钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架的制作方法
专利名称：钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物包被的血管扩张支架，具体涉及一种含有钾通道阻滞剂药物包被的血管支架。
背景技术：
冠状动脉支架置入术是将金属支架永久性置入冠脉病变处，由它支撑住血管壁，以保持冠脉血管的开放，它有效地解决了冠脉急性关闭和PTCA术后再狭窄的两大问题，目前已成为心肌血管重建的主要手段。在许多医院的心导管室，经皮冠状动脉介入治疗80～90％的病例置入冠状动脉支架。近年来，冠脉支架置入术的应用日益广泛，支架置入术大幅度地降低了PTCA术后早期并发症的发生率，并可使术后远期再狭窄下降10％。但支架置入术本身亦面临着因血栓形成致远期再狭窄的问题，即使在肝素等药物的严格抗凝治疗下，冠状动脉内术后远期再狭窄率一般为15～25％。因此，寻求更有效的方法降低远期再狭窄率已成为心血管介入领域的研究重点。
目前，虽然通过药物治疗等办法能够在一定程度上预防术后再狭窄的发生，但是疗效并不显著，并且易引起出血等严重的药物毒副反应。现在可以肯定，通过对冠状动脉支架的改进，是控制冠状动脉再狭窄最根本、最有效的方法。长期以来，众多学者一致认为支架附近血小板粘附和聚集，引起血栓形成，是导致再狭窄发生的主要原因。二十多年以来，科学家们通过改进支架的材料和设计、研制多聚物涂层支架、纤维蛋白涂层支架、肝素涂层支架、多聚物支架、内皮细胞种植支架等，虽然可以在一定程度上抑制附近血小板粘附和聚集，防止血栓形成，但却不能显著地减少再狭窄的发生，再狭窄率仍然保持在15％左右。
直到九十年代后期，科学家们才认识到引起再狭窄的最主要因素并不是由于支架处血栓的形成，而是支架处血管平滑肌细胞的增殖和移行，也正是由于对引起支架再狭窄的基础医学理论的正确认识，才大大地推动了支架领域的发展。以此理论为基础，BX公司研制的VELOCITYTM支架——雷怕霉素(Rapamycin)药物洗脱支架，使支架再狭窄率一下子降到0～3.2％之间，被认为是支架领域的一座里程碑。该支架2002年4月被欧洲允许临床使用，2003年4月获得美国FDA进入临床应用的许可。
因此，越来越多的支架研究和开发机构把注意力放到寻找有效地抑制血管平滑肌细胞增殖和移行的药物上，目前某些研发机构研制的他克莫司(Tacrolimus)、放线菌素D、紫杉醇等药物洗脱支架在初步临床试验中再狭窄率都在5％左右。可见，寻找新一代的抑制血管平滑肌细胞的药物，研制新型药物洗脱支架是当今支架的发展趋势。
最近，大量的基础研究表明，钾通道尤其是钙激活的钾通道，与血管平滑肌细胞增殖和移行的关系密切，钾通道阻滞剂可以有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行。用钾通道阻滞剂作为制备防治再狭窄的药物，其抑制血管再狭窄的效果显著，但由于特异高效的钾通道阻滞剂毒性大，因而不易进行全身系统的用药。
发明内容
本发明为了解决钾通道阻滞剂毒性大不易进行全身系统用药的缺点，研制一种钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它主要由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管支架表面，所述药物为钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、克霉唑(clotrimazole)、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑((1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole，TRAM-34)、北非蝎毒素(charybdotoxin，CTX)。本发明是将钾通道阻滞剂药物通过聚合物涂层包被在金属支架表面，其结构主要由金属支架、聚合物涂层、药物共同组成。血管支架表面涂覆一层带微孔的聚合物涂层，药物经过浸涂方式吸附于聚合物涂层的微孔中，以此构成微孔释放药物的支架结构。具体操作时可以首先制备带微孔的聚合物涂层，然后将药物吸附于微孔之内，通过毛细管原理将药物释放，药物涂层厚度为2～200μm。本发明中所述的涂膜或涂覆可以采用浸涂和喷涂两种方式进行，药物采用浸涂方式，以免造成喷涂的浪费，而聚合物涂层采用喷涂，因为浓度高时浸涂容易造成挂膜。本发明所述的聚合物要求具备良好的机械性性能，即具有较高的断裂伸长率，并且与支架具有很好的粘附性，聚合物为微孔的聚合物材料，包括多聚乳酸(polylactic acid-PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、正聚脂(polyorthoesters)、聚醚酯(polyoxaesters)、聚脂酰胺(polyamidoeters)、聚磷酸酯(polyphosphazenes)、聚氨酯(polyurethanes-PU)、硅树脂(silicones)、聚硅氧烷(polysiloxane)或微孔陶瓷。溶剂的选择应综合聚合物的粘度、聚集状态及溶剂的蒸发速率等因素综合考虑。首选的溶剂包括丙酮(acetone)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯(toluene)、二氯甲烷(methylene chloride)、氯仿(chloroform)、醋酸乙酯(ethyl acetate)等中的一种或几种的混合。本发明具有如下优点首先，大量的基础研究表明，钾通道尤其是钙激活的钾通道，与血管平滑肌细胞增殖和移行的关系密切，钾通道阻滞剂可以有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行，用钾通道阻滞剂作为制备防治再狭窄的药物，其抑制血管再狭窄的效果显著；本发明不同于以往药物涂层支架的作用机理，从一个全新的作用途径，作用于细胞膜表面的钾离子通道，抑制管平滑肌细胞增殖和移行，起到防治再狭窄的作用。其次，由于特异高效的钾通道阻滞剂毒性大，因而不易进行全身系统的用药，该支架在置入动脉血管后，药物涂层中的药物在血管局部缓慢释放，使局部药物浓度较高，机体的药物浓度较低，不会对机体产生影响，可很好地防治支架处再狭窄的发生，该血管内支架可使介入治疗后再狭窄发生率下降到5％以下。
具体实施例方式具体实施方式
一本实施方式的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管表面，所述药物为钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、克霉唑(clotrimazole)、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑((1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole，TRAM-34)、北非蝎毒素(charybdotoxin，CTX)。所述聚合物为微孔的聚合物材料，它包括多聚乳酸(polylactic acid-PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、正聚脂(polyorthoesters)、聚醚酯(polyoxaesters)、聚脂酰胺(polyamidoeters)、聚磷酸酯(polyphosphazenes)、聚氨酯(polyurethanes-PU)、硅树脂(silicones)、聚硅氧烷(polysiloxane)等和微孔陶瓷。所述血管支架包括316L不锈钢支架、镍支架或钽支架，它们经激光切割而成，整体成网形管状结构。
具体实施例方式
二本实施方式是这样实现的a、向10g正硅酸己酯(TEOS)中加入10g水，再加入0.1gHCL，在40℃混合分散2小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，涂层厚度控制在2～200μm，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，然后将其在150～500℃的条件下干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％钾通道阻滞剂乙醇溶液中5～50分钟，取出支架后在40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
具体实施例方式
三本实施方式是这样实现的a、向10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，在70℃分散1小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，涂层厚度2～200μm，再将支架于150℃条件下固化24小时，然后将其在150～500℃之间干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％钾通道阻滞剂乙醇溶液中5～50分钟，取出支架后40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
具体实施例方式
四本实施方式是这样实现的a、10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，在70℃分散1小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，药物涂层厚度2～200μm，再将支架于150℃条件下固化24小时，然后将其在150～500℃之间干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％含有钾通道阻滞剂和雷怕霉素(rapamycin)的乙醇溶液中5～50分钟，取出支架后在40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
具体实施例方式
五本实施方式是这样实现的a、10g正硅酸己酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gHCL，在40℃条件下混合分散均匀后2小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，涂层厚度2～200μm，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，然后将其在150～500℃之间干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％含有钾通道阻滞剂和雷怕霉素(rapamycin)的乙醇溶液中5-50分钟，取出支架后40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
权利要求
1.钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管表面，其特征在于所述药物包含钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4-氨基吡啶、四乙胺、克霉唑、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑、北非蝎毒素。
2.根据权利要求1所述的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，其特征在于所述聚合物为多聚乳酸、明胶蛋白、聚硅氧烷、正聚脂、聚醚酯、聚脂酰胺、聚磷酸酯、聚氨酯、硅树脂、聚硅氧烷或微孔陶瓷。
3.根据权利要求1所述的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，其特征在于所述血管支架为316L不锈钢支架、镍支架或钽支架。
全文摘要
钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它涉及一种药物包被的血管扩张支架，具体涉及一种含有钾通道阻滞剂药物包被的血管支架。本发明的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管表面，所述药物包含钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4－氨基吡啶、四乙胺、克霉唑、(1－[(2－氯苯基)二苯甲基]－吡唑、北非蝎毒素。本发明用钾通道阻滞剂作为制备防治再狭窄的药物，其抑制血管再狭窄的效果显著；作用于细胞膜表面的钾离子通道，抑制管平滑肌细胞增殖和移行，起到防治再狭窄的作用，该血管内支架可使介入治疗后再狭窄发生率下降到5％以下。
文档编号A61F2/00GK1600384SQ20041004394
公开日2005年3月30日 申请日期2004年10月19日 优先权日2004年10月19日
发明者杨宝峰, 岳朋, 崔浩 申请人:哈尔滨医科大学
技术领域：
本发明涉及一种药物包被的血管扩张支架，具体涉及一种含有钾通道阻滞剂药物包被的血管支架。
背景技术：
冠状动脉支架置入术是将金属支架永久性置入冠脉病变处，由它支撑住血管壁，以保持冠脉血管的开放，它有效地解决了冠脉急性关闭和PTCA术后再狭窄的两大问题，目前已成为心肌血管重建的主要手段。在许多医院的心导管室，经皮冠状动脉介入治疗80～90％的病例置入冠状动脉支架。近年来，冠脉支架置入术的应用日益广泛，支架置入术大幅度地降低了PTCA术后早期并发症的发生率，并可使术后远期再狭窄下降10％。但支架置入术本身亦面临着因血栓形成致远期再狭窄的问题，即使在肝素等药物的严格抗凝治疗下，冠状动脉内术后远期再狭窄率一般为15～25％。因此，寻求更有效的方法降低远期再狭窄率已成为心血管介入领域的研究重点。
目前，虽然通过药物治疗等办法能够在一定程度上预防术后再狭窄的发生，但是疗效并不显著，并且易引起出血等严重的药物毒副反应。现在可以肯定，通过对冠状动脉支架的改进，是控制冠状动脉再狭窄最根本、最有效的方法。长期以来，众多学者一致认为支架附近血小板粘附和聚集，引起血栓形成，是导致再狭窄发生的主要原因。二十多年以来，科学家们通过改进支架的材料和设计、研制多聚物涂层支架、纤维蛋白涂层支架、肝素涂层支架、多聚物支架、内皮细胞种植支架等，虽然可以在一定程度上抑制附近血小板粘附和聚集，防止血栓形成，但却不能显著地减少再狭窄的发生，再狭窄率仍然保持在15％左右。
直到九十年代后期，科学家们才认识到引起再狭窄的最主要因素并不是由于支架处血栓的形成，而是支架处血管平滑肌细胞的增殖和移行，也正是由于对引起支架再狭窄的基础医学理论的正确认识，才大大地推动了支架领域的发展。以此理论为基础，BX公司研制的VELOCITYTM支架——雷怕霉素(Rapamycin)药物洗脱支架，使支架再狭窄率一下子降到0～3.2％之间，被认为是支架领域的一座里程碑。该支架2002年4月被欧洲允许临床使用，2003年4月获得美国FDA进入临床应用的许可。
因此，越来越多的支架研究和开发机构把注意力放到寻找有效地抑制血管平滑肌细胞增殖和移行的药物上，目前某些研发机构研制的他克莫司(Tacrolimus)、放线菌素D、紫杉醇等药物洗脱支架在初步临床试验中再狭窄率都在5％左右。可见，寻找新一代的抑制血管平滑肌细胞的药物，研制新型药物洗脱支架是当今支架的发展趋势。
最近，大量的基础研究表明，钾通道尤其是钙激活的钾通道，与血管平滑肌细胞增殖和移行的关系密切，钾通道阻滞剂可以有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行。用钾通道阻滞剂作为制备防治再狭窄的药物，其抑制血管再狭窄的效果显著，但由于特异高效的钾通道阻滞剂毒性大，因而不易进行全身系统的用药。
发明内容
本发明为了解决钾通道阻滞剂毒性大不易进行全身系统用药的缺点，研制一种钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它主要由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管支架表面，所述药物为钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、克霉唑(clotrimazole)、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑((1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole，TRAM-34)、北非蝎毒素(charybdotoxin，CTX)。本发明是将钾通道阻滞剂药物通过聚合物涂层包被在金属支架表面，其结构主要由金属支架、聚合物涂层、药物共同组成。血管支架表面涂覆一层带微孔的聚合物涂层，药物经过浸涂方式吸附于聚合物涂层的微孔中，以此构成微孔释放药物的支架结构。具体操作时可以首先制备带微孔的聚合物涂层，然后将药物吸附于微孔之内，通过毛细管原理将药物释放，药物涂层厚度为2～200μm。本发明中所述的涂膜或涂覆可以采用浸涂和喷涂两种方式进行，药物采用浸涂方式，以免造成喷涂的浪费，而聚合物涂层采用喷涂，因为浓度高时浸涂容易造成挂膜。本发明所述的聚合物要求具备良好的机械性性能，即具有较高的断裂伸长率，并且与支架具有很好的粘附性，聚合物为微孔的聚合物材料，包括多聚乳酸(polylactic acid-PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、正聚脂(polyorthoesters)、聚醚酯(polyoxaesters)、聚脂酰胺(polyamidoeters)、聚磷酸酯(polyphosphazenes)、聚氨酯(polyurethanes-PU)、硅树脂(silicones)、聚硅氧烷(polysiloxane)或微孔陶瓷。溶剂的选择应综合聚合物的粘度、聚集状态及溶剂的蒸发速率等因素综合考虑。首选的溶剂包括丙酮(acetone)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯(toluene)、二氯甲烷(methylene chloride)、氯仿(chloroform)、醋酸乙酯(ethyl acetate)等中的一种或几种的混合。本发明具有如下优点首先，大量的基础研究表明，钾通道尤其是钙激活的钾通道，与血管平滑肌细胞增殖和移行的关系密切，钾通道阻滞剂可以有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行，用钾通道阻滞剂作为制备防治再狭窄的药物，其抑制血管再狭窄的效果显著；本发明不同于以往药物涂层支架的作用机理，从一个全新的作用途径，作用于细胞膜表面的钾离子通道，抑制管平滑肌细胞增殖和移行，起到防治再狭窄的作用。其次，由于特异高效的钾通道阻滞剂毒性大，因而不易进行全身系统的用药，该支架在置入动脉血管后，药物涂层中的药物在血管局部缓慢释放，使局部药物浓度较高，机体的药物浓度较低，不会对机体产生影响，可很好地防治支架处再狭窄的发生，该血管内支架可使介入治疗后再狭窄发生率下降到5％以下。
具体实施例方式具体实施方式
一本实施方式的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管表面，所述药物为钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、克霉唑(clotrimazole)、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑((1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole，TRAM-34)、北非蝎毒素(charybdotoxin，CTX)。所述聚合物为微孔的聚合物材料，它包括多聚乳酸(polylactic acid-PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、正聚脂(polyorthoesters)、聚醚酯(polyoxaesters)、聚脂酰胺(polyamidoeters)、聚磷酸酯(polyphosphazenes)、聚氨酯(polyurethanes-PU)、硅树脂(silicones)、聚硅氧烷(polysiloxane)等和微孔陶瓷。所述血管支架包括316L不锈钢支架、镍支架或钽支架，它们经激光切割而成，整体成网形管状结构。
具体实施例方式
二本实施方式是这样实现的a、向10g正硅酸己酯(TEOS)中加入10g水，再加入0.1gHCL，在40℃混合分散2小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，涂层厚度控制在2～200μm，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，然后将其在150～500℃的条件下干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％钾通道阻滞剂乙醇溶液中5～50分钟，取出支架后在40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
具体实施例方式
三本实施方式是这样实现的a、向10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，在70℃分散1小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，涂层厚度2～200μm，再将支架于150℃条件下固化24小时，然后将其在150～500℃之间干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％钾通道阻滞剂乙醇溶液中5～50分钟，取出支架后40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
具体实施例方式
四本实施方式是这样实现的a、10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，在70℃分散1小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，药物涂层厚度2～200μm，再将支架于150℃条件下固化24小时，然后将其在150～500℃之间干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％含有钾通道阻滞剂和雷怕霉素(rapamycin)的乙醇溶液中5～50分钟，取出支架后在40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
具体实施例方式
五本实施方式是这样实现的a、10g正硅酸己酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gHCL，在40℃条件下混合分散均匀后2小时形成溶胶；b、然后喷涂于支架表面，涂层厚度2～200μm，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，然后将其在150～500℃之间干燥使其致密化，形成多孔硅凝胶陶瓷包被支架；c、再将该支架浸于0.1～10％含有钾通道阻滞剂和雷怕霉素(rapamycin)的乙醇溶液中5-50分钟，取出支架后40℃真空干燥脱除溶剂，即制备成钾通道阻滞剂药物涂层支架。
权利要求
1.钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管表面，其特征在于所述药物包含钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4-氨基吡啶、四乙胺、克霉唑、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑、北非蝎毒素。
2.根据权利要求1所述的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，其特征在于所述聚合物为多聚乳酸、明胶蛋白、聚硅氧烷、正聚脂、聚醚酯、聚脂酰胺、聚磷酸酯、聚氨酯、硅树脂、聚硅氧烷或微孔陶瓷。
3.根据权利要求1所述的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，其特征在于所述血管支架为316L不锈钢支架、镍支架或钽支架。
全文摘要
钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它涉及一种药物包被的血管扩张支架，具体涉及一种含有钾通道阻滞剂药物包被的血管支架。本发明的钾通道阻滞剂药物涂层血管内支架，它由管网状血管支架、药物和聚合物涂层组成，药物通过聚合物涂层包被在血管表面，所述药物包含钾通道阻滞剂药物中的一种或几种，所述钾通道阻滞剂药物包括4－氨基吡啶、四乙胺、克霉唑、(1－[(2－氯苯基)二苯甲基]－吡唑、北非蝎毒素。本发明用钾通道阻滞剂作为制备防治再狭窄的药物，其抑制血管再狭窄的效果显著；作用于细胞膜表面的钾离子通道，抑制管平滑肌细胞增殖和移行，起到防治再狭窄的作用，该血管内支架可使介入治疗后再狭窄发生率下降到5％以下。
文档编号A61F2/00GK1600384SQ20041004394
公开日2005年3月30日 申请日期2004年10月19日 优先权日2004年10月19日
发明者杨宝峰, 岳朋, 崔浩 申请人:哈尔滨医科大学
最新回复(0)