利奈唑胺及其制剂的制备方法
专利名称：利奈唑胺及其制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体来说涉及利奈唑胺及其冻干粉针制剂的制备方法。
背景技术：
利奈唑胺(Linezolid)又名利奈唑酮，吗啉唑酮，商品名为Zyvox。其化学名为 (S)-N-((3-(3-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺。利奈唑胺的 分子式为C16H2tlFN3O4，分子量为337. 35，其为白色固体，熔点为181. 5°C 182. 5°C，其结构
式如下
权利要求
利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(一)2(S) 1 氨基 3 氯 2 丙醇盐酸盐合成的各组分重量配比及制备苯甲醛10～20份(S) 环氧氯丙烷 10～20份乙醇 20～35份37％的HCl 10～20份25％氨水 10～20份水 10～20份按各组分的重量配比，将苯甲醛、乙醇、25％氨水混合加入瓶中，再缓慢滴入(S) 环氧氯丙烷，室温搅拌15～25h，浓缩后，加入37％的HCl及水，在35℃～45℃下搅拌2～4h，分出水层，浓缩，乙醇 石油醚析晶，抽滤，洗涤，干燥，得白色固体；(二)(S) N [2 乙酰氧基 3 氯丙基]乙酰胺合成的各组分重量配比及制备2(2(S) 1 氨基 3 氯 2 丙醇盐酸盐2～10份CH2Cl2 10～30份Ac2O 5～15份吡啶 2～8份K2CO3的水溶液 5～10份按各组分的重量配比，将化合物2(2(S) 1 氨基 3 氯 2 丙醇盐酸盐、CH2Cl2、gAc2O加入瓶中，30℃时将吡啶滴入其中，滴加完毕，保温反应15～25h；6℃时，缓慢加入含K2CO3的水溶液，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯 石油醚精制，烘干，得类白色固体；(三)3 氟 4 吗啉基硝基苯合成的各组分重量配比及制备乙酸乙酯 10～35份吗啉 2～8份三乙胺 3～7份 3，4 二氟硝基苯 5～1O份按各组分的重量配比，将乙酸乙酯、吗啉、三乙胺加入瓶中，室温搅拌，缓慢滴加3，4 二氟硝基苯，室温静置24小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，过滤得黄色固体；(四)N 苄氧羰基 3 氟 4 吗啉基苯胺合成的各组分重量配比及制备3 氟 4 吗啉基硝基苯 7～13份10％Pd/C(钯炭催化剂) 0.5～1.0份甲酸氨 5～10份丙酮 140～320份NaHCO3 2～15份CBZ Cl(氯化甲酸苄酯) 2～10份按各组分的重量配比，将化合物3 氟 4 吗啉基硝基苯、10％Pd/C(钯炭催化剂)、甲酸氨、丙酮(70～160份)加入瓶中，45℃～50℃反应2～4h，冷至室温，抽滤，加入丙酮(70 160份)及NaHCO3，0℃缓慢滴加CBZ Cl(氯化甲酸苄酯)，滴加完毕，常温搅拌1～3h，倾入冰水中，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体；(五)利奈唑胺合成的各组分重量配比及制备N 苄氧羰基 3 氟 4 吗啉基苯胺 1～5份DMF(二甲基甲酰胺)2～6份MeOH 0.2～0.5g份1mol·L 1LiOt Bu的THF(四氢呋喃)溶液 10～25份(S) N [2 乙酰氧基 3 氯丙基]乙酰胺1～3份饱和NH4Cl1.5～6.5份饱和食盐水 20～40份水 15～45份CH2Cl2 25～45份按各组分的重量配比，在瓶中，加入化合物N 苄氧羰基 3 氟 4 吗啉基苯胺、DMF(二甲基甲酰胺)、MeOH，20℃时，滴加1mol·L 1LiOt Bu的THF(四氢呋喃)溶液，5℃时将化合物(S) N [2 乙酰氧基 3 氯丙基]乙酰胺加入其中，室温搅拌10～30h；反应完毕，依次加入饱和NH4Cl、水、饱和食盐水、CH2Cl2，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯 石油醚析晶，得类白色固体利奈唑胺；(六)利奈唑胺制剂制备的各组分配比及制备利奈唑胺10～50份增溶剂 5～60份pH值调节剂 适量取利奈唑胺原料置容器中加入注射用水搅拌，加入pH值调节剂调节pH值至5.0～7.0，加入增溶剂搅拌使完全溶解，再用pH值调节剂调节pH值至5.5～6.5，加入适量注射用水，得到每毫升含利奈唑胺10～50mg、增溶剂50～80mg的溶液；所得溶液中按2～8g/l加入药用炭，20 30℃下搅拌20 60分钟，过滤脱炭，过滤除菌，定量分装入抗生素瓶并半加塞，放入冷冻干燥设备箱体内进行冷冻干燥；所述的冷冻干燥按照以下方法进行①预冻把分装好的待冻干溶液放入冷冻干燥箱体的隔板上进行预冻，降温至 45～35℃，冷冻保温2 5小时；②升华干燥先将冷凝器温度下降至 40℃，每小时以平均4 6℃升温速度进行解吸附，该阶段总的时间控制在12 17小时；③二次干燥将干燥器箱体板温控制在30 40℃，制品温度达30 40℃保持3 8小时；压塞、轧盖密封，即得本发明的注射用利奈唑胺粉针制剂。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于步骤(六)中 所述的增溶剂为乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它们之间的混合物，优 选甘露醇。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于步骤(六)中 所述的PH值调节剂是碱性化合物、缓冲系统或酸。
全文摘要
本发明利奈唑胺及其制剂的制备方法，具体涉及利奈唑胺原料及其冻干粉针制剂的制备方法，其制备的步骤主要包括①2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成；②(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成；③3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成；④N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成；⑤利奈唑胺的合成；⑥利奈唑胺制剂的制备。本发明制备的注射用利奈唑胺冻干粉针制剂有效的提高药物的稳定性，使得药品的保质期更长、运输更为方便，更有利于其临床应用，且本发明在制备原料利奈唑胺及其冻干粉针制剂的方法上简单、有效、适用于工业化大生产。
文档编号A61P31/04GK101948442SQ200910160740
公开日2011年1月19日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者符健 申请人:符健
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体来说涉及利奈唑胺及其冻干粉针制剂的制备方法。
背景技术：
利奈唑胺(Linezolid)又名利奈唑酮，吗啉唑酮，商品名为Zyvox。其化学名为 (S)-N-((3-(3-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺。利奈唑胺的 分子式为C16H2tlFN3O4，分子量为337. 35，其为白色固体，熔点为181. 5°C 182. 5°C，其结构
式如下
权利要求
利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(一)2(S) 1 氨基 3 氯 2 丙醇盐酸盐合成的各组分重量配比及制备苯甲醛10～20份(S) 环氧氯丙烷 10～20份乙醇 20～35份37％的HCl 10～20份25％氨水 10～20份水 10～20份按各组分的重量配比，将苯甲醛、乙醇、25％氨水混合加入瓶中，再缓慢滴入(S) 环氧氯丙烷，室温搅拌15～25h，浓缩后，加入37％的HCl及水，在35℃～45℃下搅拌2～4h，分出水层，浓缩，乙醇 石油醚析晶，抽滤，洗涤，干燥，得白色固体；(二)(S) N [2 乙酰氧基 3 氯丙基]乙酰胺合成的各组分重量配比及制备2(2(S) 1 氨基 3 氯 2 丙醇盐酸盐2～10份CH2Cl2 10～30份Ac2O 5～15份吡啶 2～8份K2CO3的水溶液 5～10份按各组分的重量配比，将化合物2(2(S) 1 氨基 3 氯 2 丙醇盐酸盐、CH2Cl2、gAc2O加入瓶中，30℃时将吡啶滴入其中，滴加完毕，保温反应15～25h；6℃时，缓慢加入含K2CO3的水溶液，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯 石油醚精制，烘干，得类白色固体；(三)3 氟 4 吗啉基硝基苯合成的各组分重量配比及制备乙酸乙酯 10～35份吗啉 2～8份三乙胺 3～7份 3，4 二氟硝基苯 5～1O份按各组分的重量配比，将乙酸乙酯、吗啉、三乙胺加入瓶中，室温搅拌，缓慢滴加3，4 二氟硝基苯，室温静置24小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，过滤得黄色固体；(四)N 苄氧羰基 3 氟 4 吗啉基苯胺合成的各组分重量配比及制备3 氟 4 吗啉基硝基苯 7～13份10％Pd/C(钯炭催化剂) 0.5～1.0份甲酸氨 5～10份丙酮 140～320份NaHCO3 2～15份CBZ Cl(氯化甲酸苄酯) 2～10份按各组分的重量配比，将化合物3 氟 4 吗啉基硝基苯、10％Pd/C(钯炭催化剂)、甲酸氨、丙酮(70～160份)加入瓶中，45℃～50℃反应2～4h，冷至室温，抽滤，加入丙酮(70 160份)及NaHCO3，0℃缓慢滴加CBZ Cl(氯化甲酸苄酯)，滴加完毕，常温搅拌1～3h，倾入冰水中，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体；(五)利奈唑胺合成的各组分重量配比及制备N 苄氧羰基 3 氟 4 吗啉基苯胺 1～5份DMF(二甲基甲酰胺)2～6份MeOH 0.2～0.5g份1mol·L 1LiOt Bu的THF(四氢呋喃)溶液 10～25份(S) N [2 乙酰氧基 3 氯丙基]乙酰胺1～3份饱和NH4Cl1.5～6.5份饱和食盐水 20～40份水 15～45份CH2Cl2 25～45份按各组分的重量配比，在瓶中，加入化合物N 苄氧羰基 3 氟 4 吗啉基苯胺、DMF(二甲基甲酰胺)、MeOH，20℃时，滴加1mol·L 1LiOt Bu的THF(四氢呋喃)溶液，5℃时将化合物(S) N [2 乙酰氧基 3 氯丙基]乙酰胺加入其中，室温搅拌10～30h；反应完毕，依次加入饱和NH4Cl、水、饱和食盐水、CH2Cl2，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，蒸干溶剂，乙酸乙酯 石油醚析晶，得类白色固体利奈唑胺；(六)利奈唑胺制剂制备的各组分配比及制备利奈唑胺10～50份增溶剂 5～60份pH值调节剂 适量取利奈唑胺原料置容器中加入注射用水搅拌，加入pH值调节剂调节pH值至5.0～7.0，加入增溶剂搅拌使完全溶解，再用pH值调节剂调节pH值至5.5～6.5，加入适量注射用水，得到每毫升含利奈唑胺10～50mg、增溶剂50～80mg的溶液；所得溶液中按2～8g/l加入药用炭，20 30℃下搅拌20 60分钟，过滤脱炭，过滤除菌，定量分装入抗生素瓶并半加塞，放入冷冻干燥设备箱体内进行冷冻干燥；所述的冷冻干燥按照以下方法进行①预冻把分装好的待冻干溶液放入冷冻干燥箱体的隔板上进行预冻，降温至 45～35℃，冷冻保温2 5小时；②升华干燥先将冷凝器温度下降至 40℃，每小时以平均4 6℃升温速度进行解吸附，该阶段总的时间控制在12 17小时；③二次干燥将干燥器箱体板温控制在30 40℃，制品温度达30 40℃保持3 8小时；压塞、轧盖密封，即得本发明的注射用利奈唑胺粉针制剂。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于步骤(六)中 所述的增溶剂为乳糖、氯化钠、右旋糖酐、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它们之间的混合物，优 选甘露醇。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺及其制剂的制备方法，其特征在于步骤(六)中 所述的PH值调节剂是碱性化合物、缓冲系统或酸。
全文摘要
本发明利奈唑胺及其制剂的制备方法，具体涉及利奈唑胺原料及其冻干粉针制剂的制备方法，其制备的步骤主要包括①2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成；②(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成；③3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成；④N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成；⑤利奈唑胺的合成；⑥利奈唑胺制剂的制备。本发明制备的注射用利奈唑胺冻干粉针制剂有效的提高药物的稳定性，使得药品的保质期更长、运输更为方便，更有利于其临床应用，且本发明在制备原料利奈唑胺及其冻干粉针制剂的方法上简单、有效、适用于工业化大生产。
文档编号A61P31/04GK101948442SQ200910160740
公开日2011年1月19日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者符健 申请人:符健
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