新的杂芳基衍生物及其作为药物的用途的制作方法
专利名称：新的杂芳基衍生物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式1的新杂芳基衍生物、其制备及其作为药物特别是用于治疗肿瘤的用途。
本发明的一方面，提供式1的新吡啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可与吡啶碳原子C2至C6之任一相连，是相同或不同的，相互独立地代表氢、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)环烷基、直链或支链的(C1-C8)-烷基羰基(优选乙酰基)、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C8)-烷氧基(优选苄氧基或苯基乙氧基)、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基(优选三氟甲基)、羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)链烯基(优选烯丙基)、(C2-C6)炔基(优选乙炔基或炔丙基)、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基(优选氰甲基)、芳基，其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基(优选叔丁氧基羰基)、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的，R与R1和/或R2与R3还可与所述吡啶环形成稠合的芳族6-元环，形成喹啉或吖啶环，其可在任何C原子环位置被有上述意义的R、R1、R2和R3基取代；Z为氧或硫，其中取代在所述吡啶杂环上的基团 可与所述吡啶环骨架的C原子C2-C6相连；P、Q相互独立地代表氧或两个氢原子(即-CH2-)；X为氮或C-R5，其中R5代表氢或(C1-C6)-烷基；n、m相互独立地代表0-3之间的整数，条件是在n＝0的情况下，X代表CR5R6基团，其中R5和R6相互独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，与C＝Z基相邻的氮原子被氢原子或(C1-C6)-烷基取代；R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的(有一至三个双键和/或三键)，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基或含有一或多个选自N、O和S的杂原子的(C2-C10)-杂芳基或(C2-C10)杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述(C6-C14)芳基或(C2-C10)杂芳基可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基(其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基连接)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；其结构异构体和立体异构体尤其是互变异构体、非对映体和对映体，及其药学上可接受的盐尤其是酸加成盐。
例如，有一或多个手性中心而且以消旋体形式存在的本发明式(1)化合物可通过已知方法分离成其旋光异构体即对映体或非对映体。所述分离可通过在手性相上柱分离或通过从旋光溶剂中重结晶或用旋光性酸或碱或用旋光试剂如旋光醇衍生然后除去所述基团完成。
此外，可用无机或有机酸使本发明式(1)的吡啶衍生物转化成其盐，特别是对于药用而言，转化成其生理上可接受的盐。适用于此用途的酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、扑酸(embonic acid)、丙二酸、三氟乙酸或马来酸。
此外，本发明式(1)化合物如果含有足够的酸性基团如羧基，则可根据需要用无机或有机碱使之转化成其盐，特别是对于药用而言，转化成其生理上可接受的盐。适用于此用途的碱是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、赖氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
根据一优选实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其中R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的，有一至三个双键和/或三键，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯环或萘环，可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基(其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基相连)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-或6-哒嗪基或3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-或6-哒嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基(phthalazinyl)或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基(优选甲基、特别优选2-甲基)、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噻唑基或3-、4-或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基或1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；
1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基或1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噁唑基或3-、4-或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的，及其异构体，特别是互变异构体、非对映体和对映体，和药学上可接受的盐，特别是酸加成盐。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表苯基，所述苯基是未取代或被一至五个相同或不同的C1-C6)-烷氧基取代的，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基连接。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R4有前面所给意义，R、R1、R2、R3均代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子(即-CH2-)，m为0，n为整数2。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3均代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子(即-CH2-)，m为0，n代表整数2，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
根据本发明的另一方面，提供权利要求1至6之任一的吡啶衍生物的制备方法，特征在于使式(2)的吡啶羧酸 式2
其中R、R1、R2、R3有前面所述意义，Z代表氧或硫原子，Y代表离去基团如卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，与式(3)的胺反应 式3其中R4、X、P、Q、m和n如前面所定义，需要时使用稀释剂和助剂，形成所要吡啶衍生物。
合成路线式1化合物可按以下方案1获得方案1
原料(2)和(3)可商购或者可通过已知方法制备。原料(2)和(3)是适用于制备本发明式(1)的吡啶衍生物的中间体。
需要时使用的溶剂和助剂、所用反应参数如反应温度和反应时间为有专业知识的本领域技术人员已知。
本发明式(1)的吡啶衍生物适合用作药物，特别是抗肿瘤药，用于治疗哺乳动物特别是人类，以及家畜如马、牛、狗、猫、兔、羊、和家禽等。
根据本发明的另一方面，提供一种控制哺乳动物特别是人类肿瘤的方法，特征在于给哺乳动物施用用于治疗肿瘤的有效量的至少一种式(1)的吡啶衍生物。所述治疗应施用本发明吡啶衍生物的有效剂量取决于肿瘤的性质和级、患者的年龄和性别、给药类型和治疗的持续时间。可通过口服、直肠、口腔(例如舌下)、肠道外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)、局部或经皮给药。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗肿瘤的药物，特征在于它们包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至4之任一的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及适当时使用的药学上可接受的常用辅剂、添加剂和载体。这些可以是固体、半固体、液体或气雾制剂。适用的固体制剂是例如胶囊、粉末、颗粒、片剂。适用的半固体制剂是例如软膏、乳剂、凝胶、糊剂、悬浮液、水包油和油包水型乳液。适用的液体制剂是例如与患者的血液等渗的用于非肠道给药的无菌水制。
通过以下实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基羰基)哌嗪在搅拌下使5g(45.8mmol)吡啶-4-羧酸悬浮于150ml DMF中。在进一步搅拌下，将35.6g(68.5mmol)Py-BOP(六氟磷酸1-苯并三唑基三吡咯烷磷鎓)和10.18g(45.8mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪的DMF(60ml)溶液加入此混合物中。将所述混合物在室温下搅拌24小时，在减压下蒸出所述DMF，残留物在硅胶柱(Kieselgel 60，来自Merck AG，Darmstadt)上用流动相二氯甲烷/甲醇/25％氨(90∶∶10∶1，v/v/v)提纯。
产量12.34g(理论值的82.3％)m.p.94-96℃1.在各种肿瘤细胞系中的抗增殖作用在增殖试验中，用确定的肿瘤细胞系考察物质D-43411的抗增殖活性。所用试验中，测定细胞的脱氢活性，可测定细胞的活力并间接地确定细胞数。所用细胞系是人类宫颈癌细胞系KB/HeLa(ATCCCCL17)、鼠类淋巴细胞白血病L1210(ATCC CCL-219)、人类乳腺癌细胞系MCF7(ATCC HTB22)和卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCCHTB77)。这些是很好表征的由ATCC得到和培养的确定细胞系。
表1中所示结果证明D-43411在细胞系SKOV-3、L-1210和HeLa/KB中的很有效的抗增殖作用。由于所述MCF7系的生长特别慢，在48h的试验周期中D-43411的作用很小(在3.16μg/ml下抑制18％；因而表述为＞3.16)。
表1在肿瘤细胞系中的体外细胞毒性(由5种物质浓度测定的值) 2.方法对细胞脱氢酶活性的XTT试验在37℃、5％CO2和95％大气湿度下在有气体入口的培养器中在标准条件下培养粘附生长的肿瘤细胞系HeLa/KB、SKOV-3和MCF7和L1210白血病系(在悬浮液中生长)。在试验的第一天，用胰岛素/EDTA分离所述粘附细胞，通过离心分离粒化。然后使所述细胞粒以适当的细胞数再悬浮于RPMI培养介质中，移至96孔微量滴定板中。然后将所述板在有气体入口的培养器中培养过夜。将测试物质制成DMSO储备溶液，在试验的第二天，用培养介质稀释至要求浓度。然后将培养介质中的物质加入所述细胞中，在有气体入口的培养器中培养45小时。未用测试物质处理的细胞作为对照。
对于所述XTT试验，使1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑(tetrazolium)]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠)溶于没有酚红的RPMI-1640介质。此外，制备0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的溶液。在试验的第四天，将75μl/孔所述XTT-PMS混合物吸移至已用测试物质培养45小时的所述细胞板上。为此，在要使用之前使所述XTT溶液与PMS溶液以50∶1(v/v)的比例混合。然后将所述细胞板在有气体入口的培养器中再培养3小时，在光度计中测定光密度(OD490nm)。
用所得OD490nm计算相对于对照的抑制率(％)。用回归分析评定抗增殖活性。
实施例I含50mg活性化合物的片剂组成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg总计 215.0mg制备
使(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒。使干燥的颗粒与(5)混合。将此混合物压片。
实施例II含50mg活性化合物的胶囊组成(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米淀粉，干燥的58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸镁2.0mg总计 160.0mg制备使(1)与(3)一起研磨。在剧烈搅拌下将此研磨材料加至(2)和(4)的混合物中。在胶囊灌装机上将此粉状混合物填充至#3硬胶囊中。
权利要求
1.式1的吡啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可与吡啶碳原子C2至C8之任一相连，是相同或不同的，相互独立地代表氢、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)环烷基、直链或支链的(C1-C8)-烷基羰基，优选乙酰基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，优选苄氧基或苯基乙氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基、羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)链烯基，优选烯丙基、(C2-C6)炔基，优选乙炔基或炔丙基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基，优选氰甲基、芳基，其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的，R与R1和/或R2与R3还可与所述吡啶环形成稠合的芳族6-元环，形成喹啉或吖啶环，其可在任何C原子环位置被有上述意义的R、R1、R2和R3基取代；Z为氧或硫，其中取代在所述吡啶杂环上的基团 可与所述吡啶环骨架的C原子C2-C6相连；P、Q相互独立地代表氧或两个氢原子(即-CH2-)；X为氮或C-R5，其中R5代表氢或(C1-C6)-烷基；n、m相互独立地代表0-3之间的整数，条件是在n＝0的情况下，X代表CR5R6基团，其中R5和R6相互独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，与C＝Z基相邻的氮原子被氢原子或(C1-C6)-烷基取代；R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的含有一至三个双键和/或三键，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基或含有一或多个选自N、O和S的杂原子的(C2-C10)-杂芳基或(C2-C10)杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述(C6-C14)芳基或(C2-C10)杂芳基可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基连接、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；其结构异构体和立体异构体尤其是互变异构体、非对映体和对映体，及其药学上可接受的盐尤其是酸加成盐。
2.权利要求1的式1的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有权利要求1中所给意义，R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的，有一至三个双键和/或三键，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯环或萘环，可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基相连、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-或6-哒嗪基或3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-或6-哒嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基(优选甲基、特别优选2-甲基)、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噻唑基或3-、4-或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基或1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基或1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噁唑基或3-、4-或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的。
3.权利要求1或2的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表苯基，所述苯基是未取代或被一至五个相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代的，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基连接。
4.权利要求1至3之任一的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、P、Q、X、Z、n和m有前面所给意义，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
5.上述权利要求之任一的吡啶衍生物，特征在于R4有前面所给意义，R、R1、R2、R3各代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子，即-CH2-，m为0，n为整数2。
6.权利要求1至5之任一的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3各代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子，即-CH2-，m为0，n代表整数2，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
7.用作药物的权利要求1至6之任一的吡啶衍生物。
8.权利要求1至6之任一的吡啶衍生物用于制备治疗哺乳动物肿瘤的药物的用途。
9.权利要求1至6之任一的吡啶衍生物的制备方法，特征在于使式(2)的吡啶羧酸 式2其中R、R1、R2、R3有前面所述意义，Z代表氧或硫原子，Y代表离去基团如卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，与式(3)的胺反应 式3其中R4、X、P、Q、m和n如前面所定义，需要时使用稀释剂和助剂，形成所要吡啶衍生物。
10.哺乳动物肿瘤的治疗方法，特征在于给哺乳动物施用用于治疗肿瘤有效量的至少一种权利要求1至6之任一的吡啶衍生物。
11.一种药物，特征在于它包含作为活性成分的至少一种权利要求1至6之任一的吡啶衍生物，以及适当时使用的药学上可接受的常用辅剂、添加剂和载体。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的新吡啶衍生物、其生产及其作为药物特别是用于治疗肿瘤药物的用途。
文档编号A61P35/00GK1447796SQ01814312
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月18日 优先权日2000年7月21日
发明者P·依米格, E·冈瑟, J·施米特, B·库特彻尔, B·尼克尔, A·斯托克 申请人:赞塔里斯股份公司
技术领域：
本发明涉及式1的新杂芳基衍生物、其制备及其作为药物特别是用于治疗肿瘤的用途。
本发明的一方面，提供式1的新吡啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可与吡啶碳原子C2至C6之任一相连，是相同或不同的，相互独立地代表氢、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)环烷基、直链或支链的(C1-C8)-烷基羰基(优选乙酰基)、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C8)-烷氧基(优选苄氧基或苯基乙氧基)、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基(优选三氟甲基)、羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)链烯基(优选烯丙基)、(C2-C6)炔基(优选乙炔基或炔丙基)、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基(优选氰甲基)、芳基，其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基(优选叔丁氧基羰基)、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的，R与R1和/或R2与R3还可与所述吡啶环形成稠合的芳族6-元环，形成喹啉或吖啶环，其可在任何C原子环位置被有上述意义的R、R1、R2和R3基取代；Z为氧或硫，其中取代在所述吡啶杂环上的基团 可与所述吡啶环骨架的C原子C2-C6相连；P、Q相互独立地代表氧或两个氢原子(即-CH2-)；X为氮或C-R5，其中R5代表氢或(C1-C6)-烷基；n、m相互独立地代表0-3之间的整数，条件是在n＝0的情况下，X代表CR5R6基团，其中R5和R6相互独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，与C＝Z基相邻的氮原子被氢原子或(C1-C6)-烷基取代；R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的(有一至三个双键和/或三键)，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基或含有一或多个选自N、O和S的杂原子的(C2-C10)-杂芳基或(C2-C10)杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述(C6-C14)芳基或(C2-C10)杂芳基可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基(其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基连接)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；其结构异构体和立体异构体尤其是互变异构体、非对映体和对映体，及其药学上可接受的盐尤其是酸加成盐。
例如，有一或多个手性中心而且以消旋体形式存在的本发明式(1)化合物可通过已知方法分离成其旋光异构体即对映体或非对映体。所述分离可通过在手性相上柱分离或通过从旋光溶剂中重结晶或用旋光性酸或碱或用旋光试剂如旋光醇衍生然后除去所述基团完成。
此外，可用无机或有机酸使本发明式(1)的吡啶衍生物转化成其盐，特别是对于药用而言，转化成其生理上可接受的盐。适用于此用途的酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、扑酸(embonic acid)、丙二酸、三氟乙酸或马来酸。
此外，本发明式(1)化合物如果含有足够的酸性基团如羧基，则可根据需要用无机或有机碱使之转化成其盐，特别是对于药用而言，转化成其生理上可接受的盐。适用于此用途的碱是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、赖氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
根据一优选实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其中R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的，有一至三个双键和/或三键，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯环或萘环，可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基(其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基相连)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-或6-哒嗪基或3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-或6-哒嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基(phthalazinyl)或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基(优选甲基、特别优选2-甲基)、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噻唑基或3-、4-或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基或1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；
1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基或1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噁唑基或3-、4-或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的，及其异构体，特别是互变异构体、非对映体和对映体，和药学上可接受的盐，特别是酸加成盐。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表苯基，所述苯基是未取代或被一至五个相同或不同的C1-C6)-烷氧基取代的，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基连接。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R4有前面所给意义，R、R1、R2、R3均代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子(即-CH2-)，m为0，n为整数2。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
根据另一实施方案，提供式(1)的吡啶衍生物，其特征在于R、R1、R2、R3均代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子(即-CH2-)，m为0，n代表整数2，并且R4代表3，5-二甲氧基苯基。
根据本发明的另一方面，提供权利要求1至6之任一的吡啶衍生物的制备方法，特征在于使式(2)的吡啶羧酸 式2
其中R、R1、R2、R3有前面所述意义，Z代表氧或硫原子，Y代表离去基团如卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，与式(3)的胺反应 式3其中R4、X、P、Q、m和n如前面所定义，需要时使用稀释剂和助剂，形成所要吡啶衍生物。
合成路线式1化合物可按以下方案1获得方案1
原料(2)和(3)可商购或者可通过已知方法制备。原料(2)和(3)是适用于制备本发明式(1)的吡啶衍生物的中间体。
需要时使用的溶剂和助剂、所用反应参数如反应温度和反应时间为有专业知识的本领域技术人员已知。
本发明式(1)的吡啶衍生物适合用作药物，特别是抗肿瘤药，用于治疗哺乳动物特别是人类，以及家畜如马、牛、狗、猫、兔、羊、和家禽等。
根据本发明的另一方面，提供一种控制哺乳动物特别是人类肿瘤的方法，特征在于给哺乳动物施用用于治疗肿瘤的有效量的至少一种式(1)的吡啶衍生物。所述治疗应施用本发明吡啶衍生物的有效剂量取决于肿瘤的性质和级、患者的年龄和性别、给药类型和治疗的持续时间。可通过口服、直肠、口腔(例如舌下)、肠道外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)、局部或经皮给药。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗肿瘤的药物，特征在于它们包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至4之任一的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及适当时使用的药学上可接受的常用辅剂、添加剂和载体。这些可以是固体、半固体、液体或气雾制剂。适用的固体制剂是例如胶囊、粉末、颗粒、片剂。适用的半固体制剂是例如软膏、乳剂、凝胶、糊剂、悬浮液、水包油和油包水型乳液。适用的液体制剂是例如与患者的血液等渗的用于非肠道给药的无菌水制。
通过以下实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基羰基)哌嗪在搅拌下使5g(45.8mmol)吡啶-4-羧酸悬浮于150ml DMF中。在进一步搅拌下，将35.6g(68.5mmol)Py-BOP(六氟磷酸1-苯并三唑基三吡咯烷磷鎓)和10.18g(45.8mmol)1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪的DMF(60ml)溶液加入此混合物中。将所述混合物在室温下搅拌24小时，在减压下蒸出所述DMF，残留物在硅胶柱(Kieselgel 60，来自Merck AG，Darmstadt)上用流动相二氯甲烷/甲醇/25％氨(90∶∶10∶1，v/v/v)提纯。
产量12.34g(理论值的82.3％)m.p.94-96℃1.在各种肿瘤细胞系中的抗增殖作用在增殖试验中，用确定的肿瘤细胞系考察物质D-43411的抗增殖活性。所用试验中，测定细胞的脱氢活性，可测定细胞的活力并间接地确定细胞数。所用细胞系是人类宫颈癌细胞系KB/HeLa(ATCCCCL17)、鼠类淋巴细胞白血病L1210(ATCC CCL-219)、人类乳腺癌细胞系MCF7(ATCC HTB22)和卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCCHTB77)。这些是很好表征的由ATCC得到和培养的确定细胞系。
表1中所示结果证明D-43411在细胞系SKOV-3、L-1210和HeLa/KB中的很有效的抗增殖作用。由于所述MCF7系的生长特别慢，在48h的试验周期中D-43411的作用很小(在3.16μg/ml下抑制18％；因而表述为＞3.16)。
表1在肿瘤细胞系中的体外细胞毒性(由5种物质浓度测定的值) 2.方法对细胞脱氢酶活性的XTT试验在37℃、5％CO2和95％大气湿度下在有气体入口的培养器中在标准条件下培养粘附生长的肿瘤细胞系HeLa/KB、SKOV-3和MCF7和L1210白血病系(在悬浮液中生长)。在试验的第一天，用胰岛素/EDTA分离所述粘附细胞，通过离心分离粒化。然后使所述细胞粒以适当的细胞数再悬浮于RPMI培养介质中，移至96孔微量滴定板中。然后将所述板在有气体入口的培养器中培养过夜。将测试物质制成DMSO储备溶液，在试验的第二天，用培养介质稀释至要求浓度。然后将培养介质中的物质加入所述细胞中，在有气体入口的培养器中培养45小时。未用测试物质处理的细胞作为对照。
对于所述XTT试验，使1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑(tetrazolium)]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠)溶于没有酚红的RPMI-1640介质。此外，制备0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的溶液。在试验的第四天，将75μl/孔所述XTT-PMS混合物吸移至已用测试物质培养45小时的所述细胞板上。为此，在要使用之前使所述XTT溶液与PMS溶液以50∶1(v/v)的比例混合。然后将所述细胞板在有气体入口的培养器中再培养3小时，在光度计中测定光密度(OD490nm)。
用所得OD490nm计算相对于对照的抑制率(％)。用回归分析评定抗增殖活性。
实施例I含50mg活性化合物的片剂组成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg总计 215.0mg制备
使(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒。使干燥的颗粒与(5)混合。将此混合物压片。
实施例II含50mg活性化合物的胶囊组成(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米淀粉，干燥的58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸镁2.0mg总计 160.0mg制备使(1)与(3)一起研磨。在剧烈搅拌下将此研磨材料加至(2)和(4)的混合物中。在胶囊灌装机上将此粉状混合物填充至#3硬胶囊中。
权利要求
1.式1的吡啶衍生物 式1其中R、R1、R2、R3可与吡啶碳原子C2至C8之任一相连，是相同或不同的，相互独立地代表氢、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)环烷基、直链或支链的(C1-C8)-烷基羰基，优选乙酰基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C8)-烷氧基，优选苄氧基或苯基乙氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C8)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基、羧基-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)链烯基，优选烯丙基、(C2-C6)炔基，优选乙炔基或炔丙基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基，优选氰甲基、芳基，其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基，优选叔丁氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的，R与R1和/或R2与R3还可与所述吡啶环形成稠合的芳族6-元环，形成喹啉或吖啶环，其可在任何C原子环位置被有上述意义的R、R1、R2和R3基取代；Z为氧或硫，其中取代在所述吡啶杂环上的基团 可与所述吡啶环骨架的C原子C2-C6相连；P、Q相互独立地代表氧或两个氢原子(即-CH2-)；X为氮或C-R5，其中R5代表氢或(C1-C6)-烷基；n、m相互独立地代表0-3之间的整数，条件是在n＝0的情况下，X代表CR5R6基团，其中R5和R6相互独立地代表氢或(C1-C6)-烷基，与C＝Z基相邻的氮原子被氢原子或(C1-C6)-烷基取代；R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的含有一至三个双键和/或三键，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；(C6-C14)-芳基、(C6-C14)芳基-(C1-C4)-烷基或含有一或多个选自N、O和S的杂原子的(C2-C10)-杂芳基或(C2-C10)杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述(C6-C14)芳基或(C2-C10)杂芳基可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基连接、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；其结构异构体和立体异构体尤其是互变异构体、非对映体和对映体，及其药学上可接受的盐尤其是酸加成盐。
2.权利要求1的式1的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有权利要求1中所给意义，R4代表直链或支链的(C1-C20)-烷基，可以是饱和或不饱和的，有一至三个双键和/或三键，可未取代或可选地在相同或不同C原子上被一、二或更多个芳基、杂芳基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；苯环或萘环，可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、卤素、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C8)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基优选甲氧基或乙氧基，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基优选亚甲基相连、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芳基的相同或不同取代基单-或多-取代的，其芳基部分可以是未取代或被选自直链或支链的(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C8)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-或多-取代的；2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-或6-哒嗪基或3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-或6-哒嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基(优选甲基、特别优选2-甲基)、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的；2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基，其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-菲啶基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基，其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噻唑基或3-、4-或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的；1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的；1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基或1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、3-或5-[1.2.4]-三唑基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基或1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、4-或5-[1.2.3]-三唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的；2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；3-、4-或5-异噁唑基或3-、4-或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述3-、4-或5-异噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(＝O)的相同或不同取代基单-或多-取代的，所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基，优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的。
3.权利要求1或2的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、X、Z、P、Q、n和m有前面所给意义，R4代表苯基，所述苯基是未取代或被一至五个相同或不同的(C1-C6)-烷氧基取代的，其中相邻的氧原子也可通过(C1-C2)-亚烷基连接。
4.权利要求1至3之任一的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3、P、Q、X、Z、n和m有前面所给意义，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
5.上述权利要求之任一的吡啶衍生物，特征在于R4有前面所给意义，R、R1、R2、R3各代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子，即-CH2-，m为0，n为整数2。
6.权利要求1至5之任一的吡啶衍生物，特征在于R、R1、R2、R3各代表氢原子，Z代表氧原子，X代表氮原子，P和Q均代表两个氢原子，即-CH2-，m为0，n代表整数2，R4代表3，5-二甲氧基苯基。
7.用作药物的权利要求1至6之任一的吡啶衍生物。
8.权利要求1至6之任一的吡啶衍生物用于制备治疗哺乳动物肿瘤的药物的用途。
9.权利要求1至6之任一的吡啶衍生物的制备方法，特征在于使式(2)的吡啶羧酸 式2其中R、R1、R2、R3有前面所述意义，Z代表氧或硫原子，Y代表离去基团如卤素、羟基、(C1-C6)-烷氧基，优选甲氧基或乙氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或咪唑基，与式(3)的胺反应 式3其中R4、X、P、Q、m和n如前面所定义，需要时使用稀释剂和助剂，形成所要吡啶衍生物。
10.哺乳动物肿瘤的治疗方法，特征在于给哺乳动物施用用于治疗肿瘤有效量的至少一种权利要求1至6之任一的吡啶衍生物。
11.一种药物，特征在于它包含作为活性成分的至少一种权利要求1至6之任一的吡啶衍生物，以及适当时使用的药学上可接受的常用辅剂、添加剂和载体。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的新吡啶衍生物、其生产及其作为药物特别是用于治疗肿瘤药物的用途。
文档编号A61P35/00GK1447796SQ01814312
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月18日 优先权日2000年7月21日
发明者P·依米格, E·冈瑟, J·施米特, B·库特彻尔, B·尼克尔, A·斯托克 申请人:赞塔里斯股份公司
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