黄嘌呤类化合物的用途及其药物组合物的制作方法
专利名称：黄嘌呤类化合物的用途及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕 动和/或抗眩晕药物中的用途及其药物组合物。
背景技术：
黄嘌呤类化合物是一组通常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂，黄嘌呤类化合物 包括咖啡因、茶碱、可可碱和马黛因。咖啡因(Caffeine)是从茶叶、咖啡果中提炼出来的一种生物碱，适度地使用有祛 除疲劳、兴奋神经的作用，临床上主要有治疗中枢性呼吸及循环功能不全，使患者保持清 醒；作为小儿多动症注意力不集中的综合治疗药物；兴奋呼吸，防治未成熟初生儿呼吸暂 停或阵发性呼吸困难的作用；与麦角胺合用治疗偏头痛，与阿司匹林、对乙酰氨基酚制成复 方制剂用于一般头痛等。咖啡因对大脑皮层有兴奋作用，人服用小剂量(50_200mg)即可使睡意消失，疲劳 减轻，精神振奋，思维敏捷，工作效率提高，因此咖啡和茶叶早就成为世界性的兴奋性饮料 成分。在动物实验，咖啡因可引起觉醒型脑电波，损伤其间脑与中脑后，此作用仍存在，这提 示作用部位在大脑皮层。较大剂量时则要直接兴奋延脑呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸 加深加快，血压升高；在呼吸中枢受抑制时，尤为明显。中毒剂量时则尚兴奋脊髓，动物发生 阵挛性惊厥。咖啡因可直接兴奋心脏、扩张血管(冠状血管、肾血管等)，但此外周作用常被 兴奋迷走中枢及血管运动中枢的作用所掩盖，故无治疗意义。此外，咖啡因还可舒张支气管 平滑肌、利尿及刺激胃酸分泌。近报道称治疗量咖啡因和茶碱能在体内竞争性拮抗腺苷受 体，又知腺苷有镇静、抗惊厥及收缩支气管平滑肌等作用。这提示咖啡因的中枢兴奋及舒张 支气管平滑肌的作用与其阻断腺苷受体之效有关。咖啡因还用于对抗中枢抑制状态，如严重传染病、镇静催眠药过量引起的昏睡及 呼吸循环抑制等，可肌内注射苯甲酸钠咖啡因。此外，咖啡因还常配伍麦角胺治疗偏头痛； 配伍解热镇痛药治疗一般性头痛。此时，它由于收缩脑血管，减少脑血管搏动的幅度而加强 以上药物止头痛的作用。黄嘌呤类化合物对晕动症和/或眩晕症的作用未见报道。晕动病(晕车、晕船和晕飞机)是一种常见病，其研究始于19世纪初，这是基于当 时世界性航海航运事业的快速发展，晕船发生率较高而产生的。据统计人群中有2/3的人 因晕动病而在陆地、海上及空中的旅行受到影响。目前的抗晕动病药物主要包括抗胆碱 药、抗组胺药、拟交感药等，但大多都存在某些方面的不足，尤以服用者会出现嗜睡乏力、视 力模糊以及记忆力受损等副作用，而且还存在停药反跳的现象，迄今仍无一种既有效又安 全的理想的抗晕动病药物。因此开发一种确实有效且安全性能高的抗晕动病药物是当前研 究亟待解决的关键问题。眩晕症是最常见的临床综合症，是目眩和头晕的总称，以眼花、视物不清和昏暗发 黑为眩；以视物旋转，或如天旋地转不能站立为晕，因两者常同时并见，故称眩晕。随着人口老龄化，本症发病率日益增高，受到国内外医务界广泛重视。Smith(1993)报道眩晕是门诊 常见症状的第三位。它涉及多个学科，绝大多数人一生中均经历此症。据统计，眩晕症占内 科门诊病人的5%，占耳鼻喉科门诊的15%。生活在家中的老人50 60%有眩晕症，占老 年门诊的81 91% ；其中65岁以上老人眩晕发病率女性占57%，男性占39%。眩晕分为真性眩晕和假性眩晕。⑴真性眩晕(周围性、前庭外周性)呈阵发性的 外物或本身的旋转、倾倒感、堕落感，症状重，多伴有明显的恶心、呕吐等植物神经症状，持 续时间短，数十秒至数小时，很少超过数天或数周者。因多见于前庭外周性病变。(2)假性 眩晕(中枢性、脑性)为外物或自身的摇晃不稳感，或左右或前后晃动，注视活动物体时， 或嘈杂环境下加重。症状较轻，伴发植物神经症状不明显，持续时间较长，可达数月之久，多 见于脑部和眼部等疾患。眩晕症包括患者自身或周围景物的旋转感、晃动感、升-降感等，可伴有恶心、呕 吐，冷汗、面色苍白，不敢睁眼、活动受限、平衡失调及听觉症状，眩晕为运动性或位置性幻 觉。眩晕症使用普通抗眩晕症药治疗(如眩晕停、眩晕宁等)方法不易治愈，严重影响了患 者的生活质量。改善眩晕症状、提高患者生活质量是治疗和预防眩晕症药物开发基本的要 求。
发明内容
为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领 域的普通技术人员通常理解的含义。除非另外说明，本文所用的术语“晕动病”或“晕动”包括晕车、晕船和晕飞机， 是指当人或动物受到不适宜的运动环境刺激或处在不适宜的运动环境中，而引起定向 (orientation)功能和平衡(body balance)功能失调的正常保护性应激生理反应。其主要 表现为面色苍白、出汗、嗜睡、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等前庭-植物神经系统功能紊乱 为主的综合症。除非另外说明，本文所用的术语“抗晕动”是指对于上述“晕动病”或“晕动”具有 预防和/或治疗作用。除非另外说明，本文所用的术语“眩晕症”或“眩晕”是目眩和头晕的总称，以眼花、 视物不清和昏暗发黑为眩；以视物旋转，或如天旋地转不能站立为晕。包括患者自身或周围 景物的旋转感、晃动感、升-降感等，可伴有恶心、呕吐，冷汗、面色苍白，不敢睁眼、活动受 限、平衡失调及听觉症状，眩晕为运动性或位置性幻觉。除非另外说明，本文所用的术语“抗眩晕”是指对于上述“眩晕症”或“眩晕”具有 预防和/或治疗作用。除非另外说明，本文所用的术语“黄嘌呤类化合物”是指黄嘌呤化合物或其衍生 物，其在保留本发明抗晕动和/或抗眩晕作用的基础上，在黄嘌呤母体基团上进行药学上 可接受的取代基团的替换，其所涵盖的化合物实例包括但不限于咖啡因、可可碱和茶碱。本发明一个目的在于提供黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕动和/或抗眩晕药物 中的用途。本发明的另一个目的在于提供一种抗晕动和/或抗眩晕的药物组合物。本发明 的另一个目的在于提供黄嘌呤类化合物在制备用于调节中枢神经的药物中的用途。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案
4
一方面，本发明提供黄嘌呤类化合物在制备用于抗晕动和/或抗眩晕药物中的用 途。根据如前所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可碱和茶碱中 的一种或几种。根据如前所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物为咖啡因。根据如前所述的用途，其中所述的抗晕动和/或抗眩晕药物为预防晕动和/或预 防眩晕的药物。另一方面，本发明提供一种抗晕动和/或抗眩晕的药物组合物，其中所述的药物 组合物包含作为活性成分的黄嘌呤类化合物。根据如前所述的药物组合物，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可碱和 茶碱中的一种或几种，优选为咖啡因。根据如前所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中的活性成分除黄嘌呤类化 合物外还包含马来酸氯苯那敏，并且所述的马来酸氯苯那敏和黄嘌呤类化合物的重量比为 1 10-40或其摩尔比为1 20-80。根据如前所述的药物组合物，其中所述的药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂、滴丸 齐 、胶囊剂或针剂，优选为片剂和/或胶囊剂。根据如前所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中还包含一种或多种药学上 可接受的载体或赋形剂；优选地，所述载体或赋形剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤
维素、乙基纤维素。本发明再一方面提供黄嘌呤类化合物在制备用于调节中枢神经的药物中的用途。如上所述，本发明一个方面提供了黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕动和/或抗眩
权利要求
黄嘌呤类化合物在制备用于抗晕动和/或抗眩晕药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可碱和茶 碱中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物为咖啡因。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述的抗晕动和/或抗眩晕药物为预 防晕动和/或预防眩晕的药物。
5.一种抗晕动的药物组合物，其中所述的药物组合物包含作为活性成分的黄嘌呤类化 合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可 碱和茶碱中的一种或几种，优选为咖啡因。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中的活性成分除所 述黄嘌呤类化合物外还包含马来酸氯苯那敏，并且所述的马来酸氯苯那敏和黄嘌呤类化合 物的重量比为1 10-40或其摩尔比为1 20-80。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物的剂型为片 剂、颗粒剂、滴丸剂、胶囊剂或针剂，优选为片剂和/或胶囊剂。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中还包含一 种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；优选地，所述载体或赋形剂选自淀粉、糊精、微晶 纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素。
10.黄嘌呤类化合物在制备用于调节中枢神经的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕动和/或抗眩晕药物中的用途。本发明还提供了一种包含本发明黄嘌呤类化合物的药物组合物。本发明的黄嘌呤类化合物在作为抗晕动和/或抗眩晕药物中的用途在现有技术中没有报道，而且以上的黄嘌呤类化合物容易获得，作为抗晕动和/或抗眩晕药物使用时作用效果明显，副作用小。
文档编号A61K31/4402GK101991576SQ20091016236
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者向飞军, 朱颖虹, 杨斌, 项辉, 黄掌欣 申请人:广东环球制药有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕 动和/或抗眩晕药物中的用途及其药物组合物。
背景技术：
黄嘌呤类化合物是一组通常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂，黄嘌呤类化合物 包括咖啡因、茶碱、可可碱和马黛因。咖啡因(Caffeine)是从茶叶、咖啡果中提炼出来的一种生物碱，适度地使用有祛 除疲劳、兴奋神经的作用，临床上主要有治疗中枢性呼吸及循环功能不全，使患者保持清 醒；作为小儿多动症注意力不集中的综合治疗药物；兴奋呼吸，防治未成熟初生儿呼吸暂 停或阵发性呼吸困难的作用；与麦角胺合用治疗偏头痛，与阿司匹林、对乙酰氨基酚制成复 方制剂用于一般头痛等。咖啡因对大脑皮层有兴奋作用，人服用小剂量(50_200mg)即可使睡意消失，疲劳 减轻，精神振奋，思维敏捷，工作效率提高，因此咖啡和茶叶早就成为世界性的兴奋性饮料 成分。在动物实验，咖啡因可引起觉醒型脑电波，损伤其间脑与中脑后，此作用仍存在，这提 示作用部位在大脑皮层。较大剂量时则要直接兴奋延脑呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸 加深加快，血压升高；在呼吸中枢受抑制时，尤为明显。中毒剂量时则尚兴奋脊髓，动物发生 阵挛性惊厥。咖啡因可直接兴奋心脏、扩张血管(冠状血管、肾血管等)，但此外周作用常被 兴奋迷走中枢及血管运动中枢的作用所掩盖，故无治疗意义。此外，咖啡因还可舒张支气管 平滑肌、利尿及刺激胃酸分泌。近报道称治疗量咖啡因和茶碱能在体内竞争性拮抗腺苷受 体，又知腺苷有镇静、抗惊厥及收缩支气管平滑肌等作用。这提示咖啡因的中枢兴奋及舒张 支气管平滑肌的作用与其阻断腺苷受体之效有关。咖啡因还用于对抗中枢抑制状态，如严重传染病、镇静催眠药过量引起的昏睡及 呼吸循环抑制等，可肌内注射苯甲酸钠咖啡因。此外，咖啡因还常配伍麦角胺治疗偏头痛； 配伍解热镇痛药治疗一般性头痛。此时，它由于收缩脑血管，减少脑血管搏动的幅度而加强 以上药物止头痛的作用。黄嘌呤类化合物对晕动症和/或眩晕症的作用未见报道。晕动病(晕车、晕船和晕飞机)是一种常见病，其研究始于19世纪初，这是基于当 时世界性航海航运事业的快速发展，晕船发生率较高而产生的。据统计人群中有2/3的人 因晕动病而在陆地、海上及空中的旅行受到影响。目前的抗晕动病药物主要包括抗胆碱 药、抗组胺药、拟交感药等，但大多都存在某些方面的不足，尤以服用者会出现嗜睡乏力、视 力模糊以及记忆力受损等副作用，而且还存在停药反跳的现象，迄今仍无一种既有效又安 全的理想的抗晕动病药物。因此开发一种确实有效且安全性能高的抗晕动病药物是当前研 究亟待解决的关键问题。眩晕症是最常见的临床综合症，是目眩和头晕的总称，以眼花、视物不清和昏暗发 黑为眩；以视物旋转，或如天旋地转不能站立为晕，因两者常同时并见，故称眩晕。随着人口老龄化，本症发病率日益增高，受到国内外医务界广泛重视。Smith(1993)报道眩晕是门诊 常见症状的第三位。它涉及多个学科，绝大多数人一生中均经历此症。据统计，眩晕症占内 科门诊病人的5%，占耳鼻喉科门诊的15%。生活在家中的老人50 60%有眩晕症，占老 年门诊的81 91% ；其中65岁以上老人眩晕发病率女性占57%，男性占39%。眩晕分为真性眩晕和假性眩晕。⑴真性眩晕(周围性、前庭外周性)呈阵发性的 外物或本身的旋转、倾倒感、堕落感，症状重，多伴有明显的恶心、呕吐等植物神经症状，持 续时间短，数十秒至数小时，很少超过数天或数周者。因多见于前庭外周性病变。(2)假性 眩晕(中枢性、脑性)为外物或自身的摇晃不稳感，或左右或前后晃动，注视活动物体时， 或嘈杂环境下加重。症状较轻，伴发植物神经症状不明显，持续时间较长，可达数月之久，多 见于脑部和眼部等疾患。眩晕症包括患者自身或周围景物的旋转感、晃动感、升-降感等，可伴有恶心、呕 吐，冷汗、面色苍白，不敢睁眼、活动受限、平衡失调及听觉症状，眩晕为运动性或位置性幻 觉。眩晕症使用普通抗眩晕症药治疗(如眩晕停、眩晕宁等)方法不易治愈，严重影响了患 者的生活质量。改善眩晕症状、提高患者生活质量是治疗和预防眩晕症药物开发基本的要 求。
发明内容
为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领 域的普通技术人员通常理解的含义。除非另外说明，本文所用的术语“晕动病”或“晕动”包括晕车、晕船和晕飞机， 是指当人或动物受到不适宜的运动环境刺激或处在不适宜的运动环境中，而引起定向 (orientation)功能和平衡(body balance)功能失调的正常保护性应激生理反应。其主要 表现为面色苍白、出汗、嗜睡、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等前庭-植物神经系统功能紊乱 为主的综合症。除非另外说明，本文所用的术语“抗晕动”是指对于上述“晕动病”或“晕动”具有 预防和/或治疗作用。除非另外说明，本文所用的术语“眩晕症”或“眩晕”是目眩和头晕的总称，以眼花、 视物不清和昏暗发黑为眩；以视物旋转，或如天旋地转不能站立为晕。包括患者自身或周围 景物的旋转感、晃动感、升-降感等，可伴有恶心、呕吐，冷汗、面色苍白，不敢睁眼、活动受 限、平衡失调及听觉症状，眩晕为运动性或位置性幻觉。除非另外说明，本文所用的术语“抗眩晕”是指对于上述“眩晕症”或“眩晕”具有 预防和/或治疗作用。除非另外说明，本文所用的术语“黄嘌呤类化合物”是指黄嘌呤化合物或其衍生 物，其在保留本发明抗晕动和/或抗眩晕作用的基础上，在黄嘌呤母体基团上进行药学上 可接受的取代基团的替换，其所涵盖的化合物实例包括但不限于咖啡因、可可碱和茶碱。本发明一个目的在于提供黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕动和/或抗眩晕药物 中的用途。本发明的另一个目的在于提供一种抗晕动和/或抗眩晕的药物组合物。本发明 的另一个目的在于提供黄嘌呤类化合物在制备用于调节中枢神经的药物中的用途。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案
4
一方面，本发明提供黄嘌呤类化合物在制备用于抗晕动和/或抗眩晕药物中的用 途。根据如前所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可碱和茶碱中 的一种或几种。根据如前所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物为咖啡因。根据如前所述的用途，其中所述的抗晕动和/或抗眩晕药物为预防晕动和/或预 防眩晕的药物。另一方面，本发明提供一种抗晕动和/或抗眩晕的药物组合物，其中所述的药物 组合物包含作为活性成分的黄嘌呤类化合物。根据如前所述的药物组合物，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可碱和 茶碱中的一种或几种，优选为咖啡因。根据如前所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中的活性成分除黄嘌呤类化 合物外还包含马来酸氯苯那敏，并且所述的马来酸氯苯那敏和黄嘌呤类化合物的重量比为 1 10-40或其摩尔比为1 20-80。根据如前所述的药物组合物，其中所述的药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂、滴丸 齐 、胶囊剂或针剂，优选为片剂和/或胶囊剂。根据如前所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中还包含一种或多种药学上 可接受的载体或赋形剂；优选地，所述载体或赋形剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤
维素、乙基纤维素。本发明再一方面提供黄嘌呤类化合物在制备用于调节中枢神经的药物中的用途。如上所述，本发明一个方面提供了黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕动和/或抗眩
权利要求
黄嘌呤类化合物在制备用于抗晕动和/或抗眩晕药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可碱和茶 碱中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的黄嘌呤类化合物为咖啡因。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述的抗晕动和/或抗眩晕药物为预 防晕动和/或预防眩晕的药物。
5.一种抗晕动的药物组合物，其中所述的药物组合物包含作为活性成分的黄嘌呤类化 合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的黄嘌呤类化合物选自咖啡因、可可 碱和茶碱中的一种或几种，优选为咖啡因。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中的活性成分除所 述黄嘌呤类化合物外还包含马来酸氯苯那敏，并且所述的马来酸氯苯那敏和黄嘌呤类化合 物的重量比为1 10-40或其摩尔比为1 20-80。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物的剂型为片 剂、颗粒剂、滴丸剂、胶囊剂或针剂，优选为片剂和/或胶囊剂。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中还包含一 种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；优选地，所述载体或赋形剂选自淀粉、糊精、微晶 纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素。
10.黄嘌呤类化合物在制备用于调节中枢神经的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了黄嘌呤类化合物在用于制备抗晕动和/或抗眩晕药物中的用途。本发明还提供了一种包含本发明黄嘌呤类化合物的药物组合物。本发明的黄嘌呤类化合物在作为抗晕动和/或抗眩晕药物中的用途在现有技术中没有报道，而且以上的黄嘌呤类化合物容易获得，作为抗晕动和/或抗眩晕药物使用时作用效果明显，副作用小。
文档编号A61K31/4402GK101991576SQ20091016236
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者向飞军, 朱颖虹, 杨斌, 项辉, 黄掌欣 申请人:广东环球制药有限公司
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