角化不全抑制剂、毛孔缩小剂以及皮肤外用剂的制作方法

专利名称：：角化不全抑制剂、毛孔缩小剂以及皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种对由皮脂引起的角化不全进行抑制的角化不全抑制剂。尤其涉及对由毛孔周围的皮脂中的刺激成分引起的角化不全进行抑制、使得毛孔周围的皮肤保持正常、对毛孔的圆锥状结构的明显化进行抑制的毛孔缩小剂。进一步涉及含有能发挥这些机能的化合物的角化不全抑制用皮肤外用剂以及毛孔缩小用皮肤外用剂。
背景技术：
：以往，人们由于毛孔明显而倍感烦恼，需要使用对其进行改善的皮肤外用剂。但是，有关毛孔明显的机理一直没有弄清楚，人们一般通过使用收敛化妆水或去角栓来应对。但是，收敛化妆水的目的在于收紧肌肤，通过利用醇使皮肤表面溫度暂时下降，或者利用有机酸等使得蛋白质凝固。由于收敛化妆水是暂时性收紧肌肤，因此对皮肤的负荷增大，并且无法从根本上解决毛孔明显的问题，其效果不充分。此外，去角栓属于将堵塞在毛孔内的角栓物理性去除的方法。使用这种方法时，物理力有时会对肌肤造成伤害、导致对肌肤产生副作用等问题。并且其效果也是暂时性的，角栓很快又会再生，或者有时会出现去除角栓后，毛孔反而变大的情况，其效果未必充分。由以上情况可知，人们一直希望能够开发出对皮肤的负荷小、安全、且对毛孔明显症状的改善效果好的皮肤外用剂。本发明正是鉴于以上情况而完成的，其目的在于阐明毛孔明显的机理，提供一种具有缩小毛孔机能的物质，进一步提供一种发挥上述机能、对毛孔明显症状进行改善的皮肤外用剂等的组合物
发明内容本发明的发明者们为解决上迷课题，专心进行了研究。本发明的发明者们首先针对毛孔明显的机理进行了研究。表皮角化细胞在基底层增殖，移动到上层成熟，变成角质层。当变成角质层时，细胞内的核消失，细胞扁平化。但是，有时表皮角化细胞会以细胞内有核的未成熟状态存在于角质层中，这就叫角化不全。当发生角化不全时，会引起角质层的复层剥离，由此导致毛孔变大。并且，毛孔明显不仅与其导管部相关，而且也归因于毛孔部(导管部的具有角栓的部位)周围的圆锥状结构。并且，毛孔部周围的圆锥状结构部位上皮肤状态恶化，引起角化不全，这就会导致毛孔扩大。因此，关于毛孔明显的机理，很明显由皮脂引起的角化不全是其原因所在，抑制角化不全的物质对于缩小毛孔有效，即通过改善角化不全，能够起到令毛孔部周围的圆锥状结构缩小的作用，也即控制角化不全的话，就能实现缩小毛孔、改善毛孔明显症状的目的。另一方面，本发明的发明者们发现皮脂中的刺激成分，即导致角化不全的油酸，具有使得表皮角化细胞等细胞兴奋(使钙浓度提高)的作用，并且发现兴奋性细胞受体的激动剂以及抑制性细胞受体的拮抗剂具有令角化不全恶化的作用。由以上见解，本发明的发明者们发现在现阶段通过提供具有角化不全抑制机能、毛孔缩小机能的新的角化不全抑制剂以及毛孔缩小剂，可解决上述技术问题，并在此基础上进一步深入研究。因此，本发明的发明者们在对具有抑制角化不全、缩小毛孔作用的化合物进行探索的过程中，发现兴奋性细胞受体的拮抗剂以及抑制性细胞受体的激动剂具有上迷作用，从而完成了本发明。上述物质具有抑制角化不全的作用这一点，就本发明的发明者们所知，尚未公知。并且，这些物质具有缩小毛孔部周围的圆锥状结构的作用这一点，就本发明的发明者们所知，也尚未^^知。即，本发明是一种含有兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的角化不全抑制剂。并且，本发明是一种含有兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的角化不全抑制用皮肤外用剂。进一步，本发明还是一种含有兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的毛孔缩小剂。并且，本发明是含有兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的毛孔缩小用皮肤外用剂。4本发明中，用于上迷角化不全抑制剂、角化不全抑制用皮肤外用剂、毛孔缩小剂以及毛孔缩小用皮肤外用剂的兴奋性细胞受体的拮抗剂以及抑制性细胞受体的激动剂，可举出以下优选使用的物质。即上述兴奋性细胞受体优选使用N-甲基-D-天冬氨酸受体等的谷氨酸受体或P2X受体等的ATP受体。而且，上述N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂优选使用地佐环平(dizocilpine)或D-谷氨酸。上述ATP受体的拮抗剂优选使用舒拉明、磷酸吡哆醛-6-偶氮苯基-,-二磧酸或三硝基苯基(trinitrophenyl)-ATP。接下来，上述抑制性细胞受体优选使用cr通道内置型荷包牡丹碱敏感性受体等的Y-氨基丁酸受体或甘氨酸受体。并且，上述cr通道内置型荷包牡丹碱敏感性受体的激动剂优选使用Y-氨基丁酸、蝇蕈醇、或异去甲槟榔次碱，上述甘氨酸受体的激动剂优选使用甘氨酸。具体实施例方式以下就本发明的实施方式进行il明。本发明中的上述角化不全抑制剂、毛孔缩小剂、角化不全抑制用皮肤外用剂以及毛孔缩小用皮肤外用剂中，使用了兴奋性细胞受体的拮抗剂以及抑制性细胞受体的激动剂。本发明中所说的"兴奋性细胞受体"是指将存在于皮肤细胞，即存在于构成角质层、表皮、基底膜、真皮等的细胞，如存在于表皮角化细胞的表层的将细胞诱导至兴奋状态的兴奋性受体。该兴奋是由于在上述受体上结合了其激动剂，Ca"或Na+离子流入细胞内而引起的。作为这样的兴奋性细胞受体，例如谷氨酸受体、ATP受体、乙酰胆碱.烟酸样受体、5-羟色胺受体等目前在皮肤细胞中均可以发现，这些就是本发明的兴奋性细胞受体所指，但是本发明中所指的兴奋性细胞受体不仅限于这些，可认为其他受体以及将来能够发现的受体也在本发明的范围之内。在本发明中，上迷兴奋性细胞受体中优选谷氨酸受体以及ATP受体。进一步，谷氨酸受体中优选N-甲基-D-天冬氨酸受体(以下称簡DA受体)。并且，ATP受体优选P2X受体(变力性噪呤受体(inotropicprinoreceptor))。在本发明中，使用的是上述兴奋性细胞受体各自固有的拮抗剂。例如，NMDA受体的拮抗剂可以举出地佐环平(以下称之为MK-801)、D-谷氨酸、D-AP7、芋螺毒素(ConantokinT)、(R)-CPP等。此外，ATP受体的拮抗剂可举出舒拉明、磷酸吡哆醛-6-偶氮苯基-2、t-二磺酸(以下称PPADS)、三硝基苯基-ATP(以下称TNP-ATP)等。另外，乙酰胆碱.烟酸样受体的拮抗剂可举出苯醌铵、乱飞燕草碱(Condelphine)、ot—海虫呙牛毒素一El(oc-Conotoxin—El)等。j)t外，5-羟色胺受体的拮抗剂可举出MDL-72222、Y-25130、曱氧氯普胺(Metoclopramide)等。本发明中优选使用的兴奋性细胞受体的拮抗剂为刚DA受体的拮抗剂MK-801或D-谷氨酸、以及ATP受体的拮抗剂舒拉明、PPADS或TNP-ATP。在本发明中，不仅限于前述的拮抗剂或目前存在于皮肤细胞中的兴奋性细胞受体的拮抗剂，可以认为其他拮抗剂以及将来能够发现的拮抗剂也在本发明的范围之内。本发明中的"抑制性细胞受体"是指存在于构成皮肤细胞的细胞的表层、将细胞由兴奋状态诱导至抑制状态的抑制性受体，其中，构成皮肤细胞的细胞是指构成角质层、表皮、基底膜、真皮等的细胞，如角化细胞。该抑制是由于在上述受体上结合了其激动剂，cr离子流入细胞内而引起的。作为这样的抑制性细胞受体，例如Y-氨基丁酸受体(以下称GABA受体)、甘氨酸受体等目前在皮肤细胞中均可以发现，这些就是本发明的抑制性细胞受体所指，但是本发明中所指的抑制性细胞受体不仅限于这些，可认为其他受体以及将来能够发现的受体也在本发明的范围之内。在本发明中，上述抑制性细胞受体中优选GABA受体、谷氨酸受体。进一步，GABA受体中优选Cr通道内置型荷包牡丹碱敏感性受体(以下称A型-GABA受体)。在本发明中，使用的是上述抑制性细胞受体各自固有的激动剂。例如A型-GABA受体的激动剂可举出Y-氨基丁酸(以下称GABA)、蝇覃醇、异去甲槟榔次碱、TACA、THIP等。此外，甘氨酸受体的激动剂可举出甘氨酸、P-丙氨酸、亚牛磺酸、丝氨酸、牛磺酸等。在本发明中优选使用的抑制性细胞受体的激动剂为A型-GABA受体的激动剂GABA、蝇蕈醇、异去甲槟榔次碱、以及谷氨酸受体的激动剂谷氨酸。在本发明中，不只限于前述的激动剂或目前存在于皮肤细胞中的抑制性细胞受体的激动剂，可以认为其他激动剂以及将来能够发现的激动剂也在本发明的范围之内。本发明涉及的兴奋性细胞受体的拮抗剂以及抑制性细胞受体的激动剂，如后文所证实的那样，具有优良的抑制角化不全的机能、毛孔缩小机能。因此，作为角化不全抑制剂、毛孔缩小剂有用。进一步，含有上述本发明的兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的组合物，被发现具有前述本发明的兴奋性细胞受体的拮抗剂以及抑制性细胞受体的激动剂所具有的角化不全抑制机能、毛孔缩小机能，因此能够应用于角化不全抑制用皮肤外用剂、毛孔缩小用皮肤外用剂等的组合物(以下称外用组合物)。即，本发明中的外用组合物，可有效地用作以毛孔缩小剂为代表的、用于改善鼻、颊等的毛孔明显症状的脸用化妆料、或对腿等进行脱毛处准^、化妆品等,、尤其适宜4为化妆品使用，对维持肌肤的健康状态有所贡献。兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂与本发明涉及的外用组合物混合时，可使用由上述化合物中任意选择的1种或2种以上。此外，本发明中的兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的含量，优选占上迷外用组合物总量的0.001~20质量％，进一步优选占0.01~10.0质量％,特别优选占0.1~5.0质量％。其含量不到0,001质量％的话，本发明的效果不能得到充分发挥，另一方面含量超出20.0质量％的话，难以形成制剂，因此，不甚优选。此外，即便混合量超过10.0质量％，也看不到有很大的效果提升。本发明中的上述外用组合物，按照通常方法制造即可，此外构成外用组合物的成分，可以利用前述本发明的兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂进行单独调制，也可以根据需要适当混合一般用于化妆品或药品等皮肤外用剂的成分，如油分、表面活性剂、粉末、着色剂、水、保湿剂、增粘剂、醇类、各种皮肤营养剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、香料、防腐剂等。此外，还可适当混合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡糖酸等的金属封闭剂；咖啡因、单宁、维拉帕米、及它们的衍生物；甘草提取物、光甘草定(glabridin)、火棘果实的热水提取物、各种生药、生育酚醋酸酯、甘草酸及它们的衍生物或盐等的药剂、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸糖苷、熊果苷、曲酸等的美白剂；葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类；视黄醇、视黄酸、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯等维生素A类等。本发明中上迷组合物所用的剂型广泛，可采用水溶液类、可溶液化类、乳化类、粉末类、油液类、凝胶类、软骨类、气雾剂类、水-油2相类、水-油-粉末3相类等剂型。即，如果是基础化妆品的话，可以以上述多种剂型广泛用于洁面剂、化妆水、乳液、面霜、凝胶(gel)、精华液(美容液)、膜(pack)、面膜(mask)等形态。此外，如果是化妆用化妆品的话，可广泛用于粉底霜等，作为盥洗用品可广泛用于沐浴皂、肥皂等形态。还有，如果用作准药的话，可广泛使用于各种软骨剂等的形态。并且，本发明中的外用组合物所能采用的形态并不限于这些剂型及形态。实施例以下举出实施例，对本发明进行具体的说明。关于混合量的记载，如无特殊说明，均指质量％。关于油酸引起的细胞兴奋化作用的试验将表皮角化细胞置于适当的培养基、如KGM培养基上，按照通常方法进行培养。在进行钙离子测定的前一天，将该培养细胞播种到盖玻片上进行培养。次日，在上迷培养细胞中以约2pM的量，添加适当的緩冲溶液、如BSS(BalancedSaltSolution)以及钓敏感性焚光色素、fura2-AM，在适当的条件下进行培养(如，37'C下30分钟)，将该荧光色素引入到细胞内。引入后，加入新鲜的上述緩冲溶液(BSS)。之后，添加溶解了供试品(油酸)的同一緩沖溶液(BSS),然后对细胞内的钙离子浓度进行测定。并且，作为对照，只添加上迷緩冲溶液(BSS)后，进行了同样的测定。结果如表l所示。此外，钙浓度为依照通常方法，使用340nm的荧光值除以360nm的荧光值后得到的值。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表l的结果可以发现，皮脂中的刺激成分油酸具有使得表皮角化细胞等的细胞兴奋(使得钾浓度上升)的作用。由此可知，通过兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂来对皮脂引起的细胞兴奋进行抑制，是用于抑制角化不全或使得毛孔缩小的有效方法。样品的调制制成GABA、甘氨酸、D-谷氨酸、L-谷氨酸各为3%的水溶液，根据需要将其pH值调整为中性。此外，制成GABA、甲溴荷包牡丹碱(bicucul1inemethobromide)(A型-GABA受体4吉4元剂)、MK-801、織蕈醇、异去甲槟榔次碱、ATP、舒拉明、PPADS、TNP-ATP的10mM水溶液。关于角化不全抑制作用的试验往无毛小鼠背部涂覆3%或30%油酸(溶剂乙醇)IOO(liL。之后涂覆样品溶液或对照水溶液100nL。将这一操作重复3天，利用胶带将其背部的角质层剥落。使用苏木精将核染色，在显微镜下对此时的角质层进行观察，观察有核角质层细胞的数目，并按照1~4的4个阶段进行了评价。涂覆30%油酸时的试验结果如表2所示，涂覆3%油酸试验的结果如表3所示。另外，涂覆3%油酸时的评价基准和涂覆30%油酸时的评价基准不同，各自进行相对评价。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由2、3的结果所示，作为兴奋性细胞受体的谷氨酸受体(NMDA受体)的激动剂L-谷氨酸会使得油酸引起的角化不全恶化，而谷氨酸受体(NMDA受体)的拮抗剂MK-801以及D-谷氨酸则能够改善油酸引起的角化不全。并且，作为兴奋性细胞受体的ATP受体(P2X受体)的激动剂ATP会使得油酸引起的角化不全恶化，而ATP受体(P2X受体)的拮抗剂舒拉明、PPADS以及TNP-ATP则能够改善油酸引起的角化不全。进一步，作为抑制性细胞受体的GABA受体(A型-GABA受体)的激动剂GABA、蝇蕈醇、以及异去甲槟榔次碱能够改善油酸引起的角化不全，而GABA受体(A型-GABA受体)的拮抗剂甲溴荷包牡丹碱则阻碍了GABA针对油酸引起的角化不全的抑制作用。此外，作为抑制性细胞受体的甘氨酸受体的激动剂甘氨酸，改善了油酸引起的角化不全。如上所示，可明确得知兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂具有抑制油酸引起的角化不全的作用。关于毛孔缩小作用的试验对健康男性的脸部进行试验，将样品溶液涂覆到上述健康男性脸部，持续1个月，每天涂覆2次。样品溶液(甘氨酸、GABA、D-谷氨酸)各为3%。试验完成前后采集复制物(replica),在3维激光扫描显微镜下对同一部位的毛孔形状变化进行观察。按照视觉判断分1~13共13个阶段对毛孔的大小进行评价。计算出试验前后的评价分数的差，作为对各药剂的评价。其结果如表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表4的结果可知，作为兴奋性细胞受体的拮抗剂或抑制性细胞受体的激动剂的甘氨酸、GABA、D-谷氨酸具有优良的毛孔缩小效果。以下，以实施例的形式将本发明的外用组合物表示如下。另外，实施例中的每一种类型的组合物也都具有作为角化不全抑制用皮肤外用剂、毛孔缩小用皮肤外用剂使用的优良效果。实施例1雪花膏(处方)硬脂酸硬脂醇肉豆蔻酸异丙酯单硬脂酸甘油酯丙二醇甘氨酸氢氧化钾亚硫酸氢钠混合量(质量％)5.04.018.03.010.00.50.30.01(制法)往离子交换水中加入丙二醇、甘氨酸以及氢氧化钾，溶解，加热，保持在7(TC(水相)。混合其他成分，加热溶解，保持在70'C(油相)。往水相中徐徐加入油相，待全部加入后保持该温度一段时间，并使其分散。最后，使用均质混合器使其均勻乳化，边充分搅拌使其冷却至30。C。实施例2雪花骨(处方)混合量(质量％)固体石蜡5.0蜂蜡10.0凡士林15.0液体石蜡41.0单硬脂酸甘油酯2,0聚氧乙烯(20摩尔)脱水山梨糖醇单月桂酸酯2,0肥皂粉末0.1硼砂0.2PPADS.4钠盐0.05亚硫酸氢钠0.03对羟基笨曱酸乙酯0.3香料适量离子交换水剩余(制法)往离子交换水中加入肥皂粉末、硼砂以及PPADS4钠盐，加热、溶解，保持在7Q'C(水相)。混合其他成分，加热、溶解，保持在70。C(油相)。边搅拌油相，边将油相徐徐加入到水相中，发生反应。反应结束后，使用均质混合器使其均匀乳化，乳化后充分搅拌使其冷却至防腐剂香料离子交换水量量余适适剩30。C。实施例3乳液(处方)混合量(质量％)硬脂酸2.5十六醇1,5凡士林5.0液体石蜡10.0聚氣乙烯(10摩尔)单油酸酯2.0聚乙二醇15003.0三乙醇胺1.0羧基乙烯基聚合物0.05(商品名carbopol941、B.F.GoodrichChemicalcompany)GABA0.5氢氧化钾0.4亚硫酸氢钠0.01对羟基苯甲酸乙酯0.3香料适量离子交换水剩余(制法)在少量的离子交换水中溶解羧基乙烯基聚合物、GABA以及氢氧化钾(A相)。往剩余的离子交换水中加入聚乙二醇"OO以及三乙醇胺，加热、溶解，保持在7(TC(水相)。将其他成分混合，加热、溶解，保持在70。C(油相)。往水相中加入油相，进行预乳化，加入A相，使用均质混合器使其均匀乳化，乳化后边充分搅拌，边使其冷却至30'C。实施例4凝胶(处方)混合量(质量％)95%乙醇10.0一缩二丙二醇15.0聚氧乙烯(50摩尔)油醇醚2.013羧基乙烯基聚合物1.0(商品名carbopol940，B.F.GoodrichChemicalcompany)氢氧化钠1.0L-精氨酸0.1甘氨酸5.0二吗啉^(/达。秦酮(dimorpholinopyridazinon)0,05乙二胺四乙酸.3钠.2水0.05对羟基苯曱酸甲酯0.2香料适量离子交换水剩余(制法)将carbopol940均匀溶解在离子交换水中，另一方面，将聚氧乙烯(50摩尔)油醇醚溶解在95%乙醇中，添加到水相中。接着，在加入其他成分后，使用氢氧化钠、L-精氨酸中和，增粘。实施例5美容液(处方)混合量(质量％)(A相)乙醇(95%)10.0聚氧乙烯(20摩尔)辛基十二醇1.0泛酸基乙基醜(pantotenylethylether)0,1对羟基苯甲酸甲酯0.15(B相)氢氧化钾0.1(C相)甘油5.0一缩二丙二醇10.0MK-8010.03羧基乙烯基聚合物0.2(商品名carbopol940，B.F.GoodrichChemicalcompany)14纯水剩余(制法)将A相、C相分别均匀溶解，把A相加入到C相中，使其溶解。接着，加入B相后进行填充。实施例6化妆水(处方)混合量(质量％)甘油5.01,3-丁二醇3.0一缩二丙二醇2,0琥珀酸钠0.1琥珀酸0.07舒拉明0.01乙醇5,0对羟基苯甲酸甲酯0.15香料适量乙二胺四乙酸.3钠.2水0.1純水剩余(制法)在乙醇中加入对羟基苯甲酸乙酯和香料，溶解(醇相)。往純水中加入该醇相以及其他成分，溶解，填充实施例7化妆水(处方)甘油一缩二丙二醇柠檬酸钠柠檬酸D-谷氨酸KOH混合量(质量％)2.05.00.080.020.50.01曰本鹿蹄草提取液(乙醇提取)0.05木通提取液(l,3-丁二醇提取)0.05乙醇2.0苯氧基乙醇0.05聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚0,02香料适量乙二胺四乙酸.3钠.2水0，1纯水剩余(制法)在纯水中加入其他成分，溶解，填充。实施例8化妆水(微乳液)(处方)混合量(质量％)1，3-丁二醇6.0甘油5.0聚乙二醇40003.0橄榄油0.5聚氧乙烯(20摩尔)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯1.5聚氧乙烯(5摩尔)油基单醇醚0.3乙醇1,0蝇蕈醇0.05柠檬酸0.07柠檬酸钠0.03对羟基苯甲酸甲酯0.15香料适量纯水剩余(制法)在純水中加入1,3-丁二醇、甘油、聚乙二醇4000、蝇萆醇、柠檬酸、柠檬酸钠，溶解(水相)。另一方面，在乙醇中加入橄榄油、聚氧乙烯(20摩尔)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(5摩尔)油基单醇醚、对羟基苯甲酸甲酯、香料，溶解(醇相)。将该醇相加入到前述水相中，调整微乳液，填充。实施例9粉末化妆水(处方)乙醇甘油1，3-丁二醇TNP-ATPL-精氨酸氧化铁氧化锌高岭土HEDTA3Na混合量(质量％)15.02.02.00.010.10.150.52.00.2(制法)往纯水中加入甘油、1,3-丁二醇、TNP-ATP、L-精氨酸，溶解(水相)。另一方面，在乙醇中加入薄荷醇、香料，溶解(醇相)。将水相添加到该醇相中，溶解，添加氧化铁、氧化锌、高岭土。使用均质混合器对其进行处理后，填充到容器中。实施例IO乳化型粉底(处方)(粉体部分)二氧化钛绢云母高岭土黄色氧化铁氧化铁红混合量(质量％)10.35,43.00.80.32o量余适剩醇荷料水薄香纯黑色氧化铁0.2(油相)十甲基环戊硅氧烷11.5液体石蜡4.5聚氧乙烯改性二曱基聚硅氧烷4.0(水相)纯水剩余1，3-丁二醇4.5异去甲槟榔次碱0.01脱水山梨糖醇倍半油酸酯3.0防腐剂适量香料适量(制法)将水相加热搅拌，添加充分混合粉碎后的粉状部分，使用均质混合器进行处理。接着加入加热混合后得到油相，使用均质混合器处理后，边搅拌，边添加香料，冷却至室温。工业实用性如以上说明所迷，根据本发明，兴奋性细胞受体的拮抗剂以及抑制性细胞受体的激动剂，具备用作角化不全抑制剂、毛孔缩小剂的机能，其通过对尤其易受毛孔部周围的皮脂影响的部位的皮脂成分中的刺激成分所引起的角化不全进行抑制，能够达到防止毛孔部周围的圆锥化，抑制圆锥状结构明显症状，缩小毛孔，维持毛孔不明显的健康肌肤状态等优良的效果，通过含有上迷化合物作为有效成分，能够得到优良的角化不全抑制用皮肤外用剂以及毛孔缩小用皮肤外用剂。18权利要求1.N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂在制备角化不全抑制剂中的应用，其中，所述N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂为D-谷氨酸。2.权利要求l所述的应用，角化不全抑制剂为毛孔缩小剂。全文摘要本发明的课题在于阐明毛孔明显的机理，提供一种具有缩小毛孔机能的物质，进一步提供一种发挥上述机能、改善毛孔明显症状的皮肤外用剂等的组合物。为解决课题而采取的方法为一种含有N-甲基-D-天冬氨酸等的谷氨酸受体、P2X受体等的ATP受体等兴奋性细胞受体的拮抗剂或C1-通道内置型荷包牡丹碱敏感性受体等的γ-氨基丁酸受体、甘氨酸受体等抑制性细胞受体的激动剂的角化不全抑制剂、毛孔缩小剂，进一步为含有上述兴奋性细胞受体的拮抗剂或上述抑制性细胞受体的激动剂的角化不全抑制用皮肤外用剂、毛孔缩小用皮肤外用剂。通过本发明，能够发挥抑制角化不全、毛孔缩小的机能，维持毛孔不明显的健康肌肤状态。文档编号A61K31/197GK101675922SQ20091016749公开日2010年3月24日申请日期2003年5月23日优先权日2002年5月28日发明者猪股慎二,胜田雄治申请人:株式会社资生堂