治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺——多聚体局部缓释化疗药的制作方法
专利名称：治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺——多聚体局部缓释化疗药的制作方法
技术领域：
本发明属于一种局部缓释药，具体地说是一种专门治疗恶性脑肿瘤的局部缓释化疗药。是化疗药替莫唑胺除口服剂型外的新剂型，拓宽了其应用范围，属于医疗技术领域。
背景技术：
替莫唑胺是一种口服治疗脑胶质瘤的新型化疗药，属咪唑四嗪衍生物，于1999年先后为欧盟和美国批准上市，其中美国的获准适应症为多形性成胶质细胞瘤和退行性星型细胞瘤等神经胶质细胞瘤的二线用药，欧盟各国获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性成胶质细胞瘤。脑胶质瘤占中枢神经系统肿瘤的首位，是神经外科难治性疾病之一。由于脑胶质瘤呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能彻底切除，术后常有复发。恶性脑胶质瘤单纯手术治疗，平均生存期仅六个月，而术后辅以放疗平均生存期不超过一年。近十年来，在化疗方面取得了一些进展，但化疗药物通过常规静脉给药难以透过血脑屏障，药物在体内呈非特异性分布，在肿瘤局部浓度较低，加大药量又会导致全身毒副作用。脑胶质瘤具有单发和远隔部位很少转移的特点，手术后复发通常位于原发肿瘤部位，往往在不超过原位置2cm的范围内发生，因此，有效杀灭残留的瘤细胞，对改善预后十分必要。局部缓释化疗特别适合于脑胶质瘤及其他类型的恶性肿瘤。它具有作用时间长，局部浓度高，避开血脑屏障直接作用于脑肿瘤细胞，血中及附近脑组织内浓度低的特点。既克服了全身用药局部浓度低、副作用大的缺点，也克服了局部用药作用时间短的不足，具有良好应用前景。
目前，国外市场应用比较成熟的局部缓释化疗药物为对羧基苯氧丙烷-葵二酸共聚物携带BCNU的Gliadel.但价格昂贵，且我国没有知识产权。替莫唑胺是一种口服治疗脑胶质瘤的新型化疗药，属咪唑四嗪衍生物，其细胞毒作用在于它对DNA碱基的甲基化作用。替莫唑胺口服吸收虽然可以透过血脑屏障，进入脑脊液，但有文献报告其脑脊液药物浓度仅为血浆30~40％，且脑肿瘤组织驻留时间短，有骨髓抑制、消化道反应等副作用。缓释化疗药在脑局部的药物浓度比常规用药高标200~1000倍，有效杀灭和抑制肿瘤范围2~4cm，并且药物施放的时间和速度是可控的。
发明内容
本发明目的是公开一种治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，是治疗恶性脑肿瘤的局部缓释化疗药——替莫唑胺—生物分解型多聚体缓释系统，在恶性脑肿瘤切除术后植入术区，实现对恶性脑肿瘤术后的局部缓释化疗，延长恶性脑肿瘤患者的生存期。
本发明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺与生物分解型多聚体材料的重量比为1.5∶10；通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用，所述的聚合物是确聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)和/或对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物。
本发明其方法是采用聚合物药剂复合法，利用丙酮等有机溶剂使重量比为1∶3-6的替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体溶解，共混均匀后使用物理方法将有机溶剂及水分蒸发，通过模压或铸模法制成不同厚度和形状的片剂，根据不同肿瘤的生物学特点每片含替莫唑胺控制在5-20mg不等，制成后以γ射线照射消毒后备用。
本发明治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，可用于其他系统恶性肿瘤的局部缓释化疗。
具体实施例方式本发明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法，通过模压或铸模技术制成不同厚度和形状的片剂，根据不同肿瘤的生物学特点每片含替莫唑胺控制在5-20mg不等，制成后以γ射线照射消毒。
本发明将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子中，通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用。高分子聚合物为可生物降解材料，其自身代谢产物无毒、具有载药率大、生物相容性好和抗原性小等优点。可选择的生物分解型多聚体材料有多种如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)、双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)、对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物等。
本发明已在荷瘤大鼠动物实验中取得良好效果，替莫唑胺有效高浓度释放时间可达40天左右。
具体实施1手术尽可能多的切除肿瘤组织，将多聚体缓释片植入。
2植入部位应避开脑室等脑脊液循环部位。
3开颅术后常规应用抗生素及肾上腺糖皮质激素。
4开颅术前及术后常规应用抗癫痫药。
权利要求
1.一种治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺与生物分解型多聚体材料的重量比为1.5∶10；通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用，所述的聚合物是确聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)和/或对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物。
2.如权利要求1所述的治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，其方法是采用聚合物药剂复合法，利用丙酮等有机溶剂使重量比为1.5∶10的替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体溶解，共混均匀后使用物理方法将有机溶剂及水分蒸发，通过模压或铸模法制成不同厚度和形状的片剂，根据不同肿瘤的生物学特点每片含替莫唑胺控制在2-20mg不等，制成后以γ射线照射消毒后备用。
3.如权利要求1所述的治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，可用于其他系统恶性肿瘤的局部缓释化疗。
全文摘要
本发明公开一种治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺——多聚体局部缓释化疗药，是治疗恶性脑肿瘤的局部缓释化疗药——替莫唑胺——生物分解型多聚体缓释系统，在恶性脑肿瘤切除术后植入术区，实现对恶性脑肿瘤术后的局部缓释化疗，延长恶性脑肿瘤患者的生存期。本发明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺与生物分解型多聚体材料的重量比为1.5∶10；通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用，所述的聚合物是确聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD－SA)和/或对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物。
文档编号A61K31/4188GK1615855SQ200410043908
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月29日 优先权日2004年9月29日
发明者赵世光, 张健 申请人:赵世光, 张健
技术领域：
本发明属于一种局部缓释药，具体地说是一种专门治疗恶性脑肿瘤的局部缓释化疗药。是化疗药替莫唑胺除口服剂型外的新剂型，拓宽了其应用范围，属于医疗技术领域。
背景技术：
替莫唑胺是一种口服治疗脑胶质瘤的新型化疗药，属咪唑四嗪衍生物，于1999年先后为欧盟和美国批准上市，其中美国的获准适应症为多形性成胶质细胞瘤和退行性星型细胞瘤等神经胶质细胞瘤的二线用药，欧盟各国获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性成胶质细胞瘤。脑胶质瘤占中枢神经系统肿瘤的首位，是神经外科难治性疾病之一。由于脑胶质瘤呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能彻底切除，术后常有复发。恶性脑胶质瘤单纯手术治疗，平均生存期仅六个月，而术后辅以放疗平均生存期不超过一年。近十年来，在化疗方面取得了一些进展，但化疗药物通过常规静脉给药难以透过血脑屏障，药物在体内呈非特异性分布，在肿瘤局部浓度较低，加大药量又会导致全身毒副作用。脑胶质瘤具有单发和远隔部位很少转移的特点，手术后复发通常位于原发肿瘤部位，往往在不超过原位置2cm的范围内发生，因此，有效杀灭残留的瘤细胞，对改善预后十分必要。局部缓释化疗特别适合于脑胶质瘤及其他类型的恶性肿瘤。它具有作用时间长，局部浓度高，避开血脑屏障直接作用于脑肿瘤细胞，血中及附近脑组织内浓度低的特点。既克服了全身用药局部浓度低、副作用大的缺点，也克服了局部用药作用时间短的不足，具有良好应用前景。
目前，国外市场应用比较成熟的局部缓释化疗药物为对羧基苯氧丙烷-葵二酸共聚物携带BCNU的Gliadel.但价格昂贵，且我国没有知识产权。替莫唑胺是一种口服治疗脑胶质瘤的新型化疗药，属咪唑四嗪衍生物，其细胞毒作用在于它对DNA碱基的甲基化作用。替莫唑胺口服吸收虽然可以透过血脑屏障，进入脑脊液，但有文献报告其脑脊液药物浓度仅为血浆30~40％，且脑肿瘤组织驻留时间短，有骨髓抑制、消化道反应等副作用。缓释化疗药在脑局部的药物浓度比常规用药高标200~1000倍，有效杀灭和抑制肿瘤范围2~4cm，并且药物施放的时间和速度是可控的。
发明内容
本发明目的是公开一种治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，是治疗恶性脑肿瘤的局部缓释化疗药——替莫唑胺—生物分解型多聚体缓释系统，在恶性脑肿瘤切除术后植入术区，实现对恶性脑肿瘤术后的局部缓释化疗，延长恶性脑肿瘤患者的生存期。
本发明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺与生物分解型多聚体材料的重量比为1.5∶10；通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用，所述的聚合物是确聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)和/或对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物。
本发明其方法是采用聚合物药剂复合法，利用丙酮等有机溶剂使重量比为1∶3-6的替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体溶解，共混均匀后使用物理方法将有机溶剂及水分蒸发，通过模压或铸模法制成不同厚度和形状的片剂，根据不同肿瘤的生物学特点每片含替莫唑胺控制在5-20mg不等，制成后以γ射线照射消毒后备用。
本发明治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，可用于其他系统恶性肿瘤的局部缓释化疗。
具体实施例方式本发明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法，通过模压或铸模技术制成不同厚度和形状的片剂，根据不同肿瘤的生物学特点每片含替莫唑胺控制在5-20mg不等，制成后以γ射线照射消毒。
本发明将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子中，通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用。高分子聚合物为可生物降解材料，其自身代谢产物无毒、具有载药率大、生物相容性好和抗原性小等优点。可选择的生物分解型多聚体材料有多种如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)、双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)、对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物等。
本发明已在荷瘤大鼠动物实验中取得良好效果，替莫唑胺有效高浓度释放时间可达40天左右。
具体实施1手术尽可能多的切除肿瘤组织，将多聚体缓释片植入。
2植入部位应避开脑室等脑脊液循环部位。
3开颅术后常规应用抗生素及肾上腺糖皮质激素。
4开颅术前及术后常规应用抗癫痫药。
权利要求
1.一种治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺与生物分解型多聚体材料的重量比为1.5∶10；通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用，所述的聚合物是确聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)和/或对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物。
2.如权利要求1所述的治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，其方法是采用聚合物药剂复合法，利用丙酮等有机溶剂使重量比为1.5∶10的替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体溶解，共混均匀后使用物理方法将有机溶剂及水分蒸发，通过模压或铸模法制成不同厚度和形状的片剂，根据不同肿瘤的生物学特点每片含替莫唑胺控制在2-20mg不等，制成后以γ射线照射消毒后备用。
3.如权利要求1所述的治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺—多聚体局部缓释化疗药，可用于其他系统恶性肿瘤的局部缓释化疗。
全文摘要
本发明公开一种治疗恶性脑肿瘤的替莫唑胺——多聚体局部缓释化疗药，是治疗恶性脑肿瘤的局部缓释化疗药——替莫唑胺——生物分解型多聚体缓释系统，在恶性脑肿瘤切除术后植入术区，实现对恶性脑肿瘤术后的局部缓释化疗，延长恶性脑肿瘤患者的生存期。本发明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚体材料组成，采用聚合物药剂复合法将具有抗肿瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺与生物分解型多聚体材料的重量比为1.5∶10；通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用，所述的聚合物是确聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或双脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD－SA)和/或对羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物。
文档编号A61K31/4188GK1615855SQ200410043908
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月29日 优先权日2004年9月29日
发明者赵世光, 张健 申请人:赵世光, 张健
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