血管紧张素Ⅱ拮抗剂与血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂的药物组合物的制作方法
专利名称：血管紧张素Ⅱ拮抗剂与血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于治疗征候(A)或征候(B)方法，征候(A)可能确定受到AT1介导效果的抑制作用影响，并维持血管紧张素II(ANG II)的AT2受体的介导效果，以及受到ACE抑制作用影响，因此亦增加舒缓激肽介导效果，例如降低中风、急性心肌梗塞或心血管死亡的发生率，特别是在具有心血管事件或中风的升高风险的人，而征候B与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关，该方法包括对需要这类治疗的人，共同-给药有效数量的ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，适当的药物组合物包括ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，以组合制剂的形式，在治疗该征候时，同时、分开或连续使用，以及ANG II拮抗剂与ACE抑制剂组合使用时，ANG II在制造治疗该征候的药物组合物上的用途。
根据本发明的方法的有利效力，似乎主要是以组合治疗的器官保护、组织保护和血管保护效果为基础。
背景技术：
ANG II在病理生理学上起重要作用，特别是在作为人类最有效的血压增加剂。因此，ANG II拮抗剂适合在哺乳动物中，用来治疗高血压，和充血性心力衰竭。在欧洲专利-A-0 502 314号、欧洲专利-A-0 253 310号、欧洲专利-A-0 323 841号、欧洲专利-A-0 324 377号、美国专利-A-4,355,040号和美国专利-A-4,880,804号中描述了ANG II拮抗剂的实例。特定的ANGII拮抗剂是沙坦(sartan)类、例如坎特沙坦(candesartran)、依普沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、特米沙坦(telmisartan)或瓦耳沙坦(valsartan)，还有欧美沙坦(olmesartan)和塔索沙坦(tasosartan)。
亦已知一系列作为抗高血压药的血管紧张素I转换酶(ACE)抑制剂，组合使用来治疗充血性心力衰竭，例如苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、哌道普利。在欧洲专利-A-0 079 022号、美国专利-A-4,046,889号和4,374,829号中描述了实例。
已知ANG II，除了其增加血压的作用，额外的特征为生长促进作用，促使左心室肥大、血管增厚、动脉粥样硬化、肾衰竭和中风。另一方面舒缓激肽起血管扩张和组织保护的作用，如同在下列的公开中揭示的W Wienen等人在高血压性糖尿病(D)的大鼠长期治疗之后，特米沙坦的抗高血压和肾脏保护效果，2nd.Int.Symposium on Angiotensin IIAntagonism，February 15-18，1999，The Queen Elizabeth II Conference Center，London，UK，Book of Abstracts，Abstract No.50；J Wagner等人在有中风倾向品系的自发性高血压大鼠中，AT1受体阻断血压和肾素血管紧张素系统的效果，Clin Exp Hypertens 1998，20205-221；和M Bohm等人在TGR(mREN2)27中阻断血管紧张素II受体肾素-血管紧张素-系统基因表达的影响和心血管功能，J Hypertens 1995，138891-899。
在第一次的临床试验中，发现洛沙坦和伊贝沙坦提供了肾脏保护效果，如同在下列公开中揭示的S Andersen等人在患有糖尿病性肾病的I型糖尿病患者中，阻断血管紧张素II受体的肾脏保护效果，Kidney Int57(2)，601-606(2000)；LM Ruilope在糖尿病中阻断肾脏保护作用和肾素-血管紧张素系统，Am J Hypertens 10(12 PT2)suppl，325S-331S(1997)；JFE Mann瓦耳沙坦和肾脏现在和未来，J Cardiovasc Pharmacol 33suppl 1，S37-S40(1999)；EL Schiffrin等人在人类原发性高血压中，由血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦矫正动脉结构和内皮的功能障碍，Circulation 101(14)，1653-1659(2000)；RM Touyz等人血管紧张素II在得自人类动脉的血管平滑肌细胞中刺激DNA和蛋白质合成细胞外信号-调节激酶的作用，J Hypertens 17(7)，907-916(1999)；EL Schiffrin在高血压患者中的血管重建和内皮功能抗高血压药治疗的效果，Scand Cardiovasc J32 suppl 47，15-21(1998)；以及A Prasad急性和慢性血管紧张素-1受体拮抗作用在动脉粥样硬化中逆转了内皮的功能障碍，Circulation 2000；1012349 cont.。
此外，已经发现在患有糖尿病性肾病的血压正常的患者中，可藉着洛沙坦增强依那普利的抗蛋白尿效力，如同在Am J Hypertens 13(4，part2)，117A Abstr A017(2000)中公开的，参考15th Sci Mtg of the American Societyof Hypertension，16-20 May2000。
心脏预防成果评估(HOPE)研究的结果(New Engl J Med432/3，2000年1月20日，第145-153页)指出，利用ACE抑制剂雷米普利治疗，明显地降低了混合原发性心血管后果的风险22％，并始终降低继发性终点后果的风险，包括总死亡率。所示的心血管效益大部分与血压降低的影响无关，认为雷米普利起独立的血管保护和器管保护作用。
然而，亦证实利用ACE抑制剂的慢性治疗，不能有效地压抑ANG II的水平，是因为其他产生ANG II的酶(例如人类凝乳酶、组织蛋白酶G)的补偿激活作用，其可能具有有害的影响，特别是进行中的末端器官的伤害，归因于持续的ANG II的AT1受体调节作用(在例如，Willenheimer，Eur.Heart J.1999；20，997-1008的综述文章中描述其机制)。
ANG II拮抗剂选择性地阻断AT1受体，留下AT2受体，其在抗-生长和组织再生的作用中扮起一定作用，无人反对。利用ANG II拮抗剂完成的临床试验，似乎显示与ACE抑制剂类似的血压降低和组织保护效力，如同在下列公开中揭示的DHG Smith等人在高血压的治疗中，每天一次的特米沙坦与依那普利相比较，Adv.Ther 1998，15229-240；BE Karlberg等人特米沙坦的效力和安全性，选择性AT1受体拮抗剂，在年老的原发性高血压患者中与依那普利相比较，J Hypertens 1999，17293-302；以及JM Neutel等人在患有温和-至-中等高血压的患者中，比较特米沙坦和赖诺普利，Am J Ther1999，6，161-166。
最近，在治疗充血性心力衰竭时，已经将注意力集中在组合两种药物的原则上，是基于将ACE抑制作用的利益和舒缓激肽的潜力，与经由AT1受体阻断，并将剩下的ANG II的作用从AT1转换成AT2受体的肾素-血管紧张素-醛固酮系统更有效的抑制作用组合在一起的理论基础(M Burnier，IDrugs 3(3)304-309，(2000))。在药理学上，这是高度诱人的方法，且目前对充血性心力衰竭正在进行大量的研究(VAL-HeFT Cardiology 1999，91(supplI))，19-22；CHARM，J Cardiac Failure 1999，5276-282)，以便证实该假设。
在欧洲专利-A-0 527 879号中，揭示了组合治疗和相对应的组合物，其包括至少两个选自包括肾素抑制剂、ACE抑制剂和ANG II拮抗剂的治疗性制剂，以足以在哺乳动物中引起降低血压和治疗充血性心力衰竭的协同治疗效果的数量。教导优选的ACE抑制剂是卡托普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。揭示洛沙坦是优选的ANG II拮抗剂。揭示ACE抑制剂的剂量范围包括40毫克/天至450毫克/天，口服，和20毫克/天，以非经肠胃方式。揭示ANG II拮抗剂的剂量范围则包括0.5至500毫克/千克，口服，优选的是2至80毫克/千克，口服，和3毫克/千克，静脉内。
欧洲专利-A-1 013 273号揭示AT1受体拮抗剂或AT2受体抑制调节剂，在治疗与在上皮下区域增加AT1受体，或在上皮中增加AT2受体有关的疾病中的用途，特别是用来治疗严重的肺脏疾病。
发明概要已经发现ANG II拮抗剂与ACE抑制剂的共同给药，在确定受到AT1介导效果的抑制作用影响，并维持ANG II的AT2受体的介导效果，以及受到ACE抑制作用影响，因此亦增加舒缓激肽的介导效果的征候(indication)(A)的治疗中，此外，在与在上皮下区域增加AT1受体，或在上皮中增加AT2受体有关的征候(indication)(B)的治疗上，提供了意外的优点，该优点为与单独给药ANG II拮抗体或ACE抑制剂相比较，具有更高的效率，与这些制剂已知的降血压活性无关。
这些征候包括确定受到由使用ANG II拮抗剂与ACE抑制剂一起的组合治疗提供的优势器官保护、组织-保护和血管保护作用影响的征候，例如征候(A)可包括例如降低中风、急性心肌梗塞或心血管死亡的发生率，尤其是在具有心血管事件或中风的升高风险的人中，肾脏保护作用，例如在肾衰竭或糖尿病性肾病中，
左心室肥大、血管增厚，例如在血管手术之后防止血管壁增厚，在血管造形术之后术防止动脉的再狭窄，预防或治疗动脉粥样硬化，预防糖尿病性血管病，缺血性周围循环障碍，心肌缺血(心绞痛)，在心肌梗塞之后预防心脏功能不全的进展，与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关的征候(B)，可包括例如阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺病，例如支气管炎或慢性支气管炎，肺气肿、气喘，胰囊性纤维变性、间质性肺病、肺癌、肺脏血管疾病，以及在强迫呼气期间对气流增加抵抗力，成人的呼吸窘迫综合征(ARDS)、在肺癌和乳癌中降低上皮增殖的能力、治疗脓毒病综合症、肺脏伤害的形成，例如胃内容物的吸入性肺炎、胸腔创伤、休克、烧伤、脂肪栓塞、心肺绕道术、O2毒性、出血性胰脏炎、间质性和支气管肺泡性炎症、上皮和间质细胞增殖、胶原蛋白堆积和纤维变性。
上文提及的意外优点，可归因于更有效地阻断ANG II的AT1介导效果，并归因于ANG II的AT2受体介导效果，保持不受ANG II拮抗剂的影响，连同由ACE抑制剂引起的舒缓激肽介导效果的增加。
根据本发明的第一方面，提供治疗征候(A)或症候(B)的方法，征候(A)可确定受到AT1介导效果的抑制作用的影响，并维持ANG II的AT2受体介导效果，并受到ACE抑制作用的影响，因此亦增加了舒缓激肽的节效果，症候B与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关，该方法包括对需要这类治疗的人类或非-人类的哺乳动物体共同给药有效数量的ANG II拮抗剂和ACE抑制剂。
在上文中已经提供可使用根据本发明的方法可治疗的征候的细节。
已经发现ANG II拮抗剂和ACE抑制剂的共同-给药，当与ANG II拮抗剂或ACE抑制剂的单独给药相比较时，对于心血管死亡和总死亡率提供了明显的预防，尤其是关于中风和急性心肌梗塞的发生。
因此，根据本发明的优选方案是通过共同给药ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，降低需要此治疗的人类或非-人类哺乳动物体中中风和急性心肌梗塞的发生率，尤其是在具有增加心血管事件或中风风险的人中。
此外，已经发现组合治疗以及特别包括ACE抑制剂雷米普利的数量，与ANG II拮抗剂特米沙坦的数量的相对应组合物，在哺乳动物中，对于降低血压和治疗充血性心力衰竭具有高度的活性。预期由该特定组合所提供的协同效果，惊人地胜过现有技术中已知的相应的组合。根据本发明用来降低高血压，或治疗充血性心力衰竭的协同组合意指包括雷米普利的数量和特米沙坦的数量，其中个别制剂的单独数量不足以达到藉着给药该制剂的组合所能达到的治疗效果，且其中治疗剂的数量的组合效果，比利用个别治疗剂的数量所能达到的治疗效果的总合更大。
从本发明不同方面看，亦关于为了治疗前文提及的征候，用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的药物组合物，其包括ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，任选包括在药学上可接受的稀释剂和/或载体，作成在治疗该征候时，同时、分开或连续使用的混合制剂。
从本发明的另一方面看，提供ANG II拮抗剂，当与ACE抑制剂共同使用时，在制造用来治疗前文提及的征候的药物组合物中的用途。
发明详细说明关于本发明的所有方面，任何ANG II拮抗剂可能是适合的，除非另有说明，例如沙坦类，例如上文提及的坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦、瓦耳沙坦、欧美沙坦和塔索沙坦，优选的是洛沙坦或特米沙坦，最佳的是特米沙坦{4′-[2-正-丙基-4甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸}，此外，关于上文提及的本发明的所有方面，可使用任何的ACE抑制剂，除非另有说明，例如苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利，优选的是卡托普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利，最优选的是雷米普利。
在治疗方法方面的优选实施方案中，共同给药雷米普利与任何ANG II拮抗体。
在治疗方法方面的第二个优选的实施方案中，共同给药任何ACE抑制剂与特米沙坦。
在治疗方法方面的第三个优选的实施方案中，共同给药雷米普利和特米沙坦。
ANG II拮抗剂与ACE抑制剂的共同给药，意指包括在时间上相继给药或同时给药，最好是同时给药。关于相继给药，可在给药ACE抑制剂之前或之后，给药ANG II拮抗剂。
通过口服、颊、非经肠胃、吸入喷雾、经直肠或局部的方式，给药活性化合物，最好是口服给药。非经肠胃给药可包括皮下、静脉内、肌肉内和胸骨内注射，以及输液技术。
可口服给药各种不同的剂量形式的活性化合物，也就是可利用各种在药学上可接受的惰性载体，将它们调配成锭剂、胶囊、片剂、糖锭、硬糖、粉剂、喷雾剂、含水悬浮液、酏剂、糖浆等形式。这类载体包括固态的稀释剂或填料、无菌的含水介质和各种无毒性的有机溶剂，等等。此外，可用为了这类目的而经常使用的各类型的添加剂，适当地将这类口服药物制剂增甜和/或调味。一般而言，本发明的化合物可以按总组合物的重量计，在从约0.5％到约90％的浓度范围内的这类口服剂量形式提供，以该数量将足以提供想要的单位剂量。对本发明的化合物而言，其他适当的剂量形式包括本领域技术人员熟知的控制释放的制剂和装置。
为了口服给药，可使用含有各种赋形剂的片剂，赋形剂有柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，连同各种崩解剂，像是淀粉，优选的是马铃薯或树薯淀粉，藻酸和某些复合的硅酸盐，与粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，亦可使用诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石，或类似形式的组合物之类的润滑剂，作为软和硬-填充明胶胶囊的填料；包括乳糖或奶糖，以及高分子量的聚乙二醇。当希望口服给药含水悬浮液及/或酏剂时，可将其中必要的活性成份与各种增甜剂或调味剂、染色物质或染料混合，若需要，还有乳化剂及/或水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合。
为了非经肠胃给药，可使用在芝麻油或花生油，或在含水丙二醇中的化合物溶液，以及相对应在药学上可接受的盐类的灭菌水溶液。若须要应该适当地缓冲这类水溶液，并利用充足的生理盐水或葡萄糖，使液态稀释剂成为等透的。这些特定的水溶液，特别适合静脉内、肌肉内和皮下注射的目的。关于这一点，可用本领域技术人员熟知的标准技术，迅速地获得所使用的灭菌含水介质。例如，通常使用蒸馏水作为液态稀释剂，并使最后的制品通过适当的细菌滤器，例如烧结玻璃滤器，或硅藻土或素瓷的滤器。优选的这类型滤器，包括Berkefeld、Chamberland和Asbestos Disk-MetalSeitz滤器，其中用空吸泵，将流体抽吸至灭菌的容器内。在这些注射用溶液的整个制备中应该采用必要的步骤，以便确保在无菌的条件下获得终产物。为了经皮给药，特定化合物或几个化合物的剂量形式可包括，例如溶液、洗剂、软膏、乳霜、凝胶、栓剂、限制速率的延迟释放的制剂及其装置。这类剂量形式包括特定的化合物或几个化合物，并可包括乙醇、水、渗透促进剂和惰性载体，例如产生凝胶的材料、矿物油、乳化剂、苯甲醇等。
已有数种ANG II抑制剂上市，并可供给药使用，例如Micardis、Lorzaar、Cozaar、Lortaan、Losaprex、Neo-Lotan或Oscaar、Approvel、Karvea、Diovan、Atacand、Blopress和Teveten。
亦已有数种ACE抑制剂上市，并可供给药使用，例如Briem、Cibacen、Cibacne、Lotensin、Dynacil、Elidiur、Fosinorm、Fositen、Fozitec、Monopril、Staril、Tensozide、Novaloc、Tanapril、Fempress、Perdix、Univasc、Accupril、Accuprin、Accupro、Acequin、Acuitel、Korec、Quinazil、Xanef、Pres、Acerbon、Lopirin、Tensobon、Delix或Vesdil可以1.25毫克(或0.018毫克/千克，以70千克的人为基础)至450毫克(0.571毫克/千克)口服，以及大约20毫克(0.286毫克/千克)非经肠胃的每日剂量，优选的是5毫克(0.071毫克/千克)至100毫克(1.429毫克/千克)口服给药ACE抑制剂。特别优选的是5(0.071毫克/千克)至30毫克(0.429毫克/千克)或特别是大约10毫克(0.143毫克/千克)口服每日剂量。
可以10毫克(或0.143毫克/千克，以70千克的人为基础)至500毫克(7.143毫克/千克)口服，以及大约20毫克(0.286毫克/千克)非经肠胃，给药ANG II拮抗剂，优选的是20毫克(0.286毫克/千克)至100毫克(1.429毫克/千克)口服的每日剂量。特别优选的是40毫克(0.571毫克/千克)至80毫克(1.143毫克/千克)，或特别是大约80毫克(1.143毫克/千克)的口服每日剂量在所有前文提及的给药方式和剂量中，优选的ACE抑制剂是雷米普利，而优选的ANG II拮抗剂是特米沙坦。在最优选的实施方案中，经由口服，同时给药大约10毫克的每日剂量的雷米普利和大约80毫克的每日剂量的特米沙坦。
本发明的药物组合物，在单一剂量单位中，含有一种ACE抑制剂，含量为1.25毫克至450毫克的，以及一种ANG II拮抗剂，含量为10毫克至500毫克，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体，例如，本发明的药物组合物，在单一剂量单位中，含有一种选自包括苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利的ACE抑制剂，含量为1.25毫克至100毫克，以及一种选自包括坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦和瓦耳沙坦、欧美沙坦和塔索沙坦的ANG II拮抗剂，含量为20至100毫克，除了卡托普利与洛沙坦的组合之外，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明的药物组合物的优选亚组，在单一剂量单位中，含有含量1.25毫克至100毫克的ACE抑制剂雷米普利，和含量20毫克至100毫克的一种选自包括坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦和瓦耳沙坦的ANG II拮抗剂，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体本发明的药物组合物的第二种优选亚组，在单一剂量单位中，含有含量1.25毫克至100毫克的一种选自包括苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利和群多普利的ACE抑制剂，和含量20毫克至100毫克的ANG II拮抗剂特米沙坦，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明的药物组合物的第三种优选亚组，在单一剂量单位中，含有一种选自依那普利、赖诺普利和雷米普利的ACE抑制剂，含量为1.25毫克至100毫克，和一种选自洛沙坦和特米沙坦的ANG II拮抗剂，含量为20至100毫克，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明最优选的药物组合物，在单一剂量单位中，含有含量1.25毫克至100毫克的ACE抑制剂雷米普利，和含量20毫克至100毫克的ANG II拮抗剂特米沙坦，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明特优选的药物组合物，在单一剂量单位中，含有含量大约10毫克的ACE抑制剂雷米普利，和含量大约80毫克的ANG II拮抗剂特米沙坦，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
如同上文已经提及的，本发明亦提供为了治疗前文提及的征候，当与ACE抑制剂组合使用时，ANG II拮抗剂在制造可用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的药物组合物中的用途。该用途包括前文根据本发明所提及的所有药物组合物的制造。
权利要求
1.一种治疗征候(A)或征候(B)的方法，征候A可能确定受到AT1介导效果的抑制作用影响，并维持血管紧张素II(ANG II)的AT2受体的介导效果，以及受到ACE抑制作用影响，因此亦增加舒缓激肽介导效果，征候B与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关，该方法包括对需要这类治疗的人，共同给药有效数量的ANG II拮抗剂和ACE抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于该征候(A)选自降低中风、急性心肌梗塞或心血管死亡的发生率，尤其是在具有心血管事件或中风的升高风险的人中，肾脏保护作用，例如在肾衰竭或糖尿病性肾病中，左心室肥大、血管增厚，例如在血管手术之后防止血管壁增厚，在血管造形术之后术防止动脉的再狭窄，预防或治疗动脉粥样硬化，预防糖尿病性血管病，缺血性周围循环障碍，心肌缺血(心绞痛)，以及在心肌梗塞之后预防心脏功能不全的进展。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于该征候(B)选自阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺病，例如支气管炎或慢性支气管炎，肺气肿、气喘，胰囊性纤维变性、间质性肺病、肺癌、肺脏血管疾病，以及在强迫呼气期间对气流增加抵抗力，成人的呼吸窘迫综合症(ARDS)、在肺癌和乳癌中降低上皮增殖的能力、治疗脓毒病综合症、肺脏伤害的形成，例如胃内容物的吸入性肺炎、胸腔创伤、休克、烧伤、脂肪栓塞、心肺绕道术、O2毒性、出血性胰脏炎、间质性和支气管肺泡性炎症、上皮和间质细胞增殖、胶原蛋白堆积和纤维变性。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于该ACE抑制剂选自苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于该ANG II拮抗剂选自沙坦类。
6.一种在哺乳动物中治疗高血压或充血性心力衰竭的方法，包括共同给药有效数量的ACE抑制剂雷米普利和有效数量的ANG II拮抗剂特米沙坦。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于该ACE抑制剂是以0.018毫克/千克至0.571毫克/千克口服，或大约0.286毫克/千克非经肠胃的每日剂量，而该ANG II拮抗剂是以0.143毫克/千克至7.143毫克/千克口服，或大约0.286毫克/千克非经肠胃的每日剂量给药。
8.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于该ACE抑制剂为雷米普利，而该ANG II拮抗剂是特米沙坦。
9.一种为了治疗在权利要求1至3中提及的征候，用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的药物组合物，包括ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，在治疗该征候时作成同时、相继或分开使用的组合制剂，任选包括一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，该ACE抑制剂选自苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利，在单一的剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂选自坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦、瓦耳沙坦、欧美沙坦、塔索沙坦，在单一剂量单位中含量为20至100毫克。
11.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，该ACE抑制剂为雷米普利，在单一的剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂选自坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦和瓦耳沙坦，在单一剂量单位中含量为20至100毫克。
12.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于在，该ACE抑制剂选自苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，在单一的剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂则是特米沙坦，在单一剂量单位中含量为20至100毫克。
13.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，该ACE抑制剂选自依那普利、赖诺普利和雷米普利，在单一剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂选自洛沙坦和特米沙坦，在单一剂量单位中含量为以20至100毫克。
14.根据权利要求9或10的药物组合物，其特征在于该ACE抑制剂为雷米普利，而该ANG II拮抗剂则是特米沙坦。
15.一种治疗在哺乳动物中高血压或充血性心力衰竭的药物组合物，包括有效数量的ACE抑制剂雷米普利和有效数量的ANG II拮抗剂特米沙坦
16.一种为了治疗在权利要求1至3项中提及的征候，当与ACE抑制剂结合使用时，ANG II拮抗剂在制造可用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的根据权利要求9至14项中任一项的药物组合物中的用途。
17.一种为了治疗高血压或充血性心力衰竭，当与ACE抑制剂雷米普利结合使用时，ANG II拮抗剂特米沙坦在制造可用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的根据权利要求15的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明是关于治疗征候的方法，所述征候确定受到AT
文档编号A61P43/00GK1447691SQ01814414
公开日2003年10月8日 申请日期2001年8月16日 优先权日2000年8月22日
发明者彼得·博姆, 沃尔夫·T·迈尼克, 阿克塞尔·里德尔 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司
技术领域：
本发明是关于治疗征候(A)或征候(B)方法，征候(A)可能确定受到AT1介导效果的抑制作用影响，并维持血管紧张素II(ANG II)的AT2受体的介导效果，以及受到ACE抑制作用影响，因此亦增加舒缓激肽介导效果，例如降低中风、急性心肌梗塞或心血管死亡的发生率，特别是在具有心血管事件或中风的升高风险的人，而征候B与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关，该方法包括对需要这类治疗的人，共同-给药有效数量的ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，适当的药物组合物包括ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，以组合制剂的形式，在治疗该征候时，同时、分开或连续使用，以及ANG II拮抗剂与ACE抑制剂组合使用时，ANG II在制造治疗该征候的药物组合物上的用途。
根据本发明的方法的有利效力，似乎主要是以组合治疗的器官保护、组织保护和血管保护效果为基础。
背景技术：
ANG II在病理生理学上起重要作用，特别是在作为人类最有效的血压增加剂。因此，ANG II拮抗剂适合在哺乳动物中，用来治疗高血压，和充血性心力衰竭。在欧洲专利-A-0 502 314号、欧洲专利-A-0 253 310号、欧洲专利-A-0 323 841号、欧洲专利-A-0 324 377号、美国专利-A-4,355,040号和美国专利-A-4,880,804号中描述了ANG II拮抗剂的实例。特定的ANGII拮抗剂是沙坦(sartan)类、例如坎特沙坦(candesartran)、依普沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、特米沙坦(telmisartan)或瓦耳沙坦(valsartan)，还有欧美沙坦(olmesartan)和塔索沙坦(tasosartan)。
亦已知一系列作为抗高血压药的血管紧张素I转换酶(ACE)抑制剂，组合使用来治疗充血性心力衰竭，例如苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、哌道普利。在欧洲专利-A-0 079 022号、美国专利-A-4,046,889号和4,374,829号中描述了实例。
已知ANG II，除了其增加血压的作用，额外的特征为生长促进作用，促使左心室肥大、血管增厚、动脉粥样硬化、肾衰竭和中风。另一方面舒缓激肽起血管扩张和组织保护的作用，如同在下列的公开中揭示的W Wienen等人在高血压性糖尿病(D)的大鼠长期治疗之后，特米沙坦的抗高血压和肾脏保护效果，2nd.Int.Symposium on Angiotensin IIAntagonism，February 15-18，1999，The Queen Elizabeth II Conference Center，London，UK，Book of Abstracts，Abstract No.50；J Wagner等人在有中风倾向品系的自发性高血压大鼠中，AT1受体阻断血压和肾素血管紧张素系统的效果，Clin Exp Hypertens 1998，20205-221；和M Bohm等人在TGR(mREN2)27中阻断血管紧张素II受体肾素-血管紧张素-系统基因表达的影响和心血管功能，J Hypertens 1995，138891-899。
在第一次的临床试验中，发现洛沙坦和伊贝沙坦提供了肾脏保护效果，如同在下列公开中揭示的S Andersen等人在患有糖尿病性肾病的I型糖尿病患者中，阻断血管紧张素II受体的肾脏保护效果，Kidney Int57(2)，601-606(2000)；LM Ruilope在糖尿病中阻断肾脏保护作用和肾素-血管紧张素系统，Am J Hypertens 10(12 PT2)suppl，325S-331S(1997)；JFE Mann瓦耳沙坦和肾脏现在和未来，J Cardiovasc Pharmacol 33suppl 1，S37-S40(1999)；EL Schiffrin等人在人类原发性高血压中，由血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦矫正动脉结构和内皮的功能障碍，Circulation 101(14)，1653-1659(2000)；RM Touyz等人血管紧张素II在得自人类动脉的血管平滑肌细胞中刺激DNA和蛋白质合成细胞外信号-调节激酶的作用，J Hypertens 17(7)，907-916(1999)；EL Schiffrin在高血压患者中的血管重建和内皮功能抗高血压药治疗的效果，Scand Cardiovasc J32 suppl 47，15-21(1998)；以及A Prasad急性和慢性血管紧张素-1受体拮抗作用在动脉粥样硬化中逆转了内皮的功能障碍，Circulation 2000；1012349 cont.。
此外，已经发现在患有糖尿病性肾病的血压正常的患者中，可藉着洛沙坦增强依那普利的抗蛋白尿效力，如同在Am J Hypertens 13(4，part2)，117A Abstr A017(2000)中公开的，参考15th Sci Mtg of the American Societyof Hypertension，16-20 May2000。
心脏预防成果评估(HOPE)研究的结果(New Engl J Med432/3，2000年1月20日，第145-153页)指出，利用ACE抑制剂雷米普利治疗，明显地降低了混合原发性心血管后果的风险22％，并始终降低继发性终点后果的风险，包括总死亡率。所示的心血管效益大部分与血压降低的影响无关，认为雷米普利起独立的血管保护和器管保护作用。
然而，亦证实利用ACE抑制剂的慢性治疗，不能有效地压抑ANG II的水平，是因为其他产生ANG II的酶(例如人类凝乳酶、组织蛋白酶G)的补偿激活作用，其可能具有有害的影响，特别是进行中的末端器官的伤害，归因于持续的ANG II的AT1受体调节作用(在例如，Willenheimer，Eur.Heart J.1999；20，997-1008的综述文章中描述其机制)。
ANG II拮抗剂选择性地阻断AT1受体，留下AT2受体，其在抗-生长和组织再生的作用中扮起一定作用，无人反对。利用ANG II拮抗剂完成的临床试验，似乎显示与ACE抑制剂类似的血压降低和组织保护效力，如同在下列公开中揭示的DHG Smith等人在高血压的治疗中，每天一次的特米沙坦与依那普利相比较，Adv.Ther 1998，15229-240；BE Karlberg等人特米沙坦的效力和安全性，选择性AT1受体拮抗剂，在年老的原发性高血压患者中与依那普利相比较，J Hypertens 1999，17293-302；以及JM Neutel等人在患有温和-至-中等高血压的患者中，比较特米沙坦和赖诺普利，Am J Ther1999，6，161-166。
最近，在治疗充血性心力衰竭时，已经将注意力集中在组合两种药物的原则上，是基于将ACE抑制作用的利益和舒缓激肽的潜力，与经由AT1受体阻断，并将剩下的ANG II的作用从AT1转换成AT2受体的肾素-血管紧张素-醛固酮系统更有效的抑制作用组合在一起的理论基础(M Burnier，IDrugs 3(3)304-309，(2000))。在药理学上，这是高度诱人的方法，且目前对充血性心力衰竭正在进行大量的研究(VAL-HeFT Cardiology 1999，91(supplI))，19-22；CHARM，J Cardiac Failure 1999，5276-282)，以便证实该假设。
在欧洲专利-A-0 527 879号中，揭示了组合治疗和相对应的组合物，其包括至少两个选自包括肾素抑制剂、ACE抑制剂和ANG II拮抗剂的治疗性制剂，以足以在哺乳动物中引起降低血压和治疗充血性心力衰竭的协同治疗效果的数量。教导优选的ACE抑制剂是卡托普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。揭示洛沙坦是优选的ANG II拮抗剂。揭示ACE抑制剂的剂量范围包括40毫克/天至450毫克/天，口服，和20毫克/天，以非经肠胃方式。揭示ANG II拮抗剂的剂量范围则包括0.5至500毫克/千克，口服，优选的是2至80毫克/千克，口服，和3毫克/千克，静脉内。
欧洲专利-A-1 013 273号揭示AT1受体拮抗剂或AT2受体抑制调节剂，在治疗与在上皮下区域增加AT1受体，或在上皮中增加AT2受体有关的疾病中的用途，特别是用来治疗严重的肺脏疾病。
发明概要已经发现ANG II拮抗剂与ACE抑制剂的共同给药，在确定受到AT1介导效果的抑制作用影响，并维持ANG II的AT2受体的介导效果，以及受到ACE抑制作用影响，因此亦增加舒缓激肽的介导效果的征候(indication)(A)的治疗中，此外，在与在上皮下区域增加AT1受体，或在上皮中增加AT2受体有关的征候(indication)(B)的治疗上，提供了意外的优点，该优点为与单独给药ANG II拮抗体或ACE抑制剂相比较，具有更高的效率，与这些制剂已知的降血压活性无关。
这些征候包括确定受到由使用ANG II拮抗剂与ACE抑制剂一起的组合治疗提供的优势器官保护、组织-保护和血管保护作用影响的征候，例如征候(A)可包括例如降低中风、急性心肌梗塞或心血管死亡的发生率，尤其是在具有心血管事件或中风的升高风险的人中，肾脏保护作用，例如在肾衰竭或糖尿病性肾病中，
左心室肥大、血管增厚，例如在血管手术之后防止血管壁增厚，在血管造形术之后术防止动脉的再狭窄，预防或治疗动脉粥样硬化，预防糖尿病性血管病，缺血性周围循环障碍，心肌缺血(心绞痛)，在心肌梗塞之后预防心脏功能不全的进展，与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关的征候(B)，可包括例如阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺病，例如支气管炎或慢性支气管炎，肺气肿、气喘，胰囊性纤维变性、间质性肺病、肺癌、肺脏血管疾病，以及在强迫呼气期间对气流增加抵抗力，成人的呼吸窘迫综合征(ARDS)、在肺癌和乳癌中降低上皮增殖的能力、治疗脓毒病综合症、肺脏伤害的形成，例如胃内容物的吸入性肺炎、胸腔创伤、休克、烧伤、脂肪栓塞、心肺绕道术、O2毒性、出血性胰脏炎、间质性和支气管肺泡性炎症、上皮和间质细胞增殖、胶原蛋白堆积和纤维变性。
上文提及的意外优点，可归因于更有效地阻断ANG II的AT1介导效果，并归因于ANG II的AT2受体介导效果，保持不受ANG II拮抗剂的影响，连同由ACE抑制剂引起的舒缓激肽介导效果的增加。
根据本发明的第一方面，提供治疗征候(A)或症候(B)的方法，征候(A)可确定受到AT1介导效果的抑制作用的影响，并维持ANG II的AT2受体介导效果，并受到ACE抑制作用的影响，因此亦增加了舒缓激肽的节效果，症候B与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关，该方法包括对需要这类治疗的人类或非-人类的哺乳动物体共同给药有效数量的ANG II拮抗剂和ACE抑制剂。
在上文中已经提供可使用根据本发明的方法可治疗的征候的细节。
已经发现ANG II拮抗剂和ACE抑制剂的共同-给药，当与ANG II拮抗剂或ACE抑制剂的单独给药相比较时，对于心血管死亡和总死亡率提供了明显的预防，尤其是关于中风和急性心肌梗塞的发生。
因此，根据本发明的优选方案是通过共同给药ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，降低需要此治疗的人类或非-人类哺乳动物体中中风和急性心肌梗塞的发生率，尤其是在具有增加心血管事件或中风风险的人中。
此外，已经发现组合治疗以及特别包括ACE抑制剂雷米普利的数量，与ANG II拮抗剂特米沙坦的数量的相对应组合物，在哺乳动物中，对于降低血压和治疗充血性心力衰竭具有高度的活性。预期由该特定组合所提供的协同效果，惊人地胜过现有技术中已知的相应的组合。根据本发明用来降低高血压，或治疗充血性心力衰竭的协同组合意指包括雷米普利的数量和特米沙坦的数量，其中个别制剂的单独数量不足以达到藉着给药该制剂的组合所能达到的治疗效果，且其中治疗剂的数量的组合效果，比利用个别治疗剂的数量所能达到的治疗效果的总合更大。
从本发明不同方面看，亦关于为了治疗前文提及的征候，用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的药物组合物，其包括ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，任选包括在药学上可接受的稀释剂和/或载体，作成在治疗该征候时，同时、分开或连续使用的混合制剂。
从本发明的另一方面看，提供ANG II拮抗剂，当与ACE抑制剂共同使用时，在制造用来治疗前文提及的征候的药物组合物中的用途。
发明详细说明关于本发明的所有方面，任何ANG II拮抗剂可能是适合的，除非另有说明，例如沙坦类，例如上文提及的坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦、瓦耳沙坦、欧美沙坦和塔索沙坦，优选的是洛沙坦或特米沙坦，最佳的是特米沙坦{4′-[2-正-丙基-4甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸}，此外，关于上文提及的本发明的所有方面，可使用任何的ACE抑制剂，除非另有说明，例如苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利，优选的是卡托普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利，最优选的是雷米普利。
在治疗方法方面的优选实施方案中，共同给药雷米普利与任何ANG II拮抗体。
在治疗方法方面的第二个优选的实施方案中，共同给药任何ACE抑制剂与特米沙坦。
在治疗方法方面的第三个优选的实施方案中，共同给药雷米普利和特米沙坦。
ANG II拮抗剂与ACE抑制剂的共同给药，意指包括在时间上相继给药或同时给药，最好是同时给药。关于相继给药，可在给药ACE抑制剂之前或之后，给药ANG II拮抗剂。
通过口服、颊、非经肠胃、吸入喷雾、经直肠或局部的方式，给药活性化合物，最好是口服给药。非经肠胃给药可包括皮下、静脉内、肌肉内和胸骨内注射，以及输液技术。
可口服给药各种不同的剂量形式的活性化合物，也就是可利用各种在药学上可接受的惰性载体，将它们调配成锭剂、胶囊、片剂、糖锭、硬糖、粉剂、喷雾剂、含水悬浮液、酏剂、糖浆等形式。这类载体包括固态的稀释剂或填料、无菌的含水介质和各种无毒性的有机溶剂，等等。此外，可用为了这类目的而经常使用的各类型的添加剂，适当地将这类口服药物制剂增甜和/或调味。一般而言，本发明的化合物可以按总组合物的重量计，在从约0.5％到约90％的浓度范围内的这类口服剂量形式提供，以该数量将足以提供想要的单位剂量。对本发明的化合物而言，其他适当的剂量形式包括本领域技术人员熟知的控制释放的制剂和装置。
为了口服给药，可使用含有各种赋形剂的片剂，赋形剂有柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙，连同各种崩解剂，像是淀粉，优选的是马铃薯或树薯淀粉，藻酸和某些复合的硅酸盐，与粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，亦可使用诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石，或类似形式的组合物之类的润滑剂，作为软和硬-填充明胶胶囊的填料；包括乳糖或奶糖，以及高分子量的聚乙二醇。当希望口服给药含水悬浮液及/或酏剂时，可将其中必要的活性成份与各种增甜剂或调味剂、染色物质或染料混合，若需要，还有乳化剂及/或水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合。
为了非经肠胃给药，可使用在芝麻油或花生油，或在含水丙二醇中的化合物溶液，以及相对应在药学上可接受的盐类的灭菌水溶液。若须要应该适当地缓冲这类水溶液，并利用充足的生理盐水或葡萄糖，使液态稀释剂成为等透的。这些特定的水溶液，特别适合静脉内、肌肉内和皮下注射的目的。关于这一点，可用本领域技术人员熟知的标准技术，迅速地获得所使用的灭菌含水介质。例如，通常使用蒸馏水作为液态稀释剂，并使最后的制品通过适当的细菌滤器，例如烧结玻璃滤器，或硅藻土或素瓷的滤器。优选的这类型滤器，包括Berkefeld、Chamberland和Asbestos Disk-MetalSeitz滤器，其中用空吸泵，将流体抽吸至灭菌的容器内。在这些注射用溶液的整个制备中应该采用必要的步骤，以便确保在无菌的条件下获得终产物。为了经皮给药，特定化合物或几个化合物的剂量形式可包括，例如溶液、洗剂、软膏、乳霜、凝胶、栓剂、限制速率的延迟释放的制剂及其装置。这类剂量形式包括特定的化合物或几个化合物，并可包括乙醇、水、渗透促进剂和惰性载体，例如产生凝胶的材料、矿物油、乳化剂、苯甲醇等。
已有数种ANG II抑制剂上市，并可供给药使用，例如Micardis、Lorzaar、Cozaar、Lortaan、Losaprex、Neo-Lotan或Oscaar、Approvel、Karvea、Diovan、Atacand、Blopress和Teveten。
亦已有数种ACE抑制剂上市，并可供给药使用，例如Briem、Cibacen、Cibacne、Lotensin、Dynacil、Elidiur、Fosinorm、Fositen、Fozitec、Monopril、Staril、Tensozide、Novaloc、Tanapril、Fempress、Perdix、Univasc、Accupril、Accuprin、Accupro、Acequin、Acuitel、Korec、Quinazil、Xanef、Pres、Acerbon、Lopirin、Tensobon、Delix或Vesdil可以1.25毫克(或0.018毫克/千克，以70千克的人为基础)至450毫克(0.571毫克/千克)口服，以及大约20毫克(0.286毫克/千克)非经肠胃的每日剂量，优选的是5毫克(0.071毫克/千克)至100毫克(1.429毫克/千克)口服给药ACE抑制剂。特别优选的是5(0.071毫克/千克)至30毫克(0.429毫克/千克)或特别是大约10毫克(0.143毫克/千克)口服每日剂量。
可以10毫克(或0.143毫克/千克，以70千克的人为基础)至500毫克(7.143毫克/千克)口服，以及大约20毫克(0.286毫克/千克)非经肠胃，给药ANG II拮抗剂，优选的是20毫克(0.286毫克/千克)至100毫克(1.429毫克/千克)口服的每日剂量。特别优选的是40毫克(0.571毫克/千克)至80毫克(1.143毫克/千克)，或特别是大约80毫克(1.143毫克/千克)的口服每日剂量在所有前文提及的给药方式和剂量中，优选的ACE抑制剂是雷米普利，而优选的ANG II拮抗剂是特米沙坦。在最优选的实施方案中，经由口服，同时给药大约10毫克的每日剂量的雷米普利和大约80毫克的每日剂量的特米沙坦。
本发明的药物组合物，在单一剂量单位中，含有一种ACE抑制剂，含量为1.25毫克至450毫克的，以及一种ANG II拮抗剂，含量为10毫克至500毫克，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体，例如，本发明的药物组合物，在单一剂量单位中，含有一种选自包括苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利的ACE抑制剂，含量为1.25毫克至100毫克，以及一种选自包括坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦和瓦耳沙坦、欧美沙坦和塔索沙坦的ANG II拮抗剂，含量为20至100毫克，除了卡托普利与洛沙坦的组合之外，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明的药物组合物的优选亚组，在单一剂量单位中，含有含量1.25毫克至100毫克的ACE抑制剂雷米普利，和含量20毫克至100毫克的一种选自包括坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦和瓦耳沙坦的ANG II拮抗剂，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体本发明的药物组合物的第二种优选亚组，在单一剂量单位中，含有含量1.25毫克至100毫克的一种选自包括苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利和群多普利的ACE抑制剂，和含量20毫克至100毫克的ANG II拮抗剂特米沙坦，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明的药物组合物的第三种优选亚组，在单一剂量单位中，含有一种选自依那普利、赖诺普利和雷米普利的ACE抑制剂，含量为1.25毫克至100毫克，和一种选自洛沙坦和特米沙坦的ANG II拮抗剂，含量为20至100毫克，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明最优选的药物组合物，在单一剂量单位中，含有含量1.25毫克至100毫克的ACE抑制剂雷米普利，和含量20毫克至100毫克的ANG II拮抗剂特米沙坦，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
本发明特优选的药物组合物，在单一剂量单位中，含有含量大约10毫克的ACE抑制剂雷米普利，和含量大约80毫克的ANG II拮抗剂特米沙坦，任选含有一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
如同上文已经提及的，本发明亦提供为了治疗前文提及的征候，当与ACE抑制剂组合使用时，ANG II拮抗剂在制造可用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的药物组合物中的用途。该用途包括前文根据本发明所提及的所有药物组合物的制造。
权利要求
1.一种治疗征候(A)或征候(B)的方法，征候A可能确定受到AT1介导效果的抑制作用影响，并维持血管紧张素II(ANG II)的AT2受体的介导效果，以及受到ACE抑制作用影响，因此亦增加舒缓激肽介导效果，征候B与在上皮下区域AT1受体增加，或在上皮中AT2受体增加有关，该方法包括对需要这类治疗的人，共同给药有效数量的ANG II拮抗剂和ACE抑制剂。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于该征候(A)选自降低中风、急性心肌梗塞或心血管死亡的发生率，尤其是在具有心血管事件或中风的升高风险的人中，肾脏保护作用，例如在肾衰竭或糖尿病性肾病中，左心室肥大、血管增厚，例如在血管手术之后防止血管壁增厚，在血管造形术之后术防止动脉的再狭窄，预防或治疗动脉粥样硬化，预防糖尿病性血管病，缺血性周围循环障碍，心肌缺血(心绞痛)，以及在心肌梗塞之后预防心脏功能不全的进展。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于该征候(B)选自阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺病，例如支气管炎或慢性支气管炎，肺气肿、气喘，胰囊性纤维变性、间质性肺病、肺癌、肺脏血管疾病，以及在强迫呼气期间对气流增加抵抗力，成人的呼吸窘迫综合症(ARDS)、在肺癌和乳癌中降低上皮增殖的能力、治疗脓毒病综合症、肺脏伤害的形成，例如胃内容物的吸入性肺炎、胸腔创伤、休克、烧伤、脂肪栓塞、心肺绕道术、O2毒性、出血性胰脏炎、间质性和支气管肺泡性炎症、上皮和间质细胞增殖、胶原蛋白堆积和纤维变性。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于该ACE抑制剂选自苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于该ANG II拮抗剂选自沙坦类。
6.一种在哺乳动物中治疗高血压或充血性心力衰竭的方法，包括共同给药有效数量的ACE抑制剂雷米普利和有效数量的ANG II拮抗剂特米沙坦。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于该ACE抑制剂是以0.018毫克/千克至0.571毫克/千克口服，或大约0.286毫克/千克非经肠胃的每日剂量，而该ANG II拮抗剂是以0.143毫克/千克至7.143毫克/千克口服，或大约0.286毫克/千克非经肠胃的每日剂量给药。
8.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于该ACE抑制剂为雷米普利，而该ANG II拮抗剂是特米沙坦。
9.一种为了治疗在权利要求1至3中提及的征候，用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的药物组合物，包括ANG II拮抗剂和ACE抑制剂，在治疗该征候时作成同时、相继或分开使用的组合制剂，任选包括一或多种在药学上可接受的稀释剂及/或载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，该ACE抑制剂选自苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和哌道普利，在单一的剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂选自坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦、瓦耳沙坦、欧美沙坦、塔索沙坦，在单一剂量单位中含量为20至100毫克。
11.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，该ACE抑制剂为雷米普利，在单一的剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂选自坎特沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、特米沙坦和瓦耳沙坦，在单一剂量单位中含量为20至100毫克。
12.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于在，该ACE抑制剂选自苯骈普利、卡托普利、西罗普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，在单一的剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂则是特米沙坦，在单一剂量单位中含量为20至100毫克。
13.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，该ACE抑制剂选自依那普利、赖诺普利和雷米普利，在单一剂量单位中含量为1.25毫克至100毫克，而该ANG II拮抗剂选自洛沙坦和特米沙坦，在单一剂量单位中含量为以20至100毫克。
14.根据权利要求9或10的药物组合物，其特征在于该ACE抑制剂为雷米普利，而该ANG II拮抗剂则是特米沙坦。
15.一种治疗在哺乳动物中高血压或充血性心力衰竭的药物组合物，包括有效数量的ACE抑制剂雷米普利和有效数量的ANG II拮抗剂特米沙坦
16.一种为了治疗在权利要求1至3项中提及的征候，当与ACE抑制剂结合使用时，ANG II拮抗剂在制造可用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的根据权利要求9至14项中任一项的药物组合物中的用途。
17.一种为了治疗高血压或充血性心力衰竭，当与ACE抑制剂雷米普利结合使用时，ANG II拮抗剂特米沙坦在制造可用来治疗人类或非-人类哺乳动物体的根据权利要求15的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明是关于治疗征候的方法，所述征候确定受到AT
文档编号A61P43/00GK1447691SQ01814414
公开日2003年10月8日 申请日期2001年8月16日 优先权日2000年8月22日
发明者彼得·博姆, 沃尔夫·T·迈尼克, 阿克塞尔·里德尔 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司
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