使用苯甲酰苯乙酸治疗与血管生成相关疾病的方法
专利名称：使用苯甲酰苯乙酸治疗与血管生成相关疾病的方法
技术领域：
此项发明涉及使用特定3-苯甲酰基苯乙酸及其衍生物治疗或预防与血管生成相关疾病。
背景3-苯甲酰基苯乙酸及其某些衍生物公知具有抗炎活性。美国专利4254146，4045576，4126635，4503073号和英国2071086A，2093027A号专利申请，公开了具有抗炎活性的各种3-苯甲酰基苯乙酸及其盐、酯和水合物。美国专利4568695号公开了2-氨基-3-苯甲酰基苯乙醇具有抗炎活性。美国专利4313949号公开了具有抗炎活性的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。
Walsh等在试图开发口服无胃肠道副作用或副作用很弱的非甾类抗炎前药的过程中，对2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(安芬酸)和2-氨基-3-(4-氯-苯甲酰基)苯乙酸的一些衍生物也进行了抗炎活性评价。
美国专利4683242号介绍了透皮给予2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸及其盐、酯、水合物和乙醇化物以控制炎症，缓解疼痛。
美国专利4910225号介绍了一些苯甲酰基苯乙酸经局部给药治疗眼、鼻或耳部炎症。4910225号专利中仅公开了苯甲酰基苯乙酸，未提及其酯和酰胺作为抗炎剂经局部给药用于眼、鼻、耳。
美国专利5475034号公开了可局部给药的组合物，含有包括nepafenac在内的一些3-苯甲酰基苯乙酸的酰胺和酯类衍生物，可用于治疗眼部炎性不适和眼睛疼痛。据‘035号专利第15栏、35-39行，“这些不适包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、巩膜外表层炎、角膜炎、手术引发炎症和内眼炎”。
美国专利6066671号公开了局部应用包括nepafenac在内的一些3-苯甲酰基苯乙酸的酰胺和酯类衍生物，治疗GLC1A青光眼。
发明简述现已发现，一些3一苯甲酰基苯乙酸及其衍生物，包括nepafenac(2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺)，可用于治疗血管生成相关疾病。发明详述此项发明的方法中用到的3一苯甲酰基苯乙酸及其衍生物如通式(I)所下 其中R＝H，C1-4直链或支链烷基，CF3，SR4；Y＝OR’，NR”R’R’＝H，C1-10直链或支链烷基，取代或未取代的(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nZ(CH2)n’A；n＝2-6n’＝1－6Z＝无或O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)， CHOR3，NR3；n2＝0-2；R3＝H，C1-6直链或支链烷基，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)A＝H，OH，(任选)取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nOR3R”＝H，OH，OR’；X和X’各自为H，F，Cl，Br，I，OR’，CN，OH， CF3，R4，NO2；R4＝C1-6直链或支链烷基m＝0-3；m’＝0-5；W＝O，H．此处提及的酸(Y＝OH)也包括药学可接受的盐。
用于此项发明方法中的优选化合物为如下的式(I)化合物其中R＝H，C1-2烷基；Y＝NR’R”；R’＝H，C1-6直链或支链烷基，-(CH2)nZ(CH2)n’A；Z＝无，O，CHOR3，NR3；R3＝H；A＝H，OH，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)；X和X’，各自为H，F，Cl，Br，CN，CF3，OR’，SR4，R4；R”＝H；R4＝C1-4直链或支链烷基；m＝0-2m’＝0-2；W＝H；n＝2-4n’＝0-3。
此项发明中的方法和组合物中所用到的化合物最优选为2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(nepafenac)和2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)苯乙酰胺。
根据此项发明，治疗有效量的如式(I)所示的化合物，经局部或全身给药，治疗或预防与血管生成相关的疾病，这些疾病包括涉及如下肿瘤细胞增殖的疾病，如前列腺癌，肺癌，乳腺癌，膀胱癌，肾癌，结肠癌，胃癌，胰腺癌，卵巢癌，黑素瘤，肝细胞瘤，肉瘤及淋巴瘤。眼部与血管生成相关的疾病包括但不限于渗出性斑疹变性；增生性糖尿病视网膜病；局部缺血性视网膜病(如视网膜静脉或动脉闭塞)；过早性视网膜病；血管生成性青光眼；虹膜潮红；角膜血管化；睫状体炎；镰状细胞视网膜病以及翼状胬肉眼。某些疾病，如镰状细胞视网膜病和视网膜动脉或静脉闭塞，可能同时具有血管生成和神经退化特征。根据此项发明，服用式(I)所示的化合物，是用于治疗或预防以血管生成为特征或至少部分以其为特征的疾病。
式(I)所示的化合物可经多种方式服用，包括所有形式的眼部局部给药，例如结膜下注射或植入，玻璃体内注射或植入，Tenon下注射或植入，加入手术冲洗液等。此外，该化合物也可全身给药，如口服或静脉注射。已知可注射组合物、植入剂和全身用药的适宜的药物载体或剂型。但式(I)所示化合物，尤其是Y＝NR’R”的化合物，优选于眼部局部给药，并可制成各种眼部局部用药的组合物，例如溶液剂，悬浮液，凝胶或软膏。
包含式(I)所示化合物的，任选地含有多剂量给药时使用的防腐剂的水溶液或悬浮液和其他常用的眼科辅助用药的药物组合物，可在眼部局部给药。最优选的释药形式是水性滴眼剂，也可用凝胶和软膏。水性滴眼剂、凝胶和软膏可按常规工艺进行制备，可能包括一种或多种赋形剂。例如，局部用药组合物可能含有弹性调节剂如甘露醇，氯化钠；防腐剂如三氯叔丁醇，苯扎氯铵，聚季铵-1或双氯苯双胍己烷(洗必太)；缓冲剂如磷酸盐，硼酸盐，碳酸盐和柠檬酸盐；增稠剂如高分子量羰基乙烯基聚合物，包括卡波沫，羟乙基纤维素或聚乙烯醇。
式(I)所示化合物用于治疗和预防眼部与血管生成相关疾病的剂量取决于疾病的类型，患者的年龄、体重，剂型和给药途径。用于局部眼部给药的组合物中，式(I)所示化合物的用量为约0.001％-约4.0％(w/v)，优选用量为约0.01％-约0.5％(w/v)，每次1-2滴，每天数次。同样，其他剂型的代表性剂量为注射剂，成人每天约1-100mg；口服制剂，成人约10-1000mg，均为每天一次至数次给药。
可加入其他治疗物质对化合物(I)进行补充。
以下例子旨在阐明此项发明的各个方面，而非从任何方面限制此项发明的应用。百分比表述的是重量体积比。实施例1以下制剂代表了用于本发明中的局部用药组合物制剂1化合物(I) 0.01-0.5％聚山梨醇酯80 0.01％苯扎氯铵 0.01％+过量10％EDTA二钠 0.1％磷酸二氢钠 0.03％磷酸氢二钠 0.1％氯化钠 加至渗透压290-300mOsm/Kg氢氧化钠和/或盐酸调节pHpH4.2-7.4水 加至100％制剂2化合物(I) 0.01-0.5％羟丙甲基纤维素 0.5％聚山梨醇酯80 0.01％苯扎氯铵 0.01％+过量5％EDTA二钠 0.01％磷酸氢二钠 0.2％氯化钠 加至渗透压290-300mOsm/Kg氢氧化钠和/或盐酸调节pHpH4.2-7.4水 加至100％
制剂3Nepafenac 0.1+过量6％卡波沫974P 0.08％四丁酚醛0.01％甘油2.4％EDTA二钠0.01％苯扎氯铵0.01％氢氧化钠和/或盐酸调节pH pH7.5±0.2水 加至100％已通过一些优选的实施方案对本发明进行了描述，但需要指明的是，它也可以表现为其他形式而不偏离其本质特征，因此可以认为，以上描述的实施方案为说明性而非限制性，此项发明的范围在附后的权利要求中，而非在以上的描述中指明。
权利要求
1.一种治疗或预防已患有或易患与血管生成相关疾病病人中此类疾病的方法，包括给病人服用治疗有效剂量的3-苯甲酰基苯乙酸及其如下式所示的衍生物 其中R＝H，C1-4直链或支链烷基，CF3，SR4；Y＝OR’，NR”R’；R’＝H，C1-10直链或支链烷基，取代或未取代的(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nZ(CH2)n’A；n＝2-6；n’＝1-6；Z＝无，O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，S(O)n2，CHOR3，NR3；n2＝0-2；R3＝H，C1-6直链或支链烷基，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)；A＝H，OH，(任选)取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nOR3；R”＝H，OH，OR’；X和X’各自为H，F，Cl，Br，I，OR’，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2；R4＝C1-6直链或支链烷基；m＝0-3；m’＝0-5；和W＝O，H.
2.权利要求1的方法，其中R＝H，C1-2烷基；Y＝NR’R”；R’＝H，C1-6直链或支链烷基，-(CH2)nZ(CH2)n’A；Z＝无，O，CHOR3，NR3；R3＝H；A＝H，OH，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)；X和X’各自为H，F，Cl，Br，CN，CF3，OR’，SR4，R4；R”＝H；R4＝C1-4直链或支链烷基；m＝0-2；m’＝0-2；W＝H；n＝2-4；和n’＝0-3。
3.权利要求2的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物选自2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)苯乙酰胺；2-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺；和2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)苯乙酰胺。
4.权利要求1的方法，其中与血管生成相关的疾病为眼部与血管生成相关的疾病。
5.权利要求4的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物在眼部局部给药。
6.权利要求5的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物的治疗有效剂量范围为约0.001％-约4.0％(w/v)。
7.权利要求4的方法，其中血管生成相关疾病选自渗出性斑疹变性，增生性糖尿病视网膜病；局部缺血视网膜病；过早性视网膜病；血管生成性青光眼；虹膜潮红；角膜血管化；睫状体炎；镰状细胞视网膜病以及翼状胬肉眼。
8.权利要求1的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或衍生物经口服，静脉，结膜下注射或植入，Tenon下注射或植入，玻璃体内注射或植入，或加入手术冲洗液进行给药。
9.权利要求1的方法，其中与血管生成相关的疾病选自前列腺癌；肺癌；乳腺癌；膀胱癌；肾癌；结肠癌；胃癌；胰腺癌；卵巢癌；黑素瘤；肝细胞瘤；肉瘤及淋巴瘤。
全文摘要
此项专利公开了使用包括nepafenac在内的3－苯甲酰基苯乙酸及其衍生物，治疗与血管生成相关的疾病，包括如糖尿病视网膜病，渗出性斑疹变性的眼部血管生成相关疾病。
文档编号A61K31/221GK1447688SQ01814168
公开日2003年10月8日 申请日期2001年8月13日 优先权日2000年8月14日
发明者M·A·卡平, D·P·宾加曼, D·A·格玛施, G·格拉夫, J·M·亚妮 申请人:爱尔康公司
技术领域：
此项发明涉及使用特定3-苯甲酰基苯乙酸及其衍生物治疗或预防与血管生成相关疾病。
背景3-苯甲酰基苯乙酸及其某些衍生物公知具有抗炎活性。美国专利4254146，4045576，4126635，4503073号和英国2071086A，2093027A号专利申请，公开了具有抗炎活性的各种3-苯甲酰基苯乙酸及其盐、酯和水合物。美国专利4568695号公开了2-氨基-3-苯甲酰基苯乙醇具有抗炎活性。美国专利4313949号公开了具有抗炎活性的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。
Walsh等在试图开发口服无胃肠道副作用或副作用很弱的非甾类抗炎前药的过程中，对2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(安芬酸)和2-氨基-3-(4-氯-苯甲酰基)苯乙酸的一些衍生物也进行了抗炎活性评价。
美国专利4683242号介绍了透皮给予2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸及其盐、酯、水合物和乙醇化物以控制炎症，缓解疼痛。
美国专利4910225号介绍了一些苯甲酰基苯乙酸经局部给药治疗眼、鼻或耳部炎症。4910225号专利中仅公开了苯甲酰基苯乙酸，未提及其酯和酰胺作为抗炎剂经局部给药用于眼、鼻、耳。
美国专利5475034号公开了可局部给药的组合物，含有包括nepafenac在内的一些3-苯甲酰基苯乙酸的酰胺和酯类衍生物，可用于治疗眼部炎性不适和眼睛疼痛。据‘035号专利第15栏、35-39行，“这些不适包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、巩膜外表层炎、角膜炎、手术引发炎症和内眼炎”。
美国专利6066671号公开了局部应用包括nepafenac在内的一些3-苯甲酰基苯乙酸的酰胺和酯类衍生物，治疗GLC1A青光眼。
发明简述现已发现，一些3一苯甲酰基苯乙酸及其衍生物，包括nepafenac(2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺)，可用于治疗血管生成相关疾病。发明详述此项发明的方法中用到的3一苯甲酰基苯乙酸及其衍生物如通式(I)所下 其中R＝H，C1-4直链或支链烷基，CF3，SR4；Y＝OR’，NR”R’R’＝H，C1-10直链或支链烷基，取代或未取代的(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nZ(CH2)n’A；n＝2-6n’＝1－6Z＝无或O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)， CHOR3，NR3；n2＝0-2；R3＝H，C1-6直链或支链烷基，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)A＝H，OH，(任选)取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nOR3R”＝H，OH，OR’；X和X’各自为H，F，Cl，Br，I，OR’，CN，OH， CF3，R4，NO2；R4＝C1-6直链或支链烷基m＝0-3；m’＝0-5；W＝O，H．此处提及的酸(Y＝OH)也包括药学可接受的盐。
用于此项发明方法中的优选化合物为如下的式(I)化合物其中R＝H，C1-2烷基；Y＝NR’R”；R’＝H，C1-6直链或支链烷基，-(CH2)nZ(CH2)n’A；Z＝无，O，CHOR3，NR3；R3＝H；A＝H，OH，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)；X和X’，各自为H，F，Cl，Br，CN，CF3，OR’，SR4，R4；R”＝H；R4＝C1-4直链或支链烷基；m＝0-2m’＝0-2；W＝H；n＝2-4n’＝0-3。
此项发明中的方法和组合物中所用到的化合物最优选为2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(nepafenac)和2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)苯乙酰胺。
根据此项发明，治疗有效量的如式(I)所示的化合物，经局部或全身给药，治疗或预防与血管生成相关的疾病，这些疾病包括涉及如下肿瘤细胞增殖的疾病，如前列腺癌，肺癌，乳腺癌，膀胱癌，肾癌，结肠癌，胃癌，胰腺癌，卵巢癌，黑素瘤，肝细胞瘤，肉瘤及淋巴瘤。眼部与血管生成相关的疾病包括但不限于渗出性斑疹变性；增生性糖尿病视网膜病；局部缺血性视网膜病(如视网膜静脉或动脉闭塞)；过早性视网膜病；血管生成性青光眼；虹膜潮红；角膜血管化；睫状体炎；镰状细胞视网膜病以及翼状胬肉眼。某些疾病，如镰状细胞视网膜病和视网膜动脉或静脉闭塞，可能同时具有血管生成和神经退化特征。根据此项发明，服用式(I)所示的化合物，是用于治疗或预防以血管生成为特征或至少部分以其为特征的疾病。
式(I)所示的化合物可经多种方式服用，包括所有形式的眼部局部给药，例如结膜下注射或植入，玻璃体内注射或植入，Tenon下注射或植入，加入手术冲洗液等。此外，该化合物也可全身给药，如口服或静脉注射。已知可注射组合物、植入剂和全身用药的适宜的药物载体或剂型。但式(I)所示化合物，尤其是Y＝NR’R”的化合物，优选于眼部局部给药，并可制成各种眼部局部用药的组合物，例如溶液剂，悬浮液，凝胶或软膏。
包含式(I)所示化合物的，任选地含有多剂量给药时使用的防腐剂的水溶液或悬浮液和其他常用的眼科辅助用药的药物组合物，可在眼部局部给药。最优选的释药形式是水性滴眼剂，也可用凝胶和软膏。水性滴眼剂、凝胶和软膏可按常规工艺进行制备，可能包括一种或多种赋形剂。例如，局部用药组合物可能含有弹性调节剂如甘露醇，氯化钠；防腐剂如三氯叔丁醇，苯扎氯铵，聚季铵-1或双氯苯双胍己烷(洗必太)；缓冲剂如磷酸盐，硼酸盐，碳酸盐和柠檬酸盐；增稠剂如高分子量羰基乙烯基聚合物，包括卡波沫，羟乙基纤维素或聚乙烯醇。
式(I)所示化合物用于治疗和预防眼部与血管生成相关疾病的剂量取决于疾病的类型，患者的年龄、体重，剂型和给药途径。用于局部眼部给药的组合物中，式(I)所示化合物的用量为约0.001％-约4.0％(w/v)，优选用量为约0.01％-约0.5％(w/v)，每次1-2滴，每天数次。同样，其他剂型的代表性剂量为注射剂，成人每天约1-100mg；口服制剂，成人约10-1000mg，均为每天一次至数次给药。
可加入其他治疗物质对化合物(I)进行补充。
以下例子旨在阐明此项发明的各个方面，而非从任何方面限制此项发明的应用。百分比表述的是重量体积比。实施例1以下制剂代表了用于本发明中的局部用药组合物制剂1化合物(I) 0.01-0.5％聚山梨醇酯80 0.01％苯扎氯铵 0.01％+过量10％EDTA二钠 0.1％磷酸二氢钠 0.03％磷酸氢二钠 0.1％氯化钠 加至渗透压290-300mOsm/Kg氢氧化钠和/或盐酸调节pHpH4.2-7.4水 加至100％制剂2化合物(I) 0.01-0.5％羟丙甲基纤维素 0.5％聚山梨醇酯80 0.01％苯扎氯铵 0.01％+过量5％EDTA二钠 0.01％磷酸氢二钠 0.2％氯化钠 加至渗透压290-300mOsm/Kg氢氧化钠和/或盐酸调节pHpH4.2-7.4水 加至100％
制剂3Nepafenac 0.1+过量6％卡波沫974P 0.08％四丁酚醛0.01％甘油2.4％EDTA二钠0.01％苯扎氯铵0.01％氢氧化钠和/或盐酸调节pH pH7.5±0.2水 加至100％已通过一些优选的实施方案对本发明进行了描述，但需要指明的是，它也可以表现为其他形式而不偏离其本质特征，因此可以认为，以上描述的实施方案为说明性而非限制性，此项发明的范围在附后的权利要求中，而非在以上的描述中指明。
权利要求
1.一种治疗或预防已患有或易患与血管生成相关疾病病人中此类疾病的方法，包括给病人服用治疗有效剂量的3-苯甲酰基苯乙酸及其如下式所示的衍生物 其中R＝H，C1-4直链或支链烷基，CF3，SR4；Y＝OR’，NR”R’；R’＝H，C1-10直链或支链烷基，取代或未取代的(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nZ(CH2)n’A；n＝2-6；n’＝1-6；Z＝无，O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，S(O)n2，CHOR3，NR3；n2＝0-2；R3＝H，C1-6直链或支链烷基，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)；A＝H，OH，(任选)取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)，取代或未取代杂环(取代基为下述X所定义)，-(CH2)nOR3；R”＝H，OH，OR’；X和X’各自为H，F，Cl，Br，I，OR’，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2；R4＝C1-6直链或支链烷基；m＝0-3；m’＝0-5；和W＝O，H.
2.权利要求1的方法，其中R＝H，C1-2烷基；Y＝NR’R”；R’＝H，C1-6直链或支链烷基，-(CH2)nZ(CH2)n’A；Z＝无，O，CHOR3，NR3；R3＝H；A＝H，OH，取代或未取代芳基(取代基为下述X所定义)；X和X’各自为H，F，Cl，Br，CN，CF3，OR’，SR4，R4；R”＝H；R4＝C1-4直链或支链烷基；m＝0-2；m’＝0-2；W＝H；n＝2-4；和n’＝0-3。
3.权利要求2的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物选自2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)苯乙酰胺；2-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺；和2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)苯乙酰胺。
4.权利要求1的方法，其中与血管生成相关的疾病为眼部与血管生成相关的疾病。
5.权利要求4的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物在眼部局部给药。
6.权利要求5的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物的治疗有效剂量范围为约0.001％-约4.0％(w/v)。
7.权利要求4的方法，其中血管生成相关疾病选自渗出性斑疹变性，增生性糖尿病视网膜病；局部缺血视网膜病；过早性视网膜病；血管生成性青光眼；虹膜潮红；角膜血管化；睫状体炎；镰状细胞视网膜病以及翼状胬肉眼。
8.权利要求1的方法，其中3-苯甲酰基苯乙酸或衍生物经口服，静脉，结膜下注射或植入，Tenon下注射或植入，玻璃体内注射或植入，或加入手术冲洗液进行给药。
9.权利要求1的方法，其中与血管生成相关的疾病选自前列腺癌；肺癌；乳腺癌；膀胱癌；肾癌；结肠癌；胃癌；胰腺癌；卵巢癌；黑素瘤；肝细胞瘤；肉瘤及淋巴瘤。
全文摘要
此项专利公开了使用包括nepafenac在内的3－苯甲酰基苯乙酸及其衍生物，治疗与血管生成相关的疾病，包括如糖尿病视网膜病，渗出性斑疹变性的眼部血管生成相关疾病。
文档编号A61K31/221GK1447688SQ01814168
公开日2003年10月8日 申请日期2001年8月13日 优先权日2000年8月14日
发明者M·A·卡平, D·P·宾加曼, D·A·格玛施, G·格拉夫, J·M·亚妮 申请人:爱尔康公司
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