加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用的制作方法
专利名称：加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变 为凝胶的制备与应用，确切地说它是加替沙星(简称GAT)温度及pH敏感眼用凝胶的制备 方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗 效，有着理想的应用前景。
背景技术：
目前市面上销售的加替沙星眼用制剂主要是滴眼剂。在研制剂有眼膏剂和眼用凝 胶剂。其中，滴眼剂使用以后由于眼睑眨动和泪液的稀释作用，滴眼剂通过鼻泪管迅速排 除，其生物利用度往往不足1%，需要增加给药次数来维持药效。眼膏常以油脂性材料作为 基质，油腻感强，使用后视线模糊。眼用凝胶剂常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生 物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但是给药剂量不易控制。眼用原位凝胶有如下特点①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容 性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜 组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间，保持药物在结膜囊内的有效浓 度；③降低某些药物的刺激性；④克服滴眼剂生物利用度低的缺点及眼用凝胶剂剂量不易 控制的缺点。高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚 物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段为内核，包裹着亲水性PEO外壳的球状胶束，其胶凝机 理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。浓度越高，聚合物所占溶液的体 积分数就越大，胶束数量及相互间接触和缠结的几率均增大，因而相转变温度呈现浓度依 赖性，且低于某一浓度则不再形成凝胶。因此，为了保证被泪液稀释后仍能在结膜囊内形成 胶凝，眼部用药通常给以浓度为25%的P407溶液。但是25%的P407溶液的胶凝温度为 15°C左右，需冷藏保存，但是低温对敏感的眼部组织产生刺激，引起流泪和眨眼反射导致生 物利用度降低，所以，合并使用P188，调节相转变温度。卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约为56% 68% )，当pH值小于4时， 羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机 碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶 液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。PH值为 6 12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。但由于形成稳定的凝胶所需酸性卡波姆的浓度较 大，不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质，对眼睛有刺激性。所以， 合并使用HPMC，减少卡波姆的用量。星点设计是由二水平析因设计加轴点及中心点组成，是多因素五水平的试验设 计；效应面优化法就是通过描绘效应对考察因素的效应面，从效应面上选择较佳的效应区， 从而回推出自变量取值范围即最佳实验条件的优化法，使用起来直观、方便、效果较好。星 点设计效应面法克服了均勻设计和正交设计精密度不够、无法精确找到最佳点、不能灵敏地考察各因素间的交互作用等缺点，集数学与统计方法于一体，具有试验次数少，精度高等 优点，在药学应用上成效显著。
发明内容
本发明的目的是提供具有适应相转变温度和pH值的眼用原位凝胶，本发明的内 容是通过如下方案实现的(一)pH敏感眼用原位凝胶的研究ICarbopol 和 HPMC 用量的筛选理想的敏感眼用凝胶给药系统在非生理条件下(pH5. 5，25°C )粘度小，可以自由 流动，易于滴入眼内；而在生理条件下(pH7.4，35°C)在结膜囊内发生相转变形成强度较大 的凝胶，延缓药物释放。因此以溶液流动性、胶凝强度为评价指标为指标进行Carbopol和 HPMC用量的筛选。1. ICarbopol用量的筛选配制浓度为0. 0. 7% (w/v)的一系列Carbopol溶 液。将上述溶液用lmol/L氢氧化钠溶液分别调pH值至ρΗ5· 5士0. 1、ρΗ7· 4士0. 1，肉眼观 察溶液的流动性和胶凝能力。选择Carbopol的用量。1. 2HPMC 用量的筛选配制浓度为 0. 5%，1. O%，1. 5%，2. 0%，2. 5%，3. O%，3. 5% 的水溶液，并分别加入选择的Carbopo 1的用量，搅拌直至溶解完全。将上述溶液用lmol/ L氢氧化钠溶液分别调值至ρΗ5. 5士0. 1、ρΗ7. 4士0. 1，肉眼观察溶液流动性和胶凝能力。选 择HPMC的用量。1. 3Carbopol和HPMC用量的优化配制待考察的Carbopol和HPMC的用量，用Iol/ L氢氧化钠溶液分别调值至pH5. 5 士0. 1、pH7. 4士0. 1，比较其溶液的流动性和胶凝能力，最 终确定处方。2其他成分对pH敏感凝胶粘度的影响将GAT、甘露醇、苯扎溴铵加入已制备好的优化Carbopol/HPMC混合溶液中，制备 成含 GAT3mg/ml 的 Carbopol/HPMC 溶液；含 5% 的甘露醇的 Carbopol/HPMC 溶液；含 0. 1%0 的苯扎溴铵的Carbopo 1/HPMC溶液，测定其在pH5. 5士0. 1、ρΗ7. 4士0. 1条件下的粘度。3GAT pH敏感眼用凝胶的制备工艺将处方量的Carbopol/HPMC于搅拌条件下撒在蒸馏水液面上，放置过夜，使其 充分水化溶胀，后将处方量的GAT、甘露醇、苯扎溴铵于搅拌条件下缓慢加入到Carbopol/ HPMC溶液中使完全溶解，NaOH调节pH，制成GAT pH敏感眼用凝胶。4热压灭菌对PH敏感凝胶粘度的影响将优化处方的ρ H敏感型凝胶装入西林瓶中，封口，置于压力蒸汽灭菌器内，以 121°C的湿热蒸汽灭菌20min，冷却后，测定pH敏感型凝胶在pH5. 5 士0. 1、ρΗ7. 4士0. 1条件 下的粘度。5星点设计pH敏感眼用原位凝胶基质处方在预实验及单因素考察的基础上，选取Carbopol (X1)和HPMC(X2)两个因素为考察 对象，根据星点设计的原理，各因素取5水平制备pH敏感凝胶，实验因素水平表见表2表1因素水平表
权利要求
加替沙星(简称GAT)眼用原位凝胶，其特征在于该原位凝胶室温条件与非生理条件下为液态，给药后在角膜表面相转变成凝胶。GAT眼用原位凝胶包括温度敏感眼用原位凝胶与pH敏感眼用原位凝胶，其中加替沙星浓度为0.1 0.3％。
2.权利要求1所述的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于泊洛沙姆407占 16-25%，优选20-22%泊洛沙姆188占5_15 %，优选9_10 %，该制剂相转变温度调节至 35 士 2°C。
3.权利要求1所述的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于泊洛沙姆407占 21. 4%，泊洛沙姆188占9. 6%，该制剂相转变温度调节至35士2°C。
4.权利要求1所述的GAT的pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于卡波姆980占 0. 1-0. 5 %，羟丙甲纤维素HPMC占0.5% -5.0%，该制剂在非生理条件pH5. 5时的粘度 < IlOOmpa. s，在生理条件ρΗ7· 4时的粘度> 2500mpa. s。
5.权利要求1所述的GATpH敏感眼用原位凝胶，其特征在于卡波姆980占0.2%，羟 丙甲纤维素HPMC占1. 0%，该制剂在非生理条件pH5. 5时的粘度< llOOmpa. s，在生理条件 ρΗ7· 4 时的粘度> 2500mpa. s。
6.权利要求1所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于制剂中可以加入 药物、载有药物的微粒分散体和环糊精包合物。
7.权利要求3所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于制剂中所涉及的 药物可以是加替沙星及其盐(包括盐酸、乳酸、枸橼酸、硫酸、谷氨酸、磷酸二氢钠、甲磺酸 和酒石酸盐等)。
8.权利要求1所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于该制剂眼部局部 滴用可用于对加替沙星敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、细菌菌属、棒状杆菌属、布 兰氏卡他菌、假单孢菌属、嗜血杆菌引起的下述感染症眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎、睑 板腺炎、角膜炎、角膜溃疡等症。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域是加替沙星的一种眼用新剂型，即加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用。该制剂特点是其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶的制备与应用。其中温度敏感型眼用凝胶是通过对辅料的系统考察，最终采用泊洛沙姆(Poloxamer)407和泊洛沙姆188的适当配比完成的。pH敏感型眼用凝胶是采用调节卡波姆980和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的用量实现的。该制剂大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效，有着理想的应用前景。
文档编号A61K31/496GK101966143SQ200910160990
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者徐亚静, 胡容峰 申请人:胡容峰
技术领域：
本发明涉及一种眼用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变 为凝胶的制备与应用，确切地说它是加替沙星(简称GAT)温度及pH敏感眼用凝胶的制备 方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗 效，有着理想的应用前景。
背景技术：
目前市面上销售的加替沙星眼用制剂主要是滴眼剂。在研制剂有眼膏剂和眼用凝 胶剂。其中，滴眼剂使用以后由于眼睑眨动和泪液的稀释作用，滴眼剂通过鼻泪管迅速排 除，其生物利用度往往不足1%，需要增加给药次数来维持药效。眼膏常以油脂性材料作为 基质，油腻感强，使用后视线模糊。眼用凝胶剂常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生 物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但是给药剂量不易控制。眼用原位凝胶有如下特点①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容 性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜 组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间，保持药物在结膜囊内的有效浓 度；③降低某些药物的刺激性；④克服滴眼剂生物利用度低的缺点及眼用凝胶剂剂量不易 控制的缺点。高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚 物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段为内核，包裹着亲水性PEO外壳的球状胶束，其胶凝机 理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。浓度越高，聚合物所占溶液的体 积分数就越大，胶束数量及相互间接触和缠结的几率均增大，因而相转变温度呈现浓度依 赖性，且低于某一浓度则不再形成凝胶。因此，为了保证被泪液稀释后仍能在结膜囊内形成 胶凝，眼部用药通常给以浓度为25%的P407溶液。但是25%的P407溶液的胶凝温度为 15°C左右，需冷藏保存，但是低温对敏感的眼部组织产生刺激，引起流泪和眨眼反射导致生 物利用度降低，所以，合并使用P188，调节相转变温度。卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约为56% 68% )，当pH值小于4时， 羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机 碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶 液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。PH值为 6 12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。但由于形成稳定的凝胶所需酸性卡波姆的浓度较 大，不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质，对眼睛有刺激性。所以， 合并使用HPMC，减少卡波姆的用量。星点设计是由二水平析因设计加轴点及中心点组成，是多因素五水平的试验设 计；效应面优化法就是通过描绘效应对考察因素的效应面，从效应面上选择较佳的效应区， 从而回推出自变量取值范围即最佳实验条件的优化法，使用起来直观、方便、效果较好。星 点设计效应面法克服了均勻设计和正交设计精密度不够、无法精确找到最佳点、不能灵敏地考察各因素间的交互作用等缺点，集数学与统计方法于一体，具有试验次数少，精度高等 优点，在药学应用上成效显著。
发明内容
本发明的目的是提供具有适应相转变温度和pH值的眼用原位凝胶，本发明的内 容是通过如下方案实现的(一)pH敏感眼用原位凝胶的研究ICarbopol 和 HPMC 用量的筛选理想的敏感眼用凝胶给药系统在非生理条件下(pH5. 5，25°C )粘度小，可以自由 流动，易于滴入眼内；而在生理条件下(pH7.4，35°C)在结膜囊内发生相转变形成强度较大 的凝胶，延缓药物释放。因此以溶液流动性、胶凝强度为评价指标为指标进行Carbopol和 HPMC用量的筛选。1. ICarbopol用量的筛选配制浓度为0. 0. 7% (w/v)的一系列Carbopol溶 液。将上述溶液用lmol/L氢氧化钠溶液分别调pH值至ρΗ5· 5士0. 1、ρΗ7· 4士0. 1，肉眼观 察溶液的流动性和胶凝能力。选择Carbopol的用量。1. 2HPMC 用量的筛选配制浓度为 0. 5%，1. O%，1. 5%，2. 0%，2. 5%，3. O%，3. 5% 的水溶液，并分别加入选择的Carbopo 1的用量，搅拌直至溶解完全。将上述溶液用lmol/ L氢氧化钠溶液分别调值至ρΗ5. 5士0. 1、ρΗ7. 4士0. 1，肉眼观察溶液流动性和胶凝能力。选 择HPMC的用量。1. 3Carbopol和HPMC用量的优化配制待考察的Carbopol和HPMC的用量，用Iol/ L氢氧化钠溶液分别调值至pH5. 5 士0. 1、pH7. 4士0. 1，比较其溶液的流动性和胶凝能力，最 终确定处方。2其他成分对pH敏感凝胶粘度的影响将GAT、甘露醇、苯扎溴铵加入已制备好的优化Carbopol/HPMC混合溶液中，制备 成含 GAT3mg/ml 的 Carbopol/HPMC 溶液；含 5% 的甘露醇的 Carbopol/HPMC 溶液；含 0. 1%0 的苯扎溴铵的Carbopo 1/HPMC溶液，测定其在pH5. 5士0. 1、ρΗ7. 4士0. 1条件下的粘度。3GAT pH敏感眼用凝胶的制备工艺将处方量的Carbopol/HPMC于搅拌条件下撒在蒸馏水液面上，放置过夜，使其 充分水化溶胀，后将处方量的GAT、甘露醇、苯扎溴铵于搅拌条件下缓慢加入到Carbopol/ HPMC溶液中使完全溶解，NaOH调节pH，制成GAT pH敏感眼用凝胶。4热压灭菌对PH敏感凝胶粘度的影响将优化处方的ρ H敏感型凝胶装入西林瓶中，封口，置于压力蒸汽灭菌器内，以 121°C的湿热蒸汽灭菌20min，冷却后，测定pH敏感型凝胶在pH5. 5 士0. 1、ρΗ7. 4士0. 1条件 下的粘度。5星点设计pH敏感眼用原位凝胶基质处方在预实验及单因素考察的基础上，选取Carbopol (X1)和HPMC(X2)两个因素为考察 对象，根据星点设计的原理，各因素取5水平制备pH敏感凝胶，实验因素水平表见表2表1因素水平表
权利要求
加替沙星(简称GAT)眼用原位凝胶，其特征在于该原位凝胶室温条件与非生理条件下为液态，给药后在角膜表面相转变成凝胶。GAT眼用原位凝胶包括温度敏感眼用原位凝胶与pH敏感眼用原位凝胶，其中加替沙星浓度为0.1 0.3％。
2.权利要求1所述的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于泊洛沙姆407占 16-25%，优选20-22%泊洛沙姆188占5_15 %，优选9_10 %，该制剂相转变温度调节至 35 士 2°C。
3.权利要求1所述的GAT温度敏感眼用原位凝胶，其特征在于泊洛沙姆407占 21. 4%，泊洛沙姆188占9. 6%，该制剂相转变温度调节至35士2°C。
4.权利要求1所述的GAT的pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于卡波姆980占 0. 1-0. 5 %，羟丙甲纤维素HPMC占0.5% -5.0%，该制剂在非生理条件pH5. 5时的粘度 < IlOOmpa. s，在生理条件ρΗ7· 4时的粘度> 2500mpa. s。
5.权利要求1所述的GATpH敏感眼用原位凝胶，其特征在于卡波姆980占0.2%，羟 丙甲纤维素HPMC占1. 0%，该制剂在非生理条件pH5. 5时的粘度< llOOmpa. s，在生理条件 ρΗ7· 4 时的粘度> 2500mpa. s。
6.权利要求1所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于制剂中可以加入 药物、载有药物的微粒分散体和环糊精包合物。
7.权利要求3所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于制剂中所涉及的 药物可以是加替沙星及其盐(包括盐酸、乳酸、枸橼酸、硫酸、谷氨酸、磷酸二氢钠、甲磺酸 和酒石酸盐等)。
8.权利要求1所述的GAT温度和pH敏感眼用原位凝胶，其特征在于该制剂眼部局部 滴用可用于对加替沙星敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、细菌菌属、棒状杆菌属、布 兰氏卡他菌、假单孢菌属、嗜血杆菌引起的下述感染症眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎、睑 板腺炎、角膜炎、角膜溃疡等症。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域是加替沙星的一种眼用新剂型，即加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用。该制剂特点是其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶的制备与应用。其中温度敏感型眼用凝胶是通过对辅料的系统考察，最终采用泊洛沙姆(Poloxamer)407和泊洛沙姆188的适当配比完成的。pH敏感型眼用凝胶是采用调节卡波姆980和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的用量实现的。该制剂大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效，有着理想的应用前景。
文档编号A61K31/496GK101966143SQ200910160990
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者徐亚静, 胡容峰 申请人:胡容峰
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