神经变性疾病的预防和治疗药物的制作方法
专利名称：神经变性疾病的预防和治疗药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐为有效成分的神经变性疾病的预防和治疗药物，同时还涉及该化合物在制造神经变性疾病的预防和治疗药物中的应用。
此外，人们对苯并二氮杂(BZP)受体的反相激动剂作为治疗痴呆的治疗剂，也进行了开发。到目前为止对于与BZP受体的结合方式和药理活性的关系，已经进行了大量的研究。从其药理活性看，虽然BZP激动剂被作为抗焦虑药(如地西泮)、催眠药(如三唑仑)、抗癫痫药(如氯硝西泮)使用，但它带来的健忘副作用也是大家所共知的。另一方面，已知BZP反相激动剂和BZP激动剂有相反的作用，它能增强胆碱能活性，而胆碱能活性又与识别机能有密切的关联，所以人们期望反相激动剂具有抗记忆障碍(抗遗忘)和激活脑机能的作用。
作为这样的例子，在WO99/03857中公开了下式所示的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物， 其中Het表示噁二唑基；R1为氢、低级烷基、环状低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳杂环基等；R2为氢、低级烷基、环状低级烷基、取代或未取代芳基等，该专利文献中描述了所述化合物对苯并二氮杂受体具有选择性和高亲合性，并且可用作苯并二氮杂受体配体，特别是作为反相激动剂，其预期可用作脑激活剂或治疗老年痴呆和阿尔茨海默氏病的治疗剂。
近年来人们发现，精神分裂症和阿尔茨海默氏病与作为谷氨酸受体的一个亚类的离子通道型N-甲基-D-天冬氨酸(以下简称NMDA)受体的机能减退有关。作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，苯环利定具有很好的药理活性如麻醉作用和急性脑病时的神经保护作用，但作为街头药物，被很广泛的滥用于一些不好的用途上。E.D.Luby等报导苯环利定能产生与人的精神分裂症类似的幻觉和精神错乱等症状(Archives Neurology and Psychiatry第81卷第363-369页(1959))后，到目前已有很多这方面的研究积累。已经证实苯环利定比安非他明和LSD(9，10-二脱氢-N，N-二乙基-6-甲基-麦角灵-8β-甲酰胺)更能引起人的与精神分裂症类似的幻觉和精神错乱症状。此外，对于动物而言，已知苯环利定、MK-801(地佐环平马来酸盐(+)-10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐)、氯胺酮等NMDA受体拮抗剂能增加与幻觉等精神错乱症状相关的自发运动和异常行为，会引起运动失调等症状，而用于精神分裂症的药物(如氟哌啶醇、利培酮和奥氮平)、抗焦虑药(如地西泮)和NMDA受体甘氨酸部位的拮抗剂(如HA-966R(+)-3-氨基-1-羟基-2-吡咯烷酮)等对这些行动变化有抑制作用。再加上人们很清楚的认识到，如果给动物投放NMDA受体拮抗剂(MK-801、苯环利定和氯胺酮)会引起学习/记忆障碍。所以人们期待NMDA受体功能减退抑制剂能作为记忆障碍和精神分裂症的治疗药物。
已知MK-801是作为谷氨酸受体亚类的NMDA受体的非竞争性拮抗剂，如果对动物进行全身给药，会引起脑神经元病(因为细胞空泡形成而导致细胞死亡)。即，MK-801中等剂量(0.3-1.0mg/kg)单次给药，4-5小时后在后带状束皮质(posterior cingulate cortexPC)/后夹肌皮质(retrosplenial cortexRS)(以下简称PC/RS皮质)观察到神经元空泡形成；在高剂量(3～10mg/kg)给药数天开始到数周后，出现神经元细胞坏死和神经胶质细胞增生。此外，如果反复给药，其损害会扩展到海马腹侧齿回(ventral dentate gyrus)和边缘部位如内嗅皮质(entorhinal cortex)和扁桃体。因为NMDA受体的非竞争性拮抗剂(苯环利定和氯胺酮)和竞争性拮抗剂[D-2-氨基-5-膦酰基-戊酸(D-AP5)]都能引起神经细胞变性，所以推断NMDA受体的机能减退可能经由脑部复杂的多突触网络机构[其中包括至少7个受体，即谷氨酸(NMDA和非NMDA)、乙酰胆碱-M3、肾上腺素、GABA-A、∑以及血清素2A]引起PC/RS皮质的神经细胞变性。认为通过给予MK-801所造成的NMDA受体机能障碍与神经变性疾病的发病有很密切的关联，所以由MK-801所诱导的神经元病可用作神经变性疾病的病理模型。[参考G.Ellison.Brain Research Reviews.第20卷第250-267页(1995)；D.F.Wozniak等，Brain Research.第707卷第165-179页(1996)；J.W.Olney等，J.Psychiatric Research.第33卷，第523-533页(1999)；P.Andine等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第290卷第1393-1408页(1999)]。
已知抑制MK-801引起的神经元病的药物包括抗胆碱药(如东莨菪碱和阿托品)、巴比妥系列催眠药(如戊巴比妥和戊硫巴比妥)和苯并二氮杂衍生物(如地西泮)。[参见J.W.Olney等，Science第254卷第1515-1518页(1991)]。
本发明者们发现，式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐，对于上述病理模型中由MK-801引起的PC/RS皮质的神经变性有很强的抑制作用。
本发明的另一目的是提供式(I)所示的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
本发明的更进一步目标是提供一种预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述预防和/或治疗的哺乳动物有效剂量的式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐。
用于预防和治疗神经变性疾病的本发明化合物用式(I)表示，优选化合物为其中各项如下所示的式(I)化合物即其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基；R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
更优选的化合物为其中各项如下所示的式(I)化合物即其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代苯基、或者取代或未取代杂芳基。
更加优选的化合物为下列化合物1 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，2 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，4 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，5 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，6 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，7 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，8 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，9 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，10 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，11 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，12 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，和13 3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
式(I)所示化合物的生理学上可接受的酸加成盐的适当例子有无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐如草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
本说明书中的“低级烷基基团”和“低级烷基”部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
“环状低级烷基”是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，这些环可任选被C1-C3烷基或卤素原子取代。
“低级链烯基”和“低级炔基”具有2-6个碳原子的直链或分支碳链，包括如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基、2-甲基-1-乙炔基。
“低级环烯基”是指具有5-6个碳原子的环烯基，如环己烯基。
“低级烷氧基团”和“低级烷氧基”部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己基。
“芳基团”和“芳基”部分是指苯基或萘基，所述环可以任选具有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基。
“杂芳基”是指含有1-2个相同或不同的选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-6元芳族杂环基团，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，这些杂环基可以任选具有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基。
此外“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
式(I)所示化合物可以通过WO99/03857中公开的方法进行制备。药理实验下面通过使用MK-801诱导神经元病的病理模型进行的药理实验及其关于式(I)的典型化合物的结果，来说明式(I)化合物作为神经变性疾病的预防和治疗药物的应用。
用3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(以下简称为“化合物A”)作为实验化合物。化合物A可以通过PCT公布WO99/03857中公开的方法进行制备。
此外，如Merck Index第12版3451(1996)中所记载的MK-801(地佐环平马来酸盐)作为市场销售产品[如(+)MK-801，ResearchBiochemical Intemational公司制造]能够得到。实验例1对MK-801所引起的神经变性的抑制作用按照D.F.Wozniak等的方法进行药理实验[Brain Research，第707卷第165-178页(1996)]。
把MK-801溶解在生理盐水(浓度0.1mg/ml)中，以0.1ml/10g体重即1mg/kg的量对三只小鼠(Std-ddY雄性小鼠体重39.9-45.8g)皮下(s.c.)用药。使化合物A以0.1mg/ml浓度悬浮于0.5％黄芪胶溶液中，将所得悬浮液以0.1ml/10g体重即1mg/kg的量，在MK-801给药前30分钟对小鼠进行经口(p.o.)给药。MK-801给药5小时后，在醚麻醉下，用生理盐水灌注小鼠并用10％中性福尔马林缓冲液进行固定。从距大脑前端约4mm处横向切除至大脑后端，然后包埋入低温聚合树脂Technovit7100(商品名；Kulzer公司，德国)中。在从暴露面开始每隔300μm的四个前-后部位制得含PC/RS皮质的切片，在各个部位接连制作2个切片(厚度3μm)。用光学显微镜分别观察四片切片的组织学变化(在苏木精和曙红染色标本上)和空泡形成神经元的数目(在尼氏染色标本上)。结果如表1所示。
表1给出了无处理对照组、MK-801单独处理组、试验化合物A和MK-801共同处理组中PC/RS皮质部位的空泡形成神经元数。
从表1可以看出，在用MK-801(1mg/kg)处理5小时的组中，在III-IV层的神经元中明显观察到空泡形成，每只小鼠的空泡形成神经元平均数从0/切片(在无处理对照组中)显著增加至30.8/切片。相反地，在MK-801之前用化合物A(1mg/kg)进行处理的组中，数目明显减少至4.3，并且其中还有无空泡形成的情况。
表1
从上述实验结果可以清楚地看到，化合物A对MK-801引起的PC/RS皮质部位的神经变性有很强的阻滞或抑制作用。因此、本发明的化合物(I)作为神经变性疾病的预防和治疗药物，可用于治疗阿尔茨海默氏病或精神分裂症，其作用机理与以往的通过激活胆碱能功能而改善神经机能减退的药物不同，是通过抑制神经变性来发挥作用的。本发明化合物作为药品的应用式(I)所示化合物能作为神经变性疾病的预防和治疗药物使用。其给药方式可以是口服、非肠道给药和直肠给药，优选口服给药。其剂量随给药方式、疾病种类、患者的症状/年龄、目的(预防或治疗)等不同而不同，通常是0.01-10mg/kg/日、优选0.02-5mg/kg/日，可以一次或分次给药。
式(I)所示化合物可以单独或以药用组合物的形式用作神经变性疾病的预防和治疗药物，其中所述药用组合物通常是通过与药学上可接受的载体混合而制成的。药用组合物的剂型可以为例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮剂、栓剂、凝胶、缓释剂和注射剂。这些药用组合物可以通过常规方法制备。药学上可接受的载体是医药领域中常用的载体，并且是与本发明化合物不发生反应的物质。适当例子有乳糖、葡萄糖、甘露醇、糊精、淀粉、玉米淀粉、蔗糖、多糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油凝胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液状石蜡、白矿脂、非离子表面活性剂、丙二醇和水。
液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当介质中的形式。此外，片剂和颗粒可以通过常用方法进行包衣。对于栓剂，可以用可可脂、甘油饱和脂肪酸酯、甘油凝胶、聚乙二醇等做基质，制造时可以任选添加表面活性剂或防腐剂。注射剂的制备是将式(I)所示化合物的生理学上可接受的酸加成盐溶解在注射用蒸馏水或生理盐水中，并向其中任选加入加溶剂、等张剂、PH调节剂、缓冲剂、无痛化剂或防腐剂。
这些药用组合物通常含有至少0.01％重量，优选0.05-70％重量的式(I)化合物作为活性成分。这些药用组合物可任选含有其他治疗上有效的化合物。制剂通过下面的制剂具体说明本发明的神经变性疾病的预防和治疗药物的药用组合物。制剂1胶囊剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)- 5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉 57g·乳糖 10g·结晶纤维素 25g·羟丙基纤维素 2g·轻质无水硅酸 0.5g·硬脂酸镁 0.5g在上述组分中，将活性成分、玉米淀粉、乳糖和结晶纤维素混合，并向其中加入溶解于水的羟丙基纤维素，将该混合物捏合，干燥并制成颗粒。向这些颗粒中加入硬脂酸镁和轻质无水硅酸进行混和。将其填充进1000个胶囊中，制备成各重100mg的胶囊制剂。制剂2片剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)- 5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉 20g·乳糖 19g·结晶纤维素 10g·羟丙基纤维素 5g·低取代羟丙基纤维素 10g·硬脂酸镁 0.5g·轻质无水硅酸 0.5g在上述组分中，将活性成分、玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素和结晶纤维素混合，并向其中加入溶解于水的羟丙基纤维素，将该混合物捏合，干燥并制成颗粒。向其中加入硬脂酸镁和轻质无水硅酸，将该混合物压制成每片含有5mg活性成分(或者表示为每片片剂重70mg)的片芯。接着用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸，通过常规方法对所述片芯进行包衣以形成包衣片剂。制剂31％散剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)- 5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉 150g·乳糖 250g·羟丙基纤维素 20g·轻质无水硅酸 75g通过常规方法，用高剪切制粒机将上述各成分混和、制粒、整粒后，向其中加入轻质无水硅酸制成1％的散剂。
产业上的可利用性如上所述，式(I)所示化合物对由谷氨酸受体机能减退引起的神经变性表现出很强的阻滞或抑制作用，而且毒性很低，因此可将其用作神经变性疾病的预防和治疗药物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的阿尔茨海默氏病或精神分裂症等神经变性疾病。
权利要求
1.一种包含下式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物， 其中Het为噁二唑基；R1为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基；并且R2为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、环状低级烷基甲基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
2.权利要求1的神经变性疾病的预防和治疗药物，其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基，R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
3.权利要求2的神经变性疾病的预防和治疗药物，其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基，R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代苯基、或者取代或未取代杂芳基。
4.一种包含选自下列的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，和3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
5.一种包含3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
7.权利要求5的化合物在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
8.权利要求1-5中任一项的化合物的应用，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病或精神分裂症。
9.一种预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述神经变性疾病的预防和/或治疗的所述哺乳动物有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
10.一种预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述神经变性疾病的预防和/或治疗的所述哺乳动物有效量的权利要求5的化合物。
11.权利要求9或10的预防和/或治疗方法，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病或精神分裂症。
12.权利要求9-11中任一项的预防和/或治疗方法，其中所述哺乳动物是人。
全文摘要
用于预防和治疗神经变性疾病的药物，该药物可通过阻滞或抑制由谷氨酸受体机能减退所引起的神经变性来预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和精神分裂症，该药物含有作为活性成分的通式(I)所示5－取代－3－噁二唑基－1，6－二氮杂萘－2(1H)－酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐，其中Het为噁二唑基；R
文档编号A61K31/4375GK1447809SQ01814283
公开日2003年10月8日 申请日期2001年6月12日 优先权日2000年6月21日
发明者古川清, 久留宫聪, 冲本一夫, 大野一教 申请人:大日本制药株式会社
技术领域：
本发明涉及以5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐为有效成分的神经变性疾病的预防和治疗药物，同时还涉及该化合物在制造神经变性疾病的预防和治疗药物中的应用。
此外，人们对苯并二氮杂(BZP)受体的反相激动剂作为治疗痴呆的治疗剂，也进行了开发。到目前为止对于与BZP受体的结合方式和药理活性的关系，已经进行了大量的研究。从其药理活性看，虽然BZP激动剂被作为抗焦虑药(如地西泮)、催眠药(如三唑仑)、抗癫痫药(如氯硝西泮)使用，但它带来的健忘副作用也是大家所共知的。另一方面，已知BZP反相激动剂和BZP激动剂有相反的作用，它能增强胆碱能活性，而胆碱能活性又与识别机能有密切的关联，所以人们期望反相激动剂具有抗记忆障碍(抗遗忘)和激活脑机能的作用。
作为这样的例子，在WO99/03857中公开了下式所示的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物， 其中Het表示噁二唑基；R1为氢、低级烷基、环状低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳杂环基等；R2为氢、低级烷基、环状低级烷基、取代或未取代芳基等，该专利文献中描述了所述化合物对苯并二氮杂受体具有选择性和高亲合性，并且可用作苯并二氮杂受体配体，特别是作为反相激动剂，其预期可用作脑激活剂或治疗老年痴呆和阿尔茨海默氏病的治疗剂。
近年来人们发现，精神分裂症和阿尔茨海默氏病与作为谷氨酸受体的一个亚类的离子通道型N-甲基-D-天冬氨酸(以下简称NMDA)受体的机能减退有关。作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，苯环利定具有很好的药理活性如麻醉作用和急性脑病时的神经保护作用，但作为街头药物，被很广泛的滥用于一些不好的用途上。E.D.Luby等报导苯环利定能产生与人的精神分裂症类似的幻觉和精神错乱等症状(Archives Neurology and Psychiatry第81卷第363-369页(1959))后，到目前已有很多这方面的研究积累。已经证实苯环利定比安非他明和LSD(9，10-二脱氢-N，N-二乙基-6-甲基-麦角灵-8β-甲酰胺)更能引起人的与精神分裂症类似的幻觉和精神错乱症状。此外，对于动物而言，已知苯环利定、MK-801(地佐环平马来酸盐(+)-10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐)、氯胺酮等NMDA受体拮抗剂能增加与幻觉等精神错乱症状相关的自发运动和异常行为，会引起运动失调等症状，而用于精神分裂症的药物(如氟哌啶醇、利培酮和奥氮平)、抗焦虑药(如地西泮)和NMDA受体甘氨酸部位的拮抗剂(如HA-966R(+)-3-氨基-1-羟基-2-吡咯烷酮)等对这些行动变化有抑制作用。再加上人们很清楚的认识到，如果给动物投放NMDA受体拮抗剂(MK-801、苯环利定和氯胺酮)会引起学习/记忆障碍。所以人们期待NMDA受体功能减退抑制剂能作为记忆障碍和精神分裂症的治疗药物。
已知MK-801是作为谷氨酸受体亚类的NMDA受体的非竞争性拮抗剂，如果对动物进行全身给药，会引起脑神经元病(因为细胞空泡形成而导致细胞死亡)。即，MK-801中等剂量(0.3-1.0mg/kg)单次给药，4-5小时后在后带状束皮质(posterior cingulate cortexPC)/后夹肌皮质(retrosplenial cortexRS)(以下简称PC/RS皮质)观察到神经元空泡形成；在高剂量(3～10mg/kg)给药数天开始到数周后，出现神经元细胞坏死和神经胶质细胞增生。此外，如果反复给药，其损害会扩展到海马腹侧齿回(ventral dentate gyrus)和边缘部位如内嗅皮质(entorhinal cortex)和扁桃体。因为NMDA受体的非竞争性拮抗剂(苯环利定和氯胺酮)和竞争性拮抗剂[D-2-氨基-5-膦酰基-戊酸(D-AP5)]都能引起神经细胞变性，所以推断NMDA受体的机能减退可能经由脑部复杂的多突触网络机构[其中包括至少7个受体，即谷氨酸(NMDA和非NMDA)、乙酰胆碱-M3、肾上腺素、GABA-A、∑以及血清素2A]引起PC/RS皮质的神经细胞变性。认为通过给予MK-801所造成的NMDA受体机能障碍与神经变性疾病的发病有很密切的关联，所以由MK-801所诱导的神经元病可用作神经变性疾病的病理模型。[参考G.Ellison.Brain Research Reviews.第20卷第250-267页(1995)；D.F.Wozniak等，Brain Research.第707卷第165-179页(1996)；J.W.Olney等，J.Psychiatric Research.第33卷，第523-533页(1999)；P.Andine等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第290卷第1393-1408页(1999)]。
已知抑制MK-801引起的神经元病的药物包括抗胆碱药(如东莨菪碱和阿托品)、巴比妥系列催眠药(如戊巴比妥和戊硫巴比妥)和苯并二氮杂衍生物(如地西泮)。[参见J.W.Olney等，Science第254卷第1515-1518页(1991)]。
本发明者们发现，式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐，对于上述病理模型中由MK-801引起的PC/RS皮质的神经变性有很强的抑制作用。
本发明的另一目的是提供式(I)所示的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
本发明的更进一步目标是提供一种预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述预防和/或治疗的哺乳动物有效剂量的式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐。
用于预防和治疗神经变性疾病的本发明化合物用式(I)表示，优选化合物为其中各项如下所示的式(I)化合物即其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基；R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
更优选的化合物为其中各项如下所示的式(I)化合物即其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基；R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代苯基、或者取代或未取代杂芳基。
更加优选的化合物为下列化合物1 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，2 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，4 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，5 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，6 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，7 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，8 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，9 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，10 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，11 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，12 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，和13 3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
式(I)所示化合物的生理学上可接受的酸加成盐的适当例子有无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐；有机酸盐如草酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
本说明书中的“低级烷基基团”和“低级烷基”部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
“环状低级烷基”是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，这些环可任选被C1-C3烷基或卤素原子取代。
“低级链烯基”和“低级炔基”具有2-6个碳原子的直链或分支碳链，包括如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基、2-甲基-1-乙炔基。
“低级环烯基”是指具有5-6个碳原子的环烯基，如环己烯基。
“低级烷氧基团”和“低级烷氧基”部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己基。
“芳基团”和“芳基”部分是指苯基或萘基，所述环可以任选具有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基。
“杂芳基”是指含有1-2个相同或不同的选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5-6元芳族杂环基团，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，这些杂环基可以任选具有1-3个选自卤素原子、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基和氨基的取代基。
此外“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
式(I)所示化合物可以通过WO99/03857中公开的方法进行制备。药理实验下面通过使用MK-801诱导神经元病的病理模型进行的药理实验及其关于式(I)的典型化合物的结果，来说明式(I)化合物作为神经变性疾病的预防和治疗药物的应用。
用3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(以下简称为“化合物A”)作为实验化合物。化合物A可以通过PCT公布WO99/03857中公开的方法进行制备。
此外，如Merck Index第12版3451(1996)中所记载的MK-801(地佐环平马来酸盐)作为市场销售产品[如(+)MK-801，ResearchBiochemical Intemational公司制造]能够得到。实验例1对MK-801所引起的神经变性的抑制作用按照D.F.Wozniak等的方法进行药理实验[Brain Research，第707卷第165-178页(1996)]。
把MK-801溶解在生理盐水(浓度0.1mg/ml)中，以0.1ml/10g体重即1mg/kg的量对三只小鼠(Std-ddY雄性小鼠体重39.9-45.8g)皮下(s.c.)用药。使化合物A以0.1mg/ml浓度悬浮于0.5％黄芪胶溶液中，将所得悬浮液以0.1ml/10g体重即1mg/kg的量，在MK-801给药前30分钟对小鼠进行经口(p.o.)给药。MK-801给药5小时后，在醚麻醉下，用生理盐水灌注小鼠并用10％中性福尔马林缓冲液进行固定。从距大脑前端约4mm处横向切除至大脑后端，然后包埋入低温聚合树脂Technovit7100(商品名；Kulzer公司，德国)中。在从暴露面开始每隔300μm的四个前-后部位制得含PC/RS皮质的切片，在各个部位接连制作2个切片(厚度3μm)。用光学显微镜分别观察四片切片的组织学变化(在苏木精和曙红染色标本上)和空泡形成神经元的数目(在尼氏染色标本上)。结果如表1所示。
表1给出了无处理对照组、MK-801单独处理组、试验化合物A和MK-801共同处理组中PC/RS皮质部位的空泡形成神经元数。
从表1可以看出，在用MK-801(1mg/kg)处理5小时的组中，在III-IV层的神经元中明显观察到空泡形成，每只小鼠的空泡形成神经元平均数从0/切片(在无处理对照组中)显著增加至30.8/切片。相反地，在MK-801之前用化合物A(1mg/kg)进行处理的组中，数目明显减少至4.3，并且其中还有无空泡形成的情况。
表1
从上述实验结果可以清楚地看到，化合物A对MK-801引起的PC/RS皮质部位的神经变性有很强的阻滞或抑制作用。因此、本发明的化合物(I)作为神经变性疾病的预防和治疗药物，可用于治疗阿尔茨海默氏病或精神分裂症，其作用机理与以往的通过激活胆碱能功能而改善神经机能减退的药物不同，是通过抑制神经变性来发挥作用的。本发明化合物作为药品的应用式(I)所示化合物能作为神经变性疾病的预防和治疗药物使用。其给药方式可以是口服、非肠道给药和直肠给药，优选口服给药。其剂量随给药方式、疾病种类、患者的症状/年龄、目的(预防或治疗)等不同而不同，通常是0.01-10mg/kg/日、优选0.02-5mg/kg/日，可以一次或分次给药。
式(I)所示化合物可以单独或以药用组合物的形式用作神经变性疾病的预防和治疗药物，其中所述药用组合物通常是通过与药学上可接受的载体混合而制成的。药用组合物的剂型可以为例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮剂、栓剂、凝胶、缓释剂和注射剂。这些药用组合物可以通过常规方法制备。药学上可接受的载体是医药领域中常用的载体，并且是与本发明化合物不发生反应的物质。适当例子有乳糖、葡萄糖、甘露醇、糊精、淀粉、玉米淀粉、蔗糖、多糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油凝胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液状石蜡、白矿脂、非离子表面活性剂、丙二醇和水。
液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当介质中的形式。此外，片剂和颗粒可以通过常用方法进行包衣。对于栓剂，可以用可可脂、甘油饱和脂肪酸酯、甘油凝胶、聚乙二醇等做基质，制造时可以任选添加表面活性剂或防腐剂。注射剂的制备是将式(I)所示化合物的生理学上可接受的酸加成盐溶解在注射用蒸馏水或生理盐水中，并向其中任选加入加溶剂、等张剂、PH调节剂、缓冲剂、无痛化剂或防腐剂。
这些药用组合物通常含有至少0.01％重量，优选0.05-70％重量的式(I)化合物作为活性成分。这些药用组合物可任选含有其他治疗上有效的化合物。制剂通过下面的制剂具体说明本发明的神经变性疾病的预防和治疗药物的药用组合物。制剂1胶囊剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)- 5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉 57g·乳糖 10g·结晶纤维素 25g·羟丙基纤维素 2g·轻质无水硅酸 0.5g·硬脂酸镁 0.5g在上述组分中，将活性成分、玉米淀粉、乳糖和结晶纤维素混合，并向其中加入溶解于水的羟丙基纤维素，将该混合物捏合，干燥并制成颗粒。向这些颗粒中加入硬脂酸镁和轻质无水硅酸进行混和。将其填充进1000个胶囊中，制备成各重100mg的胶囊制剂。制剂2片剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)- 5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉 20g·乳糖 19g·结晶纤维素 10g·羟丙基纤维素 5g·低取代羟丙基纤维素 10g·硬脂酸镁 0.5g·轻质无水硅酸 0.5g在上述组分中，将活性成分、玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素和结晶纤维素混合，并向其中加入溶解于水的羟丙基纤维素，将该混合物捏合，干燥并制成颗粒。向其中加入硬脂酸镁和轻质无水硅酸，将该混合物压制成每片含有5mg活性成分(或者表示为每片片剂重70mg)的片芯。接着用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石和轻质无水硅酸，通过常规方法对所述片芯进行包衣以形成包衣片剂。制剂31％散剂·3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)- 5g1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮·玉米淀粉 150g·乳糖 250g·羟丙基纤维素 20g·轻质无水硅酸 75g通过常规方法，用高剪切制粒机将上述各成分混和、制粒、整粒后，向其中加入轻质无水硅酸制成1％的散剂。
产业上的可利用性如上所述，式(I)所示化合物对由谷氨酸受体机能减退引起的神经变性表现出很强的阻滞或抑制作用，而且毒性很低，因此可将其用作神经变性疾病的预防和治疗药物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的阿尔茨海默氏病或精神分裂症等神经变性疾病。
权利要求
1.一种包含下式(I)所示5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物， 其中Het为噁二唑基；R1为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、三氟甲基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基；并且R2为氢原子、低级烷基、环状低级烷基、环状低级烷基甲基、低级链烯基、低级环烯基、低级炔基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
2.权利要求1的神经变性疾病的预防和治疗药物，其中R1为C1-C3烷基、C3-C4环烷基或C2-C3链烯基，R2为氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代芳基、或者取代或未取代杂芳基。
3.权利要求2的神经变性疾病的预防和治疗药物，其中R1为C1-C3烷基或C3-C4环烷基，R2为氢原子、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、取代或未取代苯基、或者取代或未取代杂芳基。
4.一种包含选自下列的5-取代-3-噁二唑基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基环丙基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，和3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
5.一种包含3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其生理学上可接受的酸加成盐的神经变性疾病的预防和治疗药物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
7.权利要求5的化合物在制造用于预防和治疗神经变性疾病的药物中的应用。
8.权利要求1-5中任一项的化合物的应用，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病或精神分裂症。
9.一种预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述神经变性疾病的预防和/或治疗的所述哺乳动物有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
10.一种预防和/或治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要所述神经变性疾病的预防和/或治疗的所述哺乳动物有效量的权利要求5的化合物。
11.权利要求9或10的预防和/或治疗方法，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病或精神分裂症。
12.权利要求9-11中任一项的预防和/或治疗方法，其中所述哺乳动物是人。
全文摘要
用于预防和治疗神经变性疾病的药物，该药物可通过阻滞或抑制由谷氨酸受体机能减退所引起的神经变性来预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和精神分裂症，该药物含有作为活性成分的通式(I)所示5－取代－3－噁二唑基－1，6－二氮杂萘－2(1H)－酮衍生物或其生理学上可接受的酸加成盐，其中Het为噁二唑基；R
文档编号A61K31/4375GK1447809SQ01814283
公开日2003年10月8日 申请日期2001年6月12日 优先权日2000年6月21日
发明者古川清, 久留宫聪, 冲本一夫, 大野一教 申请人:大日本制药株式会社
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