碳酸钙颗粒的制作方法

专利名称：：碳酸钙颗粒的制作方法
技术领域：
：本发明一般涉及高致密颗粒及其制备方法。更具体而言，本发明涉及用于制备药物和营养片剂的高致密碳酸钙颗粒。
背景技术：
：钙是基本营养物质，是人体中数量最丰富的矿物质。在构成健康的牙齿和骨骼、血液凝固、肌肉收缩和神经功能方面，钙起到重要作用。除了这些益处外，最近有人提出钙可以降低colonpolyps复发的危险。参见BaronJ.A.等人的《NewEnglandJournalofMedicine》，1999;340:101-107。最引人注意的是钓降低了男性和女性骨质疏松症造成的骨损伤的风险。尽管有这些优点，但据估计有一半的美国人没有摄取足量的钙。更成问题的是，80%的妇女一骨质疏松症的高危人群没有摄取足够的钙。这种钓缺乏部分是由于医生建议的每日大量钙摄入引起的。UnitedStatesRecommendedDailyAllowance("USRDA")关于成人的钙量为800-1400mg。国家科学院医学院建议50岁以上的人每天摄入钓1200mg，19岁以下的人每天为1300mg。显然医生建i义的钙补充量超过任何其它的膳食补充量。商用的食用补钙剂一般制自天然来源的碳酸钙，包括石灰石和牡蛎壳。由于碳酸钙中仅含有40重量％的钙元素，每天必须摄入约2.5-3.5克的碳酸钾以满足上述建议。制备含有如此大量碳酸钙的片剂是不切实际的。结果，补充钙剂的服用方法一般包括每天服用两片500-600mg的钙。然而，即使是以这样的钙的剂量，大多数钙片仍非常大，吞咽困难或令人不舒服。当制剂中还存在赋形剂时，这个问题就更严重了。和任何固体药物或营养剂一样，大片剂尺寸经常会导致病人配合差。除了钙补充剂以外，这种缺点在含有大量活性成份的片剂如多维生素和高剂量药物中常常会遇到。降低片剂尺寸的现有途径包括提高制片过程中的压实压力和降低片剂中某些或全部活性成分的剂量。这两种途径会带来缺陷。例如，制片过程中的高压实压力会造成容易破碎的脆性片剂。而且，片剂的崩解和溶解特性也会受到压实压力的影响，改变了活性成分的生物利用率。降低每片中一种或多种活性成分的量就需要摄入更多片剂来获得所需的剂量，或者，如在某些多维生素的情况中，会造成所选定的活性成分不足。例如，大多数商用多维生素片仅提供USRDA推荐钩剂量的10-20%。必须降低这些片剂中钙的浓度以容纳更高浓度的其它维生素。像其它药物和营养片剂一样，碳酸钙片是通过向固体配方施加压力制成的。一些粉末化的剂型天然具有压实所需的必要的粘着和流动性能。然而，像大多数粉末那样，碳酸钙缺乏直接压制的能力，必须经过称作造粒的工艺转化为更适合制片的形式。通常，造粒工艺包括用提高颗粒粘着性能的试剂处理干燥粉末，形成粉末颗粒的稳定聚集体。本领域已知的造粒方法包括湿法造粒、干法造粒和流化床。其中，湿法造粒是最广泛使用的方法.在湿法造粒中，在适当的混合器中混合干燥的粉末组分，接下来加入粘合剂和进一步混合以获得所需的稠度。干燥后，颗粒化的组合物一般具有自由流动性和沙状的质地。造粒提供了压实成具有令人满意的硬度和脆性的片剂所需的粘着性能和密实度。对高密实性颗粒存在持续的需求。因此，本发明的目标是提供可压制成比迄今为止已知片剂更小的片剂的颗粒。进而，本发明的目标是提供配方和颗粒制备方法。
发明内容根据前述目标，提供了高致密颗粒和制备高致密颗粒的方法。当压制成片剂时，这些颗粒提供本领域迄今为止尚未实现的小尺寸或小体积片剂。在本发明的优选实施方案中，提供了碳酸钙颗粒。当以下实施方案和实施例涉及优选的碳酸钙颗粒时，应当理解本发明的方法可用于任何粉末化材料的造粒。因此，根据本文公开的方法或配方制成的任何颗粒应认为处于本发明范围之内。令人意外地发现，通过在能够产生高剪切力的混合器中混合包含碳酸钙的组合物并在对流式烘箱中千燥该组合物提供了高致密碳酸钙颗粒。通过使用包含小中值粒径的粉末化组合物的配方获得了在致密度方面的额外改善。通过使用包含两种或更多种中值粒径不同的粉末化组合物的配方获得了进一步的改善。虽然当将这些配方与本发明的造粒方法结合使用时最充分地实现了本发明的益处，但本发明不限于此。应认为在与任何现有技术的造粒方法结合使用时，这些配方都将提供改进的颗粒。在本发明的一个方面中，提供了包含中值粒径为约0.1-约20微米的粉末化材料的颗粒。本实施方案的优选颗粒的中值粒径为约1-在本发明的另一个方面中，提供了颗粒化的组合物，其包含中值粒径为约10-约25Mm的第一碳酸钙组合物和中值粒径为约0.1-约10pm的第二碳酸钙组合物。在优选实施方案中，第一碳酸钙组合物的中值粒径为约12-约17pm，笫二碳酸钙组合物的中值粒径为约1-约5|im。在本发明的另一个方面中，提供了颗粒化的组合物，其包含中值粒径为约10-约25mi的第一碳酸钙组合物；中值粒径为约1-约10Him的第二碳酸钙组合物和中值粒径为约0.1-约ljLim的第三碳酸钙组合物。本发明的再一个方面提供了造粒方法，其包括在能够产生高剪切力的混合器中混合粉末化组合物和在对流式烘箱中干燥该组合物的步骤。根据本发明该方面方法的优选实施方案包括的步骤有(1)在能够产生高剪切力的混合器中混合粉末化的碳酸钙、麦芽糊精和任选添加的赋形剂；(2)向组合物中加水并混合；(3)向组合物中加油并混合；和(4)在对流式烘箱中干燥得到的组合物。本发明的又一个方面提供了高密度碳酸钙颗粒。在该方面中，提供了平均堆积密度为约0.9-约2.0g/cmS的颗粒化碳酸钙组合物。提供的优选颗粒化碳酸钙组合物的平均堆积密度为约1.1-约2.0g/cm3。本发明最优选的颗粒化碳酸钙组合物的堆积密度大于1.3g/cm3。本发明的又一个方面提供了包含所公开的颗粒的片剂。由本发明的颗粒制备的片剂的密度比商购补钾片剂高约20%-约35%。因此，由本发明颗粒制备的片剂的体积比商购的补钾片剂小约20%-约35%。参考以下对本发明的详细描述和所附权利要求可以更加清楚地理解本发明的这些和其它方面。具体实施例方式在以下对本发明的描述中，应当认为所用术语具有它们普通的和本领域的惯用意义，除非另有说明。如本文中所用的，术语"颗粒"指的是具有足以压制成片剂的粘着性能的自由流动组合物。术语"造粒方法"包括，但不限于本领域中已知的那些方法，如湿法造粒、干法造粒、流化床造粒、团聚和球形化。1、颗粒组合物。本发明的一个方面提供了高密度和高致密颗粒组合物。在本发明的优选实施方式中，所述颗粒组合物包含碳酸钓。本领域中众所周知的是可商购得到具有各种中值粒径的碳酸钾粉末。例如，从供应商如OMYA，Inc.(Alpharetta,Georgia)，丄MHuberCorp.(Atlanta,Ga)和MineralsTechnologiesInc.(NewYork,NY)可以得到中值粒径为0.7-20pm的食品级和USP级碳酸钙粉末。如表1所示，与中值粒径较小的碳酸钩粉末相比，中值粒径较大的碳酸钙粉末在直接压制时提供密度更大的组合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>l得自OMYA，Inc.;2得自J.MHuberCorp.根据颗粒尺寸与密度之间的关系，熟练技术人员将会被启发选择大中值粒径的碳酸钙粉末以试图提供高密度和高致密的颗粒。然而，令人吃惊地发现，包含小中值粒径碳酸钓粉末的颗粒化组合物，其单独具有较低填充密度，与由较大中值粒径的碳酸钙粉末组成的颗粒化组合物相比，具有改进的致密度。因此，包含小中值粒径的碳酸^5粉末的颗粒化组合物在压制时意外地提供小片剂。在本发明的一个实施方案中，提供的碳酸钙颗粒包含中值粒径为约0.1-约20pm的粉末化碳酸钾。在该范围内，示范性的颗粒包含中值粒径为约3.5、6和12Mm的碳酸钙。在优选实施方案中，颗粒化组合物包含中值粒径为约10-约12jLim的碳酸钩。本发明的颗粒化组合物还包含其它成分，包括，但不限于麦芽糊精、阿拉伯树胶、油和水。在本发明的实施当中，发现希望使用在平均值附近的颗粒直径分布窄的粉末化组合物。应当认为，由于颗粒尺寸的变化与粉末的中值粒径有关，"窄粒径分布"通常不能被量化。另外，与每种中值粒径粉末有关的制造方面的限制影响了在平均值周围的分布。本领域技术人员能够选择窄中值粒径的粉末。如本文中所用的，如果粉末中约65%或更多总体积的颗粒尺寸为5-25jLim(偏离中值±66%)且约400/。或更多总体积的颗粒尺寸为约10-20jLim(偏离中值±33%)，则中值粒径为15、m的碳酸钙粉末具有窄颗粒尺寸分布。近似的，如果粉末中约50%或更多总体积的颗粒尺寸为4-20iim(偏离中值士66。/o)且约30%或更多总体积的颗粒尺寸为约8-16pm(偏离中值士33。/。)，则中值粒径为12jim的碳酸钧粉末具有窄颗粒尺寸分布。如果粉末中约55%或更多总体积的颗粒尺寸为2-10"111(偏离中值±66%)且约25%或更多总体积的颗粒尺寸为约4-8jLim(偏离中值士330/0)，则中值粒径为6jim的碳酸钙粉末具有窄颗粒尺寸分布。如果粉末中约50%或更多总体积的颗粒尺寸为1.2-5.8pm(偏离中值土66。/o)且约25%或更多总体积的颗粒尺寸为约2.3-4.7jim(偏离中值±33%),则中值粒径为3-4pm的碳酸钙粉末具有窄颗粒尺寸分布。具有窄粒径分布的适当碳酸钙粉末包括但不限于从OMYA，Inc以商标OMYA-CalFG15、OMYA-CalUSP15、OMYA画CalLLOCFG15BTH、OMYA-CalLLUSP15、OMYA醫CalLLUSP15BTH、OMYA-CalFG醫10AZ、OMYA-CalFG-6AZ和OMYA-CalUSP-4AZ购得的那些。尽管优选粉末具有窄中值粒径分布，应当认为，任何粉末都可用于本发明。例如，中值粒径为12nm，具有中值附近的比上述宽的分布的碳酸钙粉末提供密实度优于现有技术那些的颗粒。在本发明的实施中，还发现将小中值粒径的粉末与较大中值粒径的粉末组合使用是有用的。在本发明的一个实施方案中，该颗粒组合物包含中值粒径为约10-约25jum的第一粉末化组合物和中值粒径为约0.1-约10jum的第二粉末化组合物。所述第一和第二粉末化组合物可以是任何粉末化材料。优选所述第一和第二粉末化组合物是用于药物和营养片剂配方冲的材料，包括活性成分和赋形剂。可考虑用于本发明中的粉末化材料和赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸二钩、硫酸钾、硫酸亚铁和其它铁化合物、乳糖、纤维素、微晶纤维素(Avicel)、高岭土、甘露醇、麦芽糊精、油、氯化钠、淀粉、糖粉、滑石(氢氧化硅酸镁)和硅石。在本发明的优选实施方案中，所述第一和第二粉末化组合物是碳酸钾。在本发明的优选实施方案中，第一粉末化组合物包含中值粒径为约12-约17Mm的碳酸钙，第二粉末化组合物包含中值粒径为约1-约5um的碳酸钩。在本发明的更优选实施方案中，第一粉末化组合物包含中值粒径为约15|im的碳酸钙，第二粉末化组合物包含中值粒径为约4|im的碳酸钓。所述第一和第二粉末化组合物可分别包含任意重量％的颗粒化组合物。在优选实施方案中，第一粉末化组合物包含约50-约100重量％的颗粒化组合物，第二粉末化组合物包含约0-约50重量％的颗粒化组合物。在更优选的实施方案中，第一粉末化组合物包含约60-约80重量°/。的颗粒化组合物，第二粉末化组合物包含约20-约40重量％的颗粒化组合物。在最优选的实施方案中，笫一粉末化组合物包含约70重量％的颗粒化组合物，第二粉末化组合物包含约30重量％的颗粒化组合物。应当认为本发明的第一和第二粉末化组合物不一定是相同的化合物。例如，设想笫一粉末化组合物可以是赋形剂，第二粉末化组合物可以是活性成分，或者相反。在本发明的一个实施方案中，第一粉末化组合物是碳酸钾，第二粉末化组合物是滑石粉。本发明的另一种颗粒化组合物包含中值粒径为约10-约20jum的第一粉末化组合物和中值粒径为约1-约10nm的第二粉末化组合物，和中值粒径为约0.1-约lym的笫三粉末化组合物。所述第一、第二和第三粉末化组合物可分别包含任意重量。/。的颗粒化組合物。在优选实施方案中，所述颗粒化组合物包含约60-约80重量％的第一粉末化组合物、约20-约40重量％的第二粉末化组合物和约0.5-约5重量％的第三粉末化组合物。所述第一、第二和第三粉末化组合物可独立地选自任何粉末化材料。在优选实施方案中，所述第一、第二和第三粉末化组合物中的至少一种是碳酸钙。在更优选的实施方案中，所述第一、第二和第三粉末化组合物中的每一种都是碳酸钙。本发明的颗粒化组合物可包含上述粉末化组合物以外的其它材料。例如，希望向颗粒中加入赋形剂，为颗粒或产生的片剂赋予某些物理性能。可用于本发明的赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、色素、调味剂、甜味剂和阻溶剂。本发明的优选赋形剂是麦芽糊精和油。当存在时，所述颗粒化组合物优雍包含约2-约10重量％的麦芽糊精和约O.l-约1重量％的油。设想任何可与药物或营养产品相容的油或油状物可用于本发明。优选的油是低芥酸菜籽油、矿物油、椰子油、棉籽油、菜籽油、葵花籽油、棕榈油、植物油和大豆油。矿物油是本发明最优选的油。上述配方还可以包含一种或更多种水胶体。在本发明的配方中可以使用任何与药物或营养产品相容的水胶体。优选的水胶体选自植物胶，包括但不限于藻酸盐、角叉胶、葡聚糖、furcellaran、果胶、明胶、琼脂胶、槐豆胶、轧的树胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄原胶、刺梧桐树胶、秘鲁树荚胶、纤维素衍生物、淀粉衍生物及其组合。发现了一种特别有用的植物胶，阿拉伯树胶。本发明的颗粒化碳酸钙组合物具有自由流动性和密实的沙状质地。优选的颗粒具有约0.9-约2.0g/cm3的平均堆积密度，采用VanKel体积和堆积密度计测量。更优选的，所述颗粒化组合物的平均密度为约1.1-约2.0g/cm3。本发明最优逸的颗粒组合物的平均密度为约1.3-约2.0g/cm3。2、造丰立方法。本发明的另一个方面提供了制备高密度和高可压缩性颗粒组合物的方法。本发明的造粒方法包括的步骤有(1)在能够产生高剪切力的混合器中混合粉末状材料和任选添加的成分如赋形剂；和(2)在对流式烘箱中干燥得到的组合物。该方法优选实施方案包括的步骤有(1)在能够产生高剪切力的混合器中混合粉末化碳酸钙、麦芽糊精和任选添加的赋形剂；(2)向组合物中加水并混合；(3)向组合物中加油并混合；(4)在对流式烘箱中干燥得到的组合物。碳酸钙、麦芽糊精和油的量按上述比例确定。水的加入量优选为碳酸钙量的约5-约20重量％。然而，根据所需的密度和颗粒的质地，水的量可以更多或更少。在本发明的实施中，发现希望采用热水或蒸汽。在将水与碳酸钙混合前优选将水加热至约93"C或更高。在组合物与水混合后，组合物优选达到约45"C-约50匸的温度。该方法更优选的实施方案包括的步骤有(1)在能够产生高剪切力的混合器中将至少两种具有不同中值粒径分布的粉末化碳酸钙组合物按上述与麦芽糊精和任选添加的赋形剂混合；(2)在约200rpm-约300rpm的混合器速度下混合约60秒；(3)加入约5-约20重量％的量的热水，基于碳酸钙组合物的总量计；(4)混合约6分钟；(5)向组合物中加入油或油状材料并混合；和(6)在对流式烘箱中干燥得到的组合物。虽然可以用本领域已知的任何方法来干燥所述颗粒化组合物，优选在对流式烘箱中干燥所述组合物。对流式烘箱的实例包括但不限于盘式干燥器、垂直流化床烘箱、水平流化床烘箱、喷雾干燥器和冲击干燥器。发现通过调节烘箱条件来产生含水量低于约1重量％的最终组合物是有用的。在本发明的优选实施方案中，将组合物在烘箱中加热至约50C约150X:。应当认为，上述混合时间将随诸如待混合材料总量、混合器速度和叶轮片设计等因素而发生某种变化的。优化混合时间以实现得到的颗粒所需的质地和密度，这在本领域的技术范围之内。设想能够提供高剪切的任何混合器都可用于该方法中，包括但不限于Hobart混合器和本领域中称作"高剪切"混合器的那些混合器。应当认为，所述方法通常可应用于制备高密度和高可压缩性颗粒组合物，不只限于对上述配方的造粒。类似地，设想所述配方在应用于本领域已知的任何造粒方法中时，包括但不限于流化床造粒法，提供改进的颗粒化组合物。所公开的颗粒可用于制备药物和营养片剂。本发明的片剂包括但不限于模制片、咀嚼片、小药丸、丸剂、研制剂、皮下埋入片、泡腾片、控制释放片和瞬释片。由本发明颗粒制备的片剂的密度比商购补钙片剂的密度高约20%-至少约35%。因此，由本发明颗粒制备的片剂的体积比商购补钩片剂的体积小约20°/。-至少约35%。实施例I采用本发明的方法由中值粒径为约6nim的碳酸钙制备了颗粒化碳酸钩组合物。该配方的成分列于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>i()MYA，Inc.;GrainProcessing.Corp.;Penreco.按表I中所示的量向ColletteGralModel600高剪切混合器的滚筒中加入碳酸钩(OMYA-CALFG-6AZ)和麦芽糊精(MaltrinM100)。以约200-约300rpm的混合器速度混合这些成分60秒。然后经水管向混合物中加入加热至约93匸的纯净水。混合该组合物直至从组合物中停止产生水蒸汽(约6分钟)。然后采用喷嘴通过经过混合器头部的管道进料将矿物油喷雾到组合物上。混合该组合物约l分钟。然后降低混合罐将组合物收集到塑料袋中。然后，经转移漏斗将组合物倒入振动式给料器中，该给料器将物料沉积到传送带上。传送带将组合物传送到称量皮带上，其将组合物均匀地计量到CarriermodelQAD/C1260S水平流化床对流式烘箱中。控制烘箱的温度以产生约lOO匸-约150C的产物温度。离开烘箱末端的组合物的水分含量低于约1重量％。采用18x18的U.S.筛网将千燥的组合物过筛并将筛落的颗粒收集为第一物料。收集残留在筛网上尺寸过大的颗粒并经由Crack-U-Lator滚动式制粒机输送以降低尺寸过大颗粒的尺寸。然后将从Crack-U-Lator放出的物料经由18x18U.S.筛网输送并与第一物料相结合。颗粒化的组合物是自由流动的并具有沙状质地。与粉末化的碳酸钙相比，该组合物具有改进的口感和降低的"白垩质感"。采用VanKelBulkandTapDensityGauge测量得到的干燥颗粒的堆积密度.碳酸钙颗粒的堆积密度大于或等于约l.lg/cm3。含有600mg由该颗粒制备的碳酸钙的片剂的体积比商购的600mgCaltrate⑧片剂小约20%。实施例II为进一步研究中值粒径对颗粒密度的影响，采用本发明的方法由中值粒径为约10的碳酸钓(OMYA-CALFG-10AZ)制备了颗粒化组合物。该配方的成分列于表3中。表3成分重量"OMYA-CALFG-10AZ122.70MaltrinM100/麦芽糊精21.20Drakeol34/矿物油30.24纯净水3.00OMYA，Inc.;GrainProcessingCorp.;Penreco.造粒方法与实施例1中描述的方法相同。采用VanKelBulkandTapDensityGauge测量得到的干燥颗粒的堆积密度。碳酸钙颗粒的堆积密度大于或等于约1.0g/cm3。含有600mg由该颗粒制备的碳酸钙的片剂的体积比商购的600mgCaltrate⑧片剂小约20%。实施例III采用本发明的方法由中值粒径为约15pm的碳酸钙(碳酸钙LLUSP15,OMYA，Inc.)制备了颗粒化组合物。该配方的成分列于表4中。OMYA，Inc.;GrainProcessingCorp.;Penreco.4DowChemicalCo.;5InternationalSpecialtyProducts,Inc.造粒方法与实施例1中描述的方法相同。采用VanKelBulkandTapDensityGauge测量得到的干燥颗粒的堆积密度。碳酸钙颗粒的堆积密度大于或等于约1.0g/cm3。含有600mg由该颗粒制备的碳酸钙的片剂的体积比商购的600mgCaltrate片剂小约20%。实施例IV本实施例说明了密度上的改进，这一改进是通过在本发明的方法中采用包含两种中值粒径不同的碳酸钙组合物的配方实现的。如表5中所示，所述组合物包含重量比为50:50的中值粒径为约15|im的碳酸钧(CalCarbOCUSPPDR)和中值粒径为约6pm的碳酸钩(OMYA國CALFG匿6AZ),表5成分重量KgOMYA-CALFG-6AZ111.35CalCarbOCUSPPDR111.35MaltrinM100/麦芽糊精21.20Drakeol34/矿物油3024纯净水3.00OMYA,Inc.;GrainProcessingCorp.;3Penreco.造粒方法与实施例1中描述的方法相同。采用VanKelBulkandTapDensityGauge测量得到的干燥颗粒的堆积密度。碳酸钙颗粒的堆积密度大于或等于约l.lg/cm3。含有600mg由该颗粒制备的碳酸钙的片剂的体积比商购的600mg表4成》ST重量％碳酸鈣LLUSP151MaltrinM-180/麦芽糊精2Drakoel34/矿物油3羟丙基甲基纤维素4硬脂酸Polyplasdo加XL/聚乙烯聚吡咯烷酮硬脂酸镁1551111Lffl2oooo96oooooCaltrate⑧片剂小约20%。实施例V本实施例提供的颗粒化组合物包含重量比为70:30的中值粒径为约15pm的碳酸钙(CalCarbOCUSPPDR)和中值粒径为约4pm的碳酸钾(OMYA-CALUSP-4AZ)。表6成分重量KgOMYA-CALUSP4AZ16.80CalCarbOCUSPPDR115,9MaltrinM100/麦芽糊精21.20Drakeol34/矿物油30.24纯净水3.00OMYA，Inc.;zGrainProcessingCorp.;"*Penreco.造粒方法与实施例1中描述的方法相同。颗粒的体积密度为约0.9g/cm3。采用VanKelBulkandTapDensityGauge测量得到的干燥颗粒的堆积密度。碳酸钙颗粒的堆积密度大于或等于约1.1g/cm^含有600mg由该颗粒制备的碳酸钙的片剂的体积比商购的600mgCaltrate⑧片剂小约20%。实施例VI本实施例提供的颗粒化组合物包含中值粒径为约lOjLim、具有中值附近的宽粒径分布的碳酸钙。表7成分重量％碳酸钙OC-10'94.04MaltrinM100/麦芽糊精24.97Drakeol34/矿物油30.99丄OMYA，Inc.;GrainProcessingCorp.;Penreco.造粒方法与实施例1中描述的方法相同，热水的量等于混合过程中加入的碳酸钧重量的约10重量％。采用VanKelBulkandTapDensityGauge测量得到的干燥颗粒的堆积密度。碳酸钙颗粒的堆积密度为约1.25-1.31g/cm3。含有600mg由该颗粒制备的碳酸钙的片剂的体积比商购的600mgCaltrate⑧片剂小约20%。通过前面对优选实施方案的描述描述了本发明，应当认为在不背离以下权利要求阐述的本发明的精神和范围的情况下，熟练的技术人员可以对这些实施方案做出改良和变化。权利要求1.一种由本发明的碳酸钙颗粒化组合物制备的片剂，其中所述片剂的体积比600mgid="icf0001"file="A2009101667640002C1.tif"wi="23"he="3"top="39"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>片剂的体积小约20％至约35％。全文摘要本发明公开了高致密颗粒和制备高致密颗粒的方法。更具体而言，本发明公开了高致密碳酸钙颗粒。所述颗粒包含粉末化材料，如小中值粒径的碳酸钙。所公开的颗粒用于制造药物和营养片剂，并且在压制时提供比以前可获得的更小的片剂尺寸。文档编号A61K9/16GK101623272SQ20091016676公开日2010年1月13日申请日期2004年7月14日优先权日2003年7月31日发明者G·B·墨菲,J·W·迪布尔,K·W·朗,R·莱文申请人:德拉沃有限责任公司