具有经提高储存性及热稳定性的含有黄酮的植物提取液的制作方法
专利名称：具有经提高储存性及热稳定性的含有黄酮的植物提取液的制作方法
技术领域：
本发明涉及就药学上相关内容物(特别是黄酮和/或萜)的含量而言具有较高储存性及热稳定性的、无菌的、可注射的含有黄酮的植物提取溶液，含有所述溶液的可注射药物及其制备方法。
取自于植物局部的黄酮提取液以注射溶液的形式用以治疗多种疾病，如脑功能失调(银杏提取液)，静脉疾病(七叶树提取液)及心功能降低(山楂提取液)。
然而，这种可注射的提取溶液存有的问题是由于化学不稳定性(即与效应相关的内容物浓度的降低)和物理不稳定性(即沉淀、絮凝及类似)导致不尽人意的储存不稳定性，还存有的问题在于，最简便和最可靠地将这种可注射的提取溶液灭菌的方式是热处理，然而恰恰此处相关内容物有被降解的危险。其它制备方法是随即使用灭菌过滤和可能还后续使用冻干法的溶液无菌制备。然而，这些方法技术复杂且相对昂贵。
本发明的任务是具有经提高储存性及热稳定性可注射的黄酮植物提取溶液的制备(黄酮植物提取液的注射剂的制备)，并且含有这种黄酮植物提取溶液且本身已具有经提高的储存稳定性的可注射药物的制备。
这项任务的解决方案在于最初提到的植物提取溶液的制备，其特征在于此黄酮的植物提取液溶解于含水醇类介质中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，并且溶液的pH-值在pH2至pH6的酸性范围内，优选pH3至pH4。
乙醇和/或丙二醇尤其适于作为醇类使用。
植物提取溶液的pH值优选通过加入药学上可接受的酸来调节，即药物中通常应用的酸，特别是盐酸，替代或在盐酸之外，也可以考虑磷酸和/或乙酸。
根据本发明，主要使用银杏(叶)提取液，七叶树(叶)提取液，山楂(花和叶)提取液作为黄酮植物提取液(植物提取溶液)。
令人惊奇的是，根据本发明的植物提取溶液对于热处理，特别是热及蒸汽灭菌(高压灭菌)和对于长期储存非常稳定。与蒸汽灭菌前的含量对比，其药学上相关内容物，特别是黄酮和/或萜在蒸汽灭菌后，特别是在标准条件下(121℃，2个大气压)加热15分钟后，最多降低10％m/m。就银杏提取液而言，可证实这样的蒸汽及热灭菌对黄酮苷或萜烯内酯(白果内酯、银杏苦内酯)的浓度和结构(对照实施例1)没有实质性的影响。
将这种经蒸汽及热灭菌的植物提取溶液储存于容器内(例如安瓿瓶或多室系统的小室内)，与储存前及储存初对比，其药学上相关内容物的含量在标准条件下(室温25℃且相对湿度60％)即便储存了12个月后最多降低10％m/m。
所述任务的进一步解决方案推荐一种药物，其含有从植物局部中提取的黄酮提取溶液，可注射(即可以作为注射液给药)，并且就其在药学上的相关活性物质的含量而言具有高度储存性及热稳定性，其特征在于全部或几乎只包括组分(A)(即如权利要求1至6中任一项的植物提取溶液)和(B)(即具有生理学上可耐受物质组成的无菌缓冲盐溶液)，在此所述组分在应用时(时刻)相互混合，所述两种组分(A)和(B)分开制备，彼此隔离储存于分开的容器内(例如，储存于两个安瓿瓶或多室注射器的两个密闭空间或另一个多室系统内)直至应用，即在意图应用的时刻。
作为缓冲液(具有适宜的pH值和适宜的渗透性)优选考虑磷酸/磷酸钠溶液，而且可以含有等渗化物剂如食盐或糖醇。
为进一步提高根据本发明的药物的热及储存稳定性，组分(A)和/或(B)此外可以含有抗坏血酸和/或至少另一种药学上可接受的组分，即在药物中常用的佐剂。
根据本发明直接可应用的药物，也就是生理上耐受的含组分(A)和/或(B)的直接可应用的药物注射液，以水和醇类作为主要的液体组分，并且其pH值在中性到弱酸性范围内，优选范围pH6至pH8，特别优选pH6.5至pH7.5。
此外本发明的主题还有无菌可注射的黄酮植物提取溶液及可注射的含有黄酮植物提取液的药物的制备方法。制备根据本发明的无菌可注射的黄酮植物提取溶液的方法，其特征在于，将常规方法获取的植物提取液溶解于2-40％m/m的含水醇类介质中，优选10-25％m/m溶于水的醇类(优选乙醇)，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且所述酸性溶液经蒸汽和/或热灭菌法灭菌。
制备根据本发明的可注射的含有黄酮植物提取液的药物的方法，其特征在于，作为组分(A)用常规方法获取的植物提取液溶解于2-40％m/m的含水醇类介质中，优选10-25％m/m溶于水的醇类(优选乙醇)，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且所述酸性溶液经热灭菌法灭菌，尤其在标准条件下，优选121℃，2个大气压下15分钟灭菌，作为组分(B)的是具备生理耐受的物质组成的缓冲溶液，即适宜的pH值和适宜的渗透性，组分(A)和(B)在制备及应用/注射液/注射时装在分开的容器中储存(例如，两个安瓿瓶或多室注射器的两个小室，或者另一个多室系统)，并在意图使用注射液时(在即刻使用前)相互混合。
组分(A)的pH值的调节优选通过加入酸，特别是盐酸来完成。
就组分(B)而言，任何通常在药物中或用于药物制备的缓冲液都适于作为根据本发明的缓冲液。特别优选磷酸/磷酸钠溶液。
缓冲液可以包含至少一种等渗化物剂，尤其是钠盐和/或糖醇。
以下通过实施例进一步阐明本发明。
实施例1运用根据本发明的方法制备含有银杏提取液的溶液配料用量(％m/m)银杏提取液 0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 19.9401N盐酸 0.474注射用水 73.685制备将山梨糖醇溶于占总用水量90％的水中，并加入乙醇。加入提取液并搅拌至溶解。通过盐酸的加入调节pH值至3.0，随即用剩余的水加满至100％。将所述溶液通过常用于注射液制备的0.22μm的滤过膜过滤。在无菌氮气下装入安瓿瓶内并在标准条件下(15分钟，121℃，欧洲药典1997)，在终容器中蒸汽灭菌。
经冷却的溶液清澈无沉淀。对比蒸汽或热灭菌前后安瓿瓶内提取溶液中黄酮苷及萜烯内酯含量的测定，表明黄酮苷含量只减少了2.0％，而萜烯内酯含量只减少了3.8％。
将所述无菌提取溶液2ml，与2ml适宜的缓冲液混合，调节至生理学可接受的pH值6.8。
实施例2运用根据本发明的方法，制备含有银杏提取液的溶液配料用量(％m/m)银杏提取液 0.916山梨糖醇 4.985丙二醇 19.9401N盐酸 0.474注射用水 73.685制备将丙二醇代替乙醇使用，此外如实施例1所述。
实施例3运用根据本发明的方法，制备含有七叶树类提取液的溶液配料用量(％m/m)七叶树提取液 0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 19.9401N盐酸0.474
注射用水 73.685制备将七叶树提取液代替银杏提取液，此外如实施例1所述。
例4对比实施例配料及用量(％m/m)如实施例1所述，但只用0.2-0.4％的盐酸。
制备将pH值调整为4.0而不是3.0，此外如实施例1所述。
对比蒸汽或热灭菌前后安瓿瓶内提取溶液中黄酮苷及萜烯内酯含量的测定，表明萜烯内酯含量减少了21.3％(白果内酯含量甚至减少了45.2％)。
如果将pH值调节得更高，经热灭菌萜烯内酯含量还会减少得更多，并可能最终导致萜烯内酯完全降解。
例5对比实施例配料用量(％m/m)银杏提取液0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 9.9401N盐酸0.474注射用水 83.685
制备如实施例1所述。
对比蒸汽或热灭菌前后安瓿瓶内提取溶液，表明热灭菌导致提取溶液混浊度显著增加，即提取液组分的沉淀，其在冷却过程中不再被溶解。
权利要求
1.本发明涉及就药学上相关内容物的含量而言具有较高储存性及热稳定性的、无菌的、可注射的含有黄酮的植物提取溶液，其特征在于，此黄酮的植物提取液溶解于含水醇溶剂中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，并且溶液的pH-值在pH2至pH6的酸性范围内，优选pH3至pH4。
2.如根据权利要求1的植物提取溶液，其特征在于，乙醇和/或丙二醇作为醇类使用。
3.如权利要求1或2的植物提取溶液，其特征在于，用于调节pH值的溶液含有药学上可接受的酸，特别是盐酸。
4.如权利要求1到3中任一项的植物提取溶液，其特征在于，植物提取液是从银杏和/或七叶树类和/或山楂类中获取，优选从它们的叶和/或花中获取。
5.如权利要求1到4中任一项的植物提取溶液，其特征在于，在热灭菌后与热灭菌前对比，药学上相关内容物的含量最多减少10％m/m。
6.如权利要求1到5中任一项的植物提取溶液，其特征在于，在标准条件下储存12个月后与储存之前及储存之初对比，药学上相关内容物的含量最多减少10％m/m。
7.含有取自于植物局部的黄酮提取溶液、就其在药学上相关活性物质的含量而言具有较高储存性及热稳定性的可注射的药物，其特征在于，全部或几乎只包含组分(A)，即如权利要求1至6中任一项的植物提取溶液，和(B)，即具有生理学上可耐受物质组成的无菌缓冲盐溶液，在应用时相互混合，并且所述两种组分(A)和(B)分开制备，彼此隔离可储存于分开的容器内直至应用。
8.如权利要求7的药物，其特征在于，缓冲液是磷酸/磷酸钠缓冲溶液。
9.如权利要求7至8中任一项的药物，其特征在于，缓冲液包含至少一种等渗化物剂，特别是食盐和/或糖醇。
10.如权利要求7至9中任一项的药物，其特征在于，组分(A)和/或组分(B)包含抗坏血酸和/或至少一种其它的医药学佐剂。
11.如权利要求1的无菌可注射的黄酮植物提取溶液的制备方法，其特征在于，将常规方法获取的植物提取液溶解于含水醇类介质中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且将所述酸性溶液经热灭菌法灭菌。
12.如权利要求7的可注射的含有黄酮植物提取液的药物的制备方法，其特征在于，将常规方法获取的植物提取液溶解于含水醇类介质中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，作为组分(A)，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且将所述酸性溶液经热灭菌法灭菌，作为组分(B)的是具备生理耐受的物质组成的缓冲溶液，组分(A)和(B)在制备及应用/注射液/注射时装在分开的容器中储存，并在使用注射液时相互混合。
全文摘要
就药学上相关内容物(尤指黄酮和/或萜)的含量而言具有较高储存性及热稳定性的含有黄酮的植物提取溶液，其含有溶解于含水醇溶剂中相关的植物提取液，水中醇含量为2－40％m/m，并且此溶液的pH值在pH2至pH6的酸性范围内。它们适用于制备由两种组分构成的药物，即这样的黄酮植物提取溶液作为组分(A)，和由生理耐受的物质组成的无菌缓冲盐溶液作为组分(B)，这两种组分(A)和(B)在使用时相互混合，但分开制备并彼此隔离储存于分开的容器内直至应用。
文档编号A61K9/00GK1447698SQ01814176
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月16日
发明者J·赫曼, R·奥施曼, H·斯图浦, M·瑟勒 申请人:威廉施瓦布博士有限公司
技术领域：
本发明涉及就药学上相关内容物(特别是黄酮和/或萜)的含量而言具有较高储存性及热稳定性的、无菌的、可注射的含有黄酮的植物提取溶液，含有所述溶液的可注射药物及其制备方法。
取自于植物局部的黄酮提取液以注射溶液的形式用以治疗多种疾病，如脑功能失调(银杏提取液)，静脉疾病(七叶树提取液)及心功能降低(山楂提取液)。
然而，这种可注射的提取溶液存有的问题是由于化学不稳定性(即与效应相关的内容物浓度的降低)和物理不稳定性(即沉淀、絮凝及类似)导致不尽人意的储存不稳定性，还存有的问题在于，最简便和最可靠地将这种可注射的提取溶液灭菌的方式是热处理，然而恰恰此处相关内容物有被降解的危险。其它制备方法是随即使用灭菌过滤和可能还后续使用冻干法的溶液无菌制备。然而，这些方法技术复杂且相对昂贵。
本发明的任务是具有经提高储存性及热稳定性可注射的黄酮植物提取溶液的制备(黄酮植物提取液的注射剂的制备)，并且含有这种黄酮植物提取溶液且本身已具有经提高的储存稳定性的可注射药物的制备。
这项任务的解决方案在于最初提到的植物提取溶液的制备，其特征在于此黄酮的植物提取液溶解于含水醇类介质中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，并且溶液的pH-值在pH2至pH6的酸性范围内，优选pH3至pH4。
乙醇和/或丙二醇尤其适于作为醇类使用。
植物提取溶液的pH值优选通过加入药学上可接受的酸来调节，即药物中通常应用的酸，特别是盐酸，替代或在盐酸之外，也可以考虑磷酸和/或乙酸。
根据本发明，主要使用银杏(叶)提取液，七叶树(叶)提取液，山楂(花和叶)提取液作为黄酮植物提取液(植物提取溶液)。
令人惊奇的是，根据本发明的植物提取溶液对于热处理，特别是热及蒸汽灭菌(高压灭菌)和对于长期储存非常稳定。与蒸汽灭菌前的含量对比，其药学上相关内容物，特别是黄酮和/或萜在蒸汽灭菌后，特别是在标准条件下(121℃，2个大气压)加热15分钟后，最多降低10％m/m。就银杏提取液而言，可证实这样的蒸汽及热灭菌对黄酮苷或萜烯内酯(白果内酯、银杏苦内酯)的浓度和结构(对照实施例1)没有实质性的影响。
将这种经蒸汽及热灭菌的植物提取溶液储存于容器内(例如安瓿瓶或多室系统的小室内)，与储存前及储存初对比，其药学上相关内容物的含量在标准条件下(室温25℃且相对湿度60％)即便储存了12个月后最多降低10％m/m。
所述任务的进一步解决方案推荐一种药物，其含有从植物局部中提取的黄酮提取溶液，可注射(即可以作为注射液给药)，并且就其在药学上的相关活性物质的含量而言具有高度储存性及热稳定性，其特征在于全部或几乎只包括组分(A)(即如权利要求1至6中任一项的植物提取溶液)和(B)(即具有生理学上可耐受物质组成的无菌缓冲盐溶液)，在此所述组分在应用时(时刻)相互混合，所述两种组分(A)和(B)分开制备，彼此隔离储存于分开的容器内(例如，储存于两个安瓿瓶或多室注射器的两个密闭空间或另一个多室系统内)直至应用，即在意图应用的时刻。
作为缓冲液(具有适宜的pH值和适宜的渗透性)优选考虑磷酸/磷酸钠溶液，而且可以含有等渗化物剂如食盐或糖醇。
为进一步提高根据本发明的药物的热及储存稳定性，组分(A)和/或(B)此外可以含有抗坏血酸和/或至少另一种药学上可接受的组分，即在药物中常用的佐剂。
根据本发明直接可应用的药物，也就是生理上耐受的含组分(A)和/或(B)的直接可应用的药物注射液，以水和醇类作为主要的液体组分，并且其pH值在中性到弱酸性范围内，优选范围pH6至pH8，特别优选pH6.5至pH7.5。
此外本发明的主题还有无菌可注射的黄酮植物提取溶液及可注射的含有黄酮植物提取液的药物的制备方法。制备根据本发明的无菌可注射的黄酮植物提取溶液的方法，其特征在于，将常规方法获取的植物提取液溶解于2-40％m/m的含水醇类介质中，优选10-25％m/m溶于水的醇类(优选乙醇)，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且所述酸性溶液经蒸汽和/或热灭菌法灭菌。
制备根据本发明的可注射的含有黄酮植物提取液的药物的方法，其特征在于，作为组分(A)用常规方法获取的植物提取液溶解于2-40％m/m的含水醇类介质中，优选10-25％m/m溶于水的醇类(优选乙醇)，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且所述酸性溶液经热灭菌法灭菌，尤其在标准条件下，优选121℃，2个大气压下15分钟灭菌，作为组分(B)的是具备生理耐受的物质组成的缓冲溶液，即适宜的pH值和适宜的渗透性，组分(A)和(B)在制备及应用/注射液/注射时装在分开的容器中储存(例如，两个安瓿瓶或多室注射器的两个小室，或者另一个多室系统)，并在意图使用注射液时(在即刻使用前)相互混合。
组分(A)的pH值的调节优选通过加入酸，特别是盐酸来完成。
就组分(B)而言，任何通常在药物中或用于药物制备的缓冲液都适于作为根据本发明的缓冲液。特别优选磷酸/磷酸钠溶液。
缓冲液可以包含至少一种等渗化物剂，尤其是钠盐和/或糖醇。
以下通过实施例进一步阐明本发明。
实施例1运用根据本发明的方法制备含有银杏提取液的溶液配料用量(％m/m)银杏提取液 0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 19.9401N盐酸 0.474注射用水 73.685制备将山梨糖醇溶于占总用水量90％的水中，并加入乙醇。加入提取液并搅拌至溶解。通过盐酸的加入调节pH值至3.0，随即用剩余的水加满至100％。将所述溶液通过常用于注射液制备的0.22μm的滤过膜过滤。在无菌氮气下装入安瓿瓶内并在标准条件下(15分钟，121℃，欧洲药典1997)，在终容器中蒸汽灭菌。
经冷却的溶液清澈无沉淀。对比蒸汽或热灭菌前后安瓿瓶内提取溶液中黄酮苷及萜烯内酯含量的测定，表明黄酮苷含量只减少了2.0％，而萜烯内酯含量只减少了3.8％。
将所述无菌提取溶液2ml，与2ml适宜的缓冲液混合，调节至生理学可接受的pH值6.8。
实施例2运用根据本发明的方法，制备含有银杏提取液的溶液配料用量(％m/m)银杏提取液 0.916山梨糖醇 4.985丙二醇 19.9401N盐酸 0.474注射用水 73.685制备将丙二醇代替乙醇使用，此外如实施例1所述。
实施例3运用根据本发明的方法，制备含有七叶树类提取液的溶液配料用量(％m/m)七叶树提取液 0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 19.9401N盐酸0.474
注射用水 73.685制备将七叶树提取液代替银杏提取液，此外如实施例1所述。
例4对比实施例配料及用量(％m/m)如实施例1所述，但只用0.2-0.4％的盐酸。
制备将pH值调整为4.0而不是3.0，此外如实施例1所述。
对比蒸汽或热灭菌前后安瓿瓶内提取溶液中黄酮苷及萜烯内酯含量的测定，表明萜烯内酯含量减少了21.3％(白果内酯含量甚至减少了45.2％)。
如果将pH值调节得更高，经热灭菌萜烯内酯含量还会减少得更多，并可能最终导致萜烯内酯完全降解。
例5对比实施例配料用量(％m/m)银杏提取液0.916山梨糖醇 4.98596％乙醇 9.9401N盐酸0.474注射用水 83.685
制备如实施例1所述。
对比蒸汽或热灭菌前后安瓿瓶内提取溶液，表明热灭菌导致提取溶液混浊度显著增加，即提取液组分的沉淀，其在冷却过程中不再被溶解。
权利要求
1.本发明涉及就药学上相关内容物的含量而言具有较高储存性及热稳定性的、无菌的、可注射的含有黄酮的植物提取溶液，其特征在于，此黄酮的植物提取液溶解于含水醇溶剂中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，并且溶液的pH-值在pH2至pH6的酸性范围内，优选pH3至pH4。
2.如根据权利要求1的植物提取溶液，其特征在于，乙醇和/或丙二醇作为醇类使用。
3.如权利要求1或2的植物提取溶液，其特征在于，用于调节pH值的溶液含有药学上可接受的酸，特别是盐酸。
4.如权利要求1到3中任一项的植物提取溶液，其特征在于，植物提取液是从银杏和/或七叶树类和/或山楂类中获取，优选从它们的叶和/或花中获取。
5.如权利要求1到4中任一项的植物提取溶液，其特征在于，在热灭菌后与热灭菌前对比，药学上相关内容物的含量最多减少10％m/m。
6.如权利要求1到5中任一项的植物提取溶液，其特征在于，在标准条件下储存12个月后与储存之前及储存之初对比，药学上相关内容物的含量最多减少10％m/m。
7.含有取自于植物局部的黄酮提取溶液、就其在药学上相关活性物质的含量而言具有较高储存性及热稳定性的可注射的药物，其特征在于，全部或几乎只包含组分(A)，即如权利要求1至6中任一项的植物提取溶液，和(B)，即具有生理学上可耐受物质组成的无菌缓冲盐溶液，在应用时相互混合，并且所述两种组分(A)和(B)分开制备，彼此隔离可储存于分开的容器内直至应用。
8.如权利要求7的药物，其特征在于，缓冲液是磷酸/磷酸钠缓冲溶液。
9.如权利要求7至8中任一项的药物，其特征在于，缓冲液包含至少一种等渗化物剂，特别是食盐和/或糖醇。
10.如权利要求7至9中任一项的药物，其特征在于，组分(A)和/或组分(B)包含抗坏血酸和/或至少一种其它的医药学佐剂。
11.如权利要求1的无菌可注射的黄酮植物提取溶液的制备方法，其特征在于，将常规方法获取的植物提取液溶解于含水醇类介质中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且将所述酸性溶液经热灭菌法灭菌。
12.如权利要求7的可注射的含有黄酮植物提取液的药物的制备方法，其特征在于，将常规方法获取的植物提取液溶解于含水醇类介质中，水中醇含量为2-40％m/m，优选10-25％m/m，作为组分(A)，将由此所得溶液的酸性pH值调节在pH2至pH6的范围内，优选pH3至pH4，并且将所述酸性溶液经热灭菌法灭菌，作为组分(B)的是具备生理耐受的物质组成的缓冲溶液，组分(A)和(B)在制备及应用/注射液/注射时装在分开的容器中储存，并在使用注射液时相互混合。
全文摘要
就药学上相关内容物(尤指黄酮和/或萜)的含量而言具有较高储存性及热稳定性的含有黄酮的植物提取溶液，其含有溶解于含水醇溶剂中相关的植物提取液，水中醇含量为2－40％m/m，并且此溶液的pH值在pH2至pH6的酸性范围内。它们适用于制备由两种组分构成的药物，即这样的黄酮植物提取溶液作为组分(A)，和由生理耐受的物质组成的无菌缓冲盐溶液作为组分(B)，这两种组分(A)和(B)在使用时相互混合，但分开制备并彼此隔离储存于分开的容器内直至应用。
文档编号A61K9/00GK1447698SQ01814176
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月16日
发明者J·赫曼, R·奥施曼, H·斯图浦, M·瑟勒 申请人:威廉施瓦布博士有限公司
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