的几个问题，因为(i)在制备期间所述化合物显示相当大的变化而没有明显的原因，和(ii)即使十分纯的加巴喷丁因长期储存后也显示出其稳定性随着储存时间的不断延长而变化。Augart进一步公开在加巴喷丁的制备和储存期间形成有毒的式(II)内酰胺化合物。 按照Augart，由于内酰胺较加巴喷丁具有更高的毒性，如果没有排除，则它在加巴喷丁中的存在应该受到限制。为了对抗所述内酰胺的形成并提供产品的稳定性，Augart强调以下几点的重要性，(i)用含有0.5％或更低的对应内酰胺的加巴喷丁作为起始原料，(ii)不允许在所述组合物中无机酸的阴离子超过20ppm，及(iii)使用一种特别选择的辅助剂，它对加巴喷丁的稳定性没有不利的影响。
按照Augart，以下辅助剂(或赋形剂)对加巴喷丁的稳定性没有显著的影响，并且认为他们本身与加巴喷丁一起使用时是可以接受的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)407、泊洛沙姆188、羟基乙酸淀粉钠、共聚维酮(copolyvidone)、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉，以及二甲基氨基-异丁烯酸和天然的异丁烯酸酯的共聚物。
相反，Augart公开以下降低加巴喷丁的稳定性因而应当避免的辅助剂改性玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠(sodium croscarmelose)、甘油二十二烷酸酯、异丁烯酸共聚物(A型和C型)、阴离子交换剂二氧化钛和硅胶如Aerosil 200。
Augart公开的组合物和方法在工业上是不切实际的并且在技术上是不必要的。现在已经发现Augart对维持无机酸的阴离子不超过20ppm的信心是不适当的。因此，加巴喷丁和加巴喷丁的药用制剂可以这样来制备和储存，以使它们最初含有不到0.5％的内酰胺并且甚至在25℃和60％大气湿度下储存一年以后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。即是，已经发现加巴喷丁和加巴喷丁的药用制剂是稳定的，即使所述制剂没有满足Augart的要求(ii)和(iii)。
Augert公开的具体无机酸为盐酸(列3，61-63行；列5，24-29行；实施例1和2)。特别地，本说明书陈述式(I)的活性原料[包括加巴喷丁]必须，例如通过离子交换从相应的盐酸盐制备为高纯度的，非衍生的游离氨基酸。残留的盐酸盐混合物的比例不应该超过20ppm。
(列5，24-29行)。
由于加巴喷丁的较高的分子量，20ppm的加巴喷丁盐酸盐大致相当于3ppm的氯离子。
Augert的权利要求书要求具有“低于20ppm无机酸的阴离子，如氯离子”的加巴喷丁。
本发明也涉及一种制备稳定的含有加巴喷丁的药用制剂的方法，所述加巴喷丁具有在6.8到7.3范围内的pH，更优选在7.0-7.2范围内，最初含有不到0.5％的对应的内酰胺并且在25℃和60％大气湿度下储存一年后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。
优选实施方案的详细说明本发明现在将更详细地描述本发明的优选实施方案，应该理解，这些实施方案仅打算作为示范性实施例而并不限制本发明。
如通过示例性实施方案1-16所阐述的，加巴喷丁可从加巴喷丁的盐酸盐(盐酸加巴喷丁)制备并且纯化形式的加巴喷丁可具有在6.8-7.3范围内的pH，而优选在7.0-7.2范围内。当根据在所述组合物中氯离子的量测量时，所述加巴喷丁制剂也可在所述组合物中含有超过20ppm的氯离子。
示例性实施方案17-19阐述含有不同量的氯离子的加巴喷丁制剂，其中有些氯离子的量超过20ppm而有些低于20ppm，并且所有的制剂最初含有不到0.5％的内酰胺和在25℃和60％湿度下储存一年以后加巴喷丁转化为其对应的内酰胺经测量不超过加巴喷丁重量的0.2％。
例如，通常可在本发明的加巴喷丁制剂中使用的已知辅助剂(也称为赋形剂)可包括改性玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化钛和硅胶如Aerosil 200。也可使用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟基乙酸淀粉钠、共聚维酮、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉、二甲基氨基-异丁烯酸和天然的异丁烯酸酯的共聚物。所述辅助剂的名单不是一个详尽的名单并且使用任何已知的辅助剂将在本发明的要求保护的范围内，所述辅助剂相信类似于在此列举的那些辅助剂。
本发明的某些具体的有代表性的实施方案将在下面详述，所述原料、设备和方法步骤应理解为仅打算用于阐述的目的例子。因此，应该注意本发明不打算限于所述方法、原料、条件、过程参数、设备等，在此特别说明。
在以下实施例中，通过任意普通的已知方法，如用AgNO3滴定、pH电极或层析法，测量氯离子的浓度。实施例1使用以下原料盐酸加巴喷丁18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g乙酸乙酯268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23mlA)粗品加巴喷丁的制备在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中。接着，加入1.1克活性碳并加热该悬浮液到40℃并维持于该温度2小时。然后在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(约10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间加热的水浴温度维持(最高)在35℃。此后，将245ml乙酸乙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且混合该溶液。在25℃混合半小时后，在随后的30分钟期间加入19.5克量的三丁基胺。在相同的温度下继续混合另外2小时。
通过过滤从所述悬浮液中分离在所述操作期间形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。B)加巴喷丁的纯化使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml在约25℃下，将按照步骤A制备的湿的粗品加巴喷丁悬浮在52.5ml甲醇中14小时并搅拌。此后，通过过滤从该悬浮液中分离固体加巴喷丁。用15ml甲醇洗涤该滤饼2次并在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，该产率为72％。
获得以下关于以上制备的加巴喷丁的氯阴离子量的数据表1-在甲醇中浆化后阴离子量和pH值
当通过与标准比较的HPLC测量时，按照这些方法纯化的加巴喷丁含有不到0.5％的内酰胺。在25℃和60％相对湿度下储存一年后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。
为了更好地控制纯加巴喷丁的pH，加入几种碱性物质。所加入的碱性物质的一些实例在以下实施例中给出。实施例2使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml三丁基胺 ～0.3当量在25℃下将湿的粗品加巴喷丁(如步骤1A)悬浮在52.5ml甲醇中14小时并搅拌。将三丁基胺加入到该悬浮液中。在搅拌14小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。然后洗涤该滤饼2次，每次用15ml甲醇并在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，具有87％的产率，7.15的pH和50ppm的氯阴离子量。如此制备的加巴喷丁最初含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例3使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml甲醇钠～0.001当量将湿的粗品加巴喷丁(如实施例1，步骤A)悬浮在52.5ml甲醇中14小时并保持于25℃。将甲醇钠加入到该悬浮液中。在搅拌14小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。然后用15ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，具有85％的产率，6.8的pH和50ppm的氯阴离子量。如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。
应该注意在实施例1A中使用的溶剂和碱不是唯一的。另外，应该注意在实施例4-9中，纯加巴喷丁总是按照实施例1B进行制备并且结果(Cl-量和产率)指加巴喷丁纯度。实施例4使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在该实施例中，于25℃将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中。然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持该温度2小时。在40℃过滤该悬浮液，然后洗涤该滤饼2次，每次用另外15ml异丙醇。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入19.5克的三丁基胺，在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱并用23ml甲醇洗涤，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后以58.8％的产率获得纯的加巴喷丁并且氯阴离子含量为7ppmCl-。
如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例5使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％)18.2g异丙醇，用于溶解 160ml活性碳SX1 1.1g乙酸乙酯 268ml三己基胺 28.3g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(约10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙酸乙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入28.3克的三己基胺并在相同的温度下继续混合另外2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以75.0％的产率获得纯的加巴喷丁并且氯阴离子含量为213ppm。实施例6使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解 160ml活性碳SX11.1g乙酸乙酯 268ml三丙基胺 15g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙酸乙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入15克的三丙基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化步骤后，以68.0％的产率获得纯的加巴喷丁并且氯阴离子含量为142ppm。实施例7使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX11.1g乙腈 268ml三丁基胺 19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙腈加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在30分钟期间加入19.5克的三丁基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙腈和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以67.8％的产率获得纯的加巴喷丁并且阴离子含量为142ppm。实施例8使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g碳酸二甲酯 268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并于40℃维持2小时。在40℃过滤该悬浮液并用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml碳酸二甲酯加入到盐酸加巴喷丁的该干的残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入19.5克的三丁基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml碳酸二甲酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以57.9％的产率获得纯的加巴喷丁并且阴离子含量为142ppm。实施例9使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g乙酸异丙酯 268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙酸异丙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入19.5克的三丁基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸异丙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以57.9％的产率获得纯的加巴喷丁并且阴离子含量为142ppm。实施例10(按照实施例1的中和反应，可是在甲醇中的重复浆化被在甲醇中的结晶所代替。)使用以下原料甲醇，用于溶解 180ml甲醇，用于洗涤 2×12ml在25℃下将粗品加巴喷丁(步骤1A)悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，此时加巴喷丁溶解。然后缓慢地冷却该溶液到25℃1小时。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁(产率72％)。获得以下加巴喷丁的Cl-含量和pH值并列于表2如下表2-在甲醇中结晶的阴离子含量和pH值
为了更好地控制所述纯加巴喷丁的pH加入几种碱性试剂。所加入的碱性试剂的一些实例在以下实施例中给出。实施例11使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml三丁基胺 ～0.34当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，此时加巴喷丁溶解。然后将三丁基胺加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，产率81.4％，pH 7.25和氯阴离子含量为35ppm。
如此制备的加巴喷丁最初含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例12使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml甲醇钠 ～0.001当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。然后将甲醇钠加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以81.4％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.08和Cl-阴离子含量为20ppm。
如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在55℃和50％相对湿度下储存一年后，残留的内酰胺的量低于0.5％重量。在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例13使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml碳酸氢钠～0.05当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。然后将碳酸氢钠加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以72.4％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.28和阴离子(Cl-)含量为20ppm。
如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和50％相对湿度下储存一年以后，残留的内酰胺的量低于0.5％重量。在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例14使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml氢氧化四甲基铵～0.002当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，那时加巴喷丁溶解。将氢氧化四甲基铵加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以75.8％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.03和阴离子(Cl-)含量为20ppm。
如此制备的加巴喷丁最初含有不到0.5％重量的内酰胺。实施例15使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml氢氧化四丁基铵～0.002当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。将氢氧化四丁基铵加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以77.6％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.22和阴离子(Cl-)含量为20ppm。实施例16使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml四硼酸钠 ～0.05当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。将四硼酸钠加入到该溶液中并用一小时缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以75％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.17和阴离子(Cl-)含量为10ppm。实施例17按照实施例1，用含有在5到40ppm范围内的氯离子并且pH在6.84-7.04范围内的加巴喷丁制备以下加巴喷丁片剂。使用以下原料
在一个混合器中混合玉米淀粉、纤维素和加巴喷丁并混合2-4分钟。将水加入到该混合物中并混合另外1-3分钟。将所产生的混合物铺在一个盘子中并于45-55℃在一个传送烘箱中干燥直到获得1到2％的湿度水平。然后研磨该干燥的混合物并加回所述的粉碎混合器中，并混合该总的混合物另外4-5分钟。用适宜的冲压机由所述的总混合物形成150mg、375mg和750mg的压制片。
该制剂经测量含有不到0.5％的内酰胺并在25℃和60％大气湿度下储存一年以后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺经测量不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例18用实施例2的加巴喷丁(含有50ppm的氯离子量和pH为7.15)配制按照实施例17的片剂，除了在每种样品中用以下辅助剂之一代替所述的玉米淀粉预胶凝化的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硅胶、二氧化钛、滑石粉、改性玉米淀粉和玉米淀粉。
所产生的每种样品的加巴喷丁片最初测量含有0.5％重量的对应的内酰胺、超过50ppm的氯阴离子和超过6.8的pH。所述片在25℃和60％大气湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例19为了配制片剂，除了使用具有7ppm氯离子的实施例4的加巴喷丁之外重复实施例18。所产生的每个样品的加巴喷丁片最初测量含有0.5％重量的内酰胺和约7ppm的氯阴离子。所述片在25℃和60％大气湿度下储存一年，发现内酰胺浓度的增加不超过0.2％重量。
实施例17-19显示，与Augart的发现相反，当在25℃和60％湿度(或更高)下储存时，一种无机酸的阴离子以大于20ppm的量存在不对加巴喷丁的稳定性产生不利的影响。另外，当在25℃和60％湿度下储存一年时，所述实施例也显示具有在6.8到7.3范围内，优选在7.0-7.2范围内的pH值的加巴喷丁是稳定的。另外，所述实施例显示按照本发明制备的加巴喷丁制剂显示相同的稳定结果，不必使用的辅助剂类型。
权利要求
1.一种药用组合物，该组合物包含最初含有不到0.5％重量的对应的内酰胺和具有在6.8到7.3范围内的pH值的加巴喷丁，在25℃和60％湿度下储存一年后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁的0.2％重量。
2.权利要求1的药用组合物，其中pH在7.0到7.2的范围内。
3.权利要求1的药用组合物，该组合物还包含至少一种辅助剂。
4.权利要求3的药用组合物，其中所述辅助剂选自改性的玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、甘油二十二烷酸酯、异丁烯酸共聚物(A型和C型)、阴离子交换剂、二氧化钛、硅胶如Aerosil 200、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、淀粉甘醇酸钠、共聚维酮、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉、二甲基氨基-异丁烯酸和天然的异丁烯酸酯的共聚物。
5.含有不到0.5％的对应的内酰胺和不到100ppm的无机酸阴离子的加巴喷丁，它具有在6.8和7.3之间的pH并且在25℃和60％相对湿度下储存一年后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁的0.2％重量。
全文摘要
公开了一种药用组合物，该组合物含有基本纯的和稳定的加巴喷丁，其中加巴喷丁具有在6.8到7.3之间的pH。
文档编号A61K47/36GK1447684SQ01814117
公开日2003年10月8日 申请日期2001年6月15日 优先权日2000年6月16日
发明者C·辛格, G·皮拉斯基, M·佩萨乔维奇 申请人:特瓦制药工业有限公司
相关申请的交叉参照本发明涉及1998年7月2日提交的，也转让给本发明的受让人的PCT申请号WO 98/28255，该申请通过引用结合到本文中；本发明也要求2000年6月16日递交的美国临时申请号60/211,966的优先权。
Augart等的美国专利号6,054,482公开加巴喷丁的制备和长期储存存在的几个问题，因为(i)在制备期间所述化合物显示相当大的变化而没有明显的原因，和(ii)即使十分纯的加巴喷丁因长期储存后也显示出其稳定性随着储存时间的不断延长而变化。Augart进一步公开在加巴喷丁的制备和储存期间形成有毒的式(II)内酰胺化合物。 按照Augart，由于内酰胺较加巴喷丁具有更高的毒性，如果没有排除，则它在加巴喷丁中的存在应该受到限制。为了对抗所述内酰胺的形成并提供产品的稳定性，Augart强调以下几点的重要性，(i)用含有0.5％或更低的对应内酰胺的加巴喷丁作为起始原料，(ii)不允许在所述组合物中无机酸的阴离子超过20ppm，及(iii)使用一种特别选择的辅助剂，它对加巴喷丁的稳定性没有不利的影响。
按照Augart，以下辅助剂(或赋形剂)对加巴喷丁的稳定性没有显著的影响，并且认为他们本身与加巴喷丁一起使用时是可以接受的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)407、泊洛沙姆188、羟基乙酸淀粉钠、共聚维酮(copolyvidone)、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉，以及二甲基氨基-异丁烯酸和天然的异丁烯酸酯的共聚物。
相反，Augart公开以下降低加巴喷丁的稳定性因而应当避免的辅助剂改性玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠(sodium croscarmelose)、甘油二十二烷酸酯、异丁烯酸共聚物(A型和C型)、阴离子交换剂二氧化钛和硅胶如Aerosil 200。
Augart公开的组合物和方法在工业上是不切实际的并且在技术上是不必要的。现在已经发现Augart对维持无机酸的阴离子不超过20ppm的信心是不适当的。因此，加巴喷丁和加巴喷丁的药用制剂可以这样来制备和储存，以使它们最初含有不到0.5％的内酰胺并且甚至在25℃和60％大气湿度下储存一年以后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。即是，已经发现加巴喷丁和加巴喷丁的药用制剂是稳定的，即使所述制剂没有满足Augart的要求(ii)和(iii)。
Augert公开的具体无机酸为盐酸(列3，61-63行；列5，24-29行；实施例1和2)。特别地，本说明书陈述式(I)的活性原料[包括加巴喷丁]必须，例如通过离子交换从相应的盐酸盐制备为高纯度的，非衍生的游离氨基酸。残留的盐酸盐混合物的比例不应该超过20ppm。
(列5，24-29行)。
由于加巴喷丁的较高的分子量，20ppm的加巴喷丁盐酸盐大致相当于3ppm的氯离子。
Augert的权利要求书要求具有“低于20ppm无机酸的阴离子，如氯离子”的加巴喷丁。
本发明也涉及一种制备稳定的含有加巴喷丁的药用制剂的方法，所述加巴喷丁具有在6.8到7.3范围内的pH，更优选在7.0-7.2范围内，最初含有不到0.5％的对应的内酰胺并且在25℃和60％大气湿度下储存一年后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。
优选实施方案的详细说明本发明现在将更详细地描述本发明的优选实施方案，应该理解，这些实施方案仅打算作为示范性实施例而并不限制本发明。
如通过示例性实施方案1-16所阐述的，加巴喷丁可从加巴喷丁的盐酸盐(盐酸加巴喷丁)制备并且纯化形式的加巴喷丁可具有在6.8-7.3范围内的pH，而优选在7.0-7.2范围内。当根据在所述组合物中氯离子的量测量时，所述加巴喷丁制剂也可在所述组合物中含有超过20ppm的氯离子。
示例性实施方案17-19阐述含有不同量的氯离子的加巴喷丁制剂，其中有些氯离子的量超过20ppm而有些低于20ppm，并且所有的制剂最初含有不到0.5％的内酰胺和在25℃和60％湿度下储存一年以后加巴喷丁转化为其对应的内酰胺经测量不超过加巴喷丁重量的0.2％。
例如，通常可在本发明的加巴喷丁制剂中使用的已知辅助剂(也称为赋形剂)可包括改性玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化钛和硅胶如Aerosil 200。也可使用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟基乙酸淀粉钠、共聚维酮、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉、二甲基氨基-异丁烯酸和天然的异丁烯酸酯的共聚物。所述辅助剂的名单不是一个详尽的名单并且使用任何已知的辅助剂将在本发明的要求保护的范围内，所述辅助剂相信类似于在此列举的那些辅助剂。
本发明的某些具体的有代表性的实施方案将在下面详述，所述原料、设备和方法步骤应理解为仅打算用于阐述的目的例子。因此，应该注意本发明不打算限于所述方法、原料、条件、过程参数、设备等，在此特别说明。
在以下实施例中，通过任意普通的已知方法，如用AgNO3滴定、pH电极或层析法，测量氯离子的浓度。实施例1使用以下原料盐酸加巴喷丁18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g乙酸乙酯268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23mlA)粗品加巴喷丁的制备在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中。接着，加入1.1克活性碳并加热该悬浮液到40℃并维持于该温度2小时。然后在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(约10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间加热的水浴温度维持(最高)在35℃。此后，将245ml乙酸乙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且混合该溶液。在25℃混合半小时后，在随后的30分钟期间加入19.5克量的三丁基胺。在相同的温度下继续混合另外2小时。
通过过滤从所述悬浮液中分离在所述操作期间形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。B)加巴喷丁的纯化使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml在约25℃下，将按照步骤A制备的湿的粗品加巴喷丁悬浮在52.5ml甲醇中14小时并搅拌。此后，通过过滤从该悬浮液中分离固体加巴喷丁。用15ml甲醇洗涤该滤饼2次并在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，该产率为72％。
获得以下关于以上制备的加巴喷丁的氯阴离子量的数据表1-在甲醇中浆化后阴离子量和pH值
当通过与标准比较的HPLC测量时，按照这些方法纯化的加巴喷丁含有不到0.5％的内酰胺。在25℃和60％相对湿度下储存一年后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。
为了更好地控制纯加巴喷丁的pH，加入几种碱性物质。所加入的碱性物质的一些实例在以下实施例中给出。实施例2使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml三丁基胺 ～0.3当量在25℃下将湿的粗品加巴喷丁(如步骤1A)悬浮在52.5ml甲醇中14小时并搅拌。将三丁基胺加入到该悬浮液中。在搅拌14小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。然后洗涤该滤饼2次，每次用15ml甲醇并在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，具有87％的产率，7.15的pH和50ppm的氯阴离子量。如此制备的加巴喷丁最初含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例3使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml甲醇钠～0.001当量将湿的粗品加巴喷丁(如实施例1，步骤A)悬浮在52.5ml甲醇中14小时并保持于25℃。将甲醇钠加入到该悬浮液中。在搅拌14小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。然后用15ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，具有85％的产率，6.8的pH和50ppm的氯阴离子量。如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。
应该注意在实施例1A中使用的溶剂和碱不是唯一的。另外，应该注意在实施例4-9中，纯加巴喷丁总是按照实施例1B进行制备并且结果(Cl-量和产率)指加巴喷丁纯度。实施例4使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在该实施例中，于25℃将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中。然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持该温度2小时。在40℃过滤该悬浮液，然后洗涤该滤饼2次，每次用另外15ml异丙醇。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入19.5克的三丁基胺，在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱并用23ml甲醇洗涤，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后以58.8％的产率获得纯的加巴喷丁并且氯阴离子含量为7ppmCl-。
如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例5使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％)18.2g异丙醇，用于溶解 160ml活性碳SX1 1.1g乙酸乙酯 268ml三己基胺 28.3g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(约10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙酸乙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入28.3克的三己基胺并在相同的温度下继续混合另外2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以75.0％的产率获得纯的加巴喷丁并且氯阴离子含量为213ppm。实施例6使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解 160ml活性碳SX11.1g乙酸乙酯 268ml三丙基胺 15g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙酸乙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入15克的三丙基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸乙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化步骤后，以68.0％的产率获得纯的加巴喷丁并且氯阴离子含量为142ppm。实施例7使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX11.1g乙腈 268ml三丁基胺 19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙腈加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在30分钟期间加入19.5克的三丁基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙腈和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以67.8％的产率获得纯的加巴喷丁并且阴离子含量为142ppm。实施例8使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g碳酸二甲酯 268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并于40℃维持2小时。在40℃过滤该悬浮液并用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml碳酸二甲酯加入到盐酸加巴喷丁的该干的残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入19.5克的三丁基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml碳酸二甲酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以57.9％的产率获得纯的加巴喷丁并且阴离子含量为142ppm。实施例9使用以下原料盐酸加巴喷丁(100％) 18.2g异丙醇，用于溶解160ml活性碳SX1 1.1g乙酸异丙酯 268ml三丁基胺19.5g甲醇，用于洗涤 23ml在25℃下，通过混合将盐酸加巴喷丁溶解于130ml干燥的异丙醇中，然后加入1.1克活性碳并将该悬浮液加热到40℃并维持于40℃2小时。在40℃过滤该悬浮液并每次用另外15ml异丙醇洗涤该滤饼2次。将该洗液加入到在异丙醇中已经分离的盐酸加巴喷丁溶液中。在真空下(～10mm Hg)浓缩该溶液至干直到恒重。在操作期间将加热的水浴温度维持在最高35℃。此后，将245ml乙酸异丙酯加入到盐酸加巴喷丁的干燥残余物中并且开始混合。在25℃混合半小时后，在半小时期间加入19.5克的三丁基胺并在相同的温度下继续混合2小时。通过过滤从所述悬浮液中分离形成的加巴喷丁碱。用23ml乙酸异丙酯和23ml甲醇洗涤该滤饼，得到粗品加巴喷丁。在按照实施例1B重复浆化后，以57.9％的产率获得纯的加巴喷丁并且阴离子含量为142ppm。实施例10(按照实施例1的中和反应，可是在甲醇中的重复浆化被在甲醇中的结晶所代替。)使用以下原料甲醇，用于溶解 180ml甲醇，用于洗涤 2×12ml在25℃下将粗品加巴喷丁(步骤1A)悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，此时加巴喷丁溶解。然后缓慢地冷却该溶液到25℃1小时。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁(产率72％)。获得以下加巴喷丁的Cl-含量和pH值并列于表2如下表2-在甲醇中结晶的阴离子含量和pH值
为了更好地控制所述纯加巴喷丁的pH加入几种碱性试剂。所加入的碱性试剂的一些实例在以下实施例中给出。实施例11使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml三丁基胺 ～0.34当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，此时加巴喷丁溶解。然后将三丁基胺加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，得到纯的加巴喷丁，产率81.4％，pH 7.25和氯阴离子含量为35ppm。
如此制备的加巴喷丁最初含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，经测量加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例12使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml甲醇钠 ～0.001当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。然后将甲醇钠加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以81.4％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.08和Cl-阴离子含量为20ppm。
如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在55℃和50％相对湿度下储存一年后，残留的内酰胺的量低于0.5％重量。在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例13使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml碳酸氢钠～0.05当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。然后将碳酸氢钠加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以72.4％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.28和阴离子(Cl-)含量为20ppm。
如此制备的加巴喷丁含有不到0.5％重量的内酰胺，并且在25℃和50％相对湿度下储存一年以后，残留的内酰胺的量低于0.5％重量。在25℃和60％相对湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例14使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml氢氧化四甲基铵～0.002当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，那时加巴喷丁溶解。将氢氧化四甲基铵加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以75.8％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.03和阴离子(Cl-)含量为20ppm。
如此制备的加巴喷丁最初含有不到0.5％重量的内酰胺。实施例15使用以下原料甲醇，用于悬浮52.5ml甲醇，用于洗涤2×15ml氢氧化四丁基铵～0.002当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。将氢氧化四丁基铵加入到该溶液中并在一小时期间缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以77.6％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.22和阴离子(Cl-)含量为20ppm。实施例16使用以下原料甲醇，用于悬浮 52.5ml甲醇，用于洗涤 2×15ml四硼酸钠 ～0.05当量在25℃下将粗品加巴喷丁悬浮在180ml甲醇中。混合下加热该悬浮液到55℃，其时加巴喷丁溶解。将四硼酸钠加入到该溶液中并用一小时缓慢地冷却该溶液到25℃。在25℃浓缩该溶液到50ml体积。在25℃搅拌该悬浮液12小时。12小时后，通过过滤将固体加巴喷丁从该悬浮液中分离。用12ml甲醇洗涤该滤饼2次，然后在真空下干燥，以75％的产率得到纯的加巴喷丁，pH 7.17和阴离子(Cl-)含量为10ppm。实施例17按照实施例1，用含有在5到40ppm范围内的氯离子并且pH在6.84-7.04范围内的加巴喷丁制备以下加巴喷丁片剂。使用以下原料
在一个混合器中混合玉米淀粉、纤维素和加巴喷丁并混合2-4分钟。将水加入到该混合物中并混合另外1-3分钟。将所产生的混合物铺在一个盘子中并于45-55℃在一个传送烘箱中干燥直到获得1到2％的湿度水平。然后研磨该干燥的混合物并加回所述的粉碎混合器中，并混合该总的混合物另外4-5分钟。用适宜的冲压机由所述的总混合物形成150mg、375mg和750mg的压制片。
该制剂经测量含有不到0.5％的内酰胺并在25℃和60％大气湿度下储存一年以后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺经测量不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例18用实施例2的加巴喷丁(含有50ppm的氯离子量和pH为7.15)配制按照实施例17的片剂，除了在每种样品中用以下辅助剂之一代替所述的玉米淀粉预胶凝化的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硅胶、二氧化钛、滑石粉、改性玉米淀粉和玉米淀粉。
所产生的每种样品的加巴喷丁片最初测量含有0.5％重量的对应的内酰胺、超过50ppm的氯阴离子和超过6.8的pH。所述片在25℃和60％大气湿度下储存一年以后，发现加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁重量的0.2％。实施例19为了配制片剂，除了使用具有7ppm氯离子的实施例4的加巴喷丁之外重复实施例18。所产生的每个样品的加巴喷丁片最初测量含有0.5％重量的内酰胺和约7ppm的氯阴离子。所述片在25℃和60％大气湿度下储存一年，发现内酰胺浓度的增加不超过0.2％重量。
实施例17-19显示，与Augart的发现相反，当在25℃和60％湿度(或更高)下储存时，一种无机酸的阴离子以大于20ppm的量存在不对加巴喷丁的稳定性产生不利的影响。另外，当在25℃和60％湿度下储存一年时，所述实施例也显示具有在6.8到7.3范围内，优选在7.0-7.2范围内的pH值的加巴喷丁是稳定的。另外，所述实施例显示按照本发明制备的加巴喷丁制剂显示相同的稳定结果，不必使用的辅助剂类型。
权利要求
1.一种药用组合物，该组合物包含最初含有不到0.5％重量的对应的内酰胺和具有在6.8到7.3范围内的pH值的加巴喷丁，在25℃和60％湿度下储存一年后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁的0.2％重量。
2.权利要求1的药用组合物，其中pH在7.0到7.2的范围内。
3.权利要求1的药用组合物，该组合物还包含至少一种辅助剂。
4.权利要求3的药用组合物，其中所述辅助剂选自改性的玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、甘油二十二烷酸酯、异丁烯酸共聚物(A型和C型)、阴离子交换剂、二氧化钛、硅胶如Aerosil 200、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、淀粉甘醇酸钠、共聚维酮、玉米淀粉、环糊精、乳糖、滑石粉、二甲基氨基-异丁烯酸和天然的异丁烯酸酯的共聚物。
5.含有不到0.5％的对应的内酰胺和不到100ppm的无机酸阴离子的加巴喷丁，它具有在6.8和7.3之间的pH并且在25℃和60％相对湿度下储存一年后，加巴喷丁转化为其对应的内酰胺不超过加巴喷丁的0.2％重量。
全文摘要
公开了一种药用组合物，该组合物含有基本纯的和稳定的加巴喷丁，其中加巴喷丁具有在6.8到7.3之间的pH。
文档编号A61K47/36GK1447684SQ01814117
公开日2003年10月8日 申请日期2001年6月15日 优先权日2000年6月16日
发明者C·辛格, G·皮拉斯基, M·佩萨乔维奇 申请人:特瓦制药工业有限公司
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