溴代双氢青蒿素复方双释制剂的制作方法
专利名称：溴代双氢青蒿素复方双释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种将溴代双氢青蒿素制成肠溶缓释微丸与硫酸亚铁 制成胃溶速释微丸后装入同一胶囊的双释复方制剂的制备工艺。本发明的制剂主要用于治 疗广谱的癌症。
背景技术：
本人已发明合成的溴代双氢青蒿素衍生物，其母核——青蒿素据近来广泛报导具 有抗癌作用，我们早期的研究表明溴代双氢青蒿素具有比母核更加高效的抗癌作用。作用 机理是由于癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细 胞高出许多。青蒿素分子中带有一个独特的内氧桥结构，和铁接触以后内氧桥断裂产生称 为“自由基”的带电原子。自由基向细胞膜发起攻击，造成癌细胞的胀亡或凋亡。由于铁和 氧桥基团在抗癌功能上的不可分割性，同时也为了患者服用方便，最好是将铁剂和溴代双 氢青蒿素制成复方制剂。但铁剂和溴代双氢青蒿素在胃里面直接碰面容易造成对胃壁细胞 的伤害。根据铁剂是在胃酸条件下、在胃里面吸收，而溴代双氢青蒿素是在空肠开始吸收的 特点，将溴代双氢青蒿素包肠溶衣制丸，铁剂为普通胃溶微丸。溴代双氢青蒿素为缓释、铁 剂为速释，在时间上和组织部位上将两种成份分开就可避免伤胃的副作用。制成双释微丸装成胶囊剂主要有以下优势①可通过微丸包衣或不包衣制成速释 或缓释制剂；②在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；③由于粒径小，受消化道 输送食物节律影响小；④双释微丸可使不同驵分按临床要求实现；⑤微丸的流动性好，大 小均勻，易于制剂；⑥适合复方制剂的配伍。
发明内容
本发明的重点是由溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁组成的复方双释微丸制剂，缓释微 丸是溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂先制成丸芯而后再包肠溶衣而成；硫酸亚铁 则与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸，然后将缓释微丸与速释微丸按临床要求的 剂量装于普通胃溶胶囊壳中制成双释胶囊剂，为双释微丸的复方制剂。本发明提供了溴代双氢青蒿素缓释微丸及包衣配方，所述配方含有溴代双氢青 蒿素1. 0-20. g，优选4. 0-8. Og,与乳糖、淀粉、硬脂酸镁或各种变性淀粉以及药学领域可接 受的其它赋形剂一种或一种以上总量l_30g、优选5-15g制成丸芯；其缓释包衣料为肠溶 丙烯酸3-8g，苯二甲酸乙二酯0. 1-1. 5g，吐温-800. 1-1. 5g，蓖麻油2_鈿1，80-95 %乙醇 IOOml ；肠溶丙烯酸溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后进行包衣。每囊含溴代双 氢青蒿素应为0. 02g至0. 08g，选粒30目。该配方的包衣料缓释时间为2-3小时，溶解PH 为5. 3-6. 5，并与衣层厚无关，符合不能在胃酸中溶解而要在肠道中溶解的临床要求。使用 市售全水型的肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣于本发明亦是最实用的方法之一。本发明还提供了硫酸亚铁速释微丸，所述微丸含有硫酸亚铁0.5-10. g、优选 1.0-3. 0g，乳糖、糊精及药学领域可接受的其它赋形剂一种或一种以上总量l-20g、优选5. 0-15. Og为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合剂，溶剂法制粒，选粒30目。所制 微丸为胃溶速释。每囊含硫酸亚铁应为0. Olg-O. 05g。上述两种微丸可分别包不同的彩衣以示区别或不包彩衣，但堆比要一致，然后按 各自的临床所需含量比例进行干混，装填胶囊。本剂型临床应用适合于广谱的癌症用药。本发明用以下实施例加以说明。制丸和包衣均为药学的公知技术，以下实施例主 要描述复方双释制剂的组方。但本发明不限于以下实施例实施例1溴代双氢青蒿素4g，与乳糖、淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其包衣料用肠溶丙 烯酸3. 5g，苯二甲酸乙二酯0. 35g，吐温-800. 5g，蓖麻油2ml，90%乙醇IOOml ；肠溶丙烯酸 溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后进行包衣。选粒30目。硫酸亚铁2g，乳糖及糊精总IOg为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合剂， 溶剂法制粒，选粒30目。溴代双氢青蒿素微丸包彩衣，硫酸亚铁微丸不包外衣，按各自的剂量比例进行干 混，装填胶囊。实施例2溴代双氢青蒿素3. 5g，与乳糖、变性淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其缓释包衣 料用市售全水型的肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣料进行包衣。硫酸亚铁2g，乳糖及糊精总15g为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合剂， 溶剂法制粒，选粒30目。溴代双氢青蒿素微丸包彩衣，硫酸亚铁微丸包素衣，按各自的剂量比例进行干混， 装填胶囊。实施例3溴代双氢青蒿素5g，与乳糖、变性淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其包衣料用肠 溶丙烯酸7g，苯二甲酸乙二酯0. 5g，吐温-801g，蓖麻油細1，80%乙醇IOOml ；肠溶丙烯酸 溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后进行包衣。选粒30目。硫酸亚铁2. 5g，乳糖及糊精总12g为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合 剂，溶剂法制粒，选粒30目。溴代双氢青蒿素微丸和硫酸亚铁微丸按各自的剂量比例进行干混，装填胶囊。
权利要求
1.一种由溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁组成的复方双释微丸制剂，其特征在于缓释微 丸是由溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂制成丸芯后再包肠溶衣而成；硫酸亚铁则 与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸，然后将缓释微丸与速释微丸按比例装于普通 胃溶胶囊壳中制成复方双释胶囊制剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征是一种含有溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁的复方 制剂，还在于配方中的溴代双氢青蒿素含量为1. 0-20. g，硫酸亚铁含量为0. 5-10. g。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的丸芯由溴代双氢 青蒿素与乳糖、淀粉、硬脂酸镁或各种变性淀粉以及药学领域可接受的其它赋形剂一种或 一种以上制成，赋形剂总量为l_30g。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的缓释包衣料为肠 溶丙烯酸3-8g,苯二甲酸乙二酯0. 1-1. 5g，吐温-800. 1-1. 5g，蓖麻油2_4ml，80-95 %乙醇 100ml。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的缓释包衣料也适 合用市售肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的每囊含溴代双氢 青蒿素应为0. 02g-0. 08g。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征是硫酸亚铁速释微丸的丸芯由硫酸亚铁与乳 糖、糊精及药学领域可接受的其它赋形剂一种或一种以上制成，赋形剂总量为l_20g。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征是硫酸亚铁速释微丸的每囊含硫酸亚铁应为 0. Olg-O. 05g。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征是两种微丸堆比要一致。
10.根据权利要求1所述的制剂，其特征是两种微丸按剂量比例进行干混，装填胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种新的溴代双氢青蒿素复方双释制剂及其制备组分；本发明的最大特点是将溴代双氢青蒿素与硫酸亚铁组成复方制剂，而且在同一制剂中硫酸亚铁微丸胃溶速释、溴代双氢青蒿素微丸肠溶缓释，解决了溴代双氢青蒿素及其配剂硫酸亚铁同时服用而不宜在胃里同时溶出的问题；本发明的工艺简单易操作，适宜工业化生产，使产品有更好的质量稳定性和有更好的抗癌作用以及更低的副作用。
文档编号A61K31/357GK102038677SQ20091016789
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月15日 优先权日2009年10月15日
发明者石雁羽 申请人:石雁羽
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种将溴代双氢青蒿素制成肠溶缓释微丸与硫酸亚铁 制成胃溶速释微丸后装入同一胶囊的双释复方制剂的制备工艺。本发明的制剂主要用于治 疗广谱的癌症。
背景技术：
本人已发明合成的溴代双氢青蒿素衍生物，其母核——青蒿素据近来广泛报导具 有抗癌作用，我们早期的研究表明溴代双氢青蒿素具有比母核更加高效的抗癌作用。作用 机理是由于癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细 胞高出许多。青蒿素分子中带有一个独特的内氧桥结构，和铁接触以后内氧桥断裂产生称 为“自由基”的带电原子。自由基向细胞膜发起攻击，造成癌细胞的胀亡或凋亡。由于铁和 氧桥基团在抗癌功能上的不可分割性，同时也为了患者服用方便，最好是将铁剂和溴代双 氢青蒿素制成复方制剂。但铁剂和溴代双氢青蒿素在胃里面直接碰面容易造成对胃壁细胞 的伤害。根据铁剂是在胃酸条件下、在胃里面吸收，而溴代双氢青蒿素是在空肠开始吸收的 特点，将溴代双氢青蒿素包肠溶衣制丸，铁剂为普通胃溶微丸。溴代双氢青蒿素为缓释、铁 剂为速释，在时间上和组织部位上将两种成份分开就可避免伤胃的副作用。制成双释微丸装成胶囊剂主要有以下优势①可通过微丸包衣或不包衣制成速释 或缓释制剂；②在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；③由于粒径小，受消化道 输送食物节律影响小；④双释微丸可使不同驵分按临床要求实现；⑤微丸的流动性好，大 小均勻，易于制剂；⑥适合复方制剂的配伍。
发明内容
本发明的重点是由溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁组成的复方双释微丸制剂，缓释微 丸是溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂先制成丸芯而后再包肠溶衣而成；硫酸亚铁 则与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸，然后将缓释微丸与速释微丸按临床要求的 剂量装于普通胃溶胶囊壳中制成双释胶囊剂，为双释微丸的复方制剂。本发明提供了溴代双氢青蒿素缓释微丸及包衣配方，所述配方含有溴代双氢青 蒿素1. 0-20. g，优选4. 0-8. Og,与乳糖、淀粉、硬脂酸镁或各种变性淀粉以及药学领域可接 受的其它赋形剂一种或一种以上总量l_30g、优选5-15g制成丸芯；其缓释包衣料为肠溶 丙烯酸3-8g，苯二甲酸乙二酯0. 1-1. 5g，吐温-800. 1-1. 5g，蓖麻油2_鈿1，80-95 %乙醇 IOOml ；肠溶丙烯酸溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后进行包衣。每囊含溴代双 氢青蒿素应为0. 02g至0. 08g，选粒30目。该配方的包衣料缓释时间为2-3小时，溶解PH 为5. 3-6. 5，并与衣层厚无关，符合不能在胃酸中溶解而要在肠道中溶解的临床要求。使用 市售全水型的肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣于本发明亦是最实用的方法之一。本发明还提供了硫酸亚铁速释微丸，所述微丸含有硫酸亚铁0.5-10. g、优选 1.0-3. 0g，乳糖、糊精及药学领域可接受的其它赋形剂一种或一种以上总量l-20g、优选5. 0-15. Og为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合剂，溶剂法制粒，选粒30目。所制 微丸为胃溶速释。每囊含硫酸亚铁应为0. Olg-O. 05g。上述两种微丸可分别包不同的彩衣以示区别或不包彩衣，但堆比要一致，然后按 各自的临床所需含量比例进行干混，装填胶囊。本剂型临床应用适合于广谱的癌症用药。本发明用以下实施例加以说明。制丸和包衣均为药学的公知技术，以下实施例主 要描述复方双释制剂的组方。但本发明不限于以下实施例实施例1溴代双氢青蒿素4g，与乳糖、淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其包衣料用肠溶丙 烯酸3. 5g，苯二甲酸乙二酯0. 35g，吐温-800. 5g，蓖麻油2ml，90%乙醇IOOml ；肠溶丙烯酸 溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后进行包衣。选粒30目。硫酸亚铁2g，乳糖及糊精总IOg为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合剂， 溶剂法制粒，选粒30目。溴代双氢青蒿素微丸包彩衣，硫酸亚铁微丸不包外衣，按各自的剂量比例进行干 混，装填胶囊。实施例2溴代双氢青蒿素3. 5g，与乳糖、变性淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其缓释包衣 料用市售全水型的肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣料进行包衣。硫酸亚铁2g，乳糖及糊精总15g为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合剂， 溶剂法制粒，选粒30目。溴代双氢青蒿素微丸包彩衣，硫酸亚铁微丸包素衣，按各自的剂量比例进行干混， 装填胶囊。实施例3溴代双氢青蒿素5g，与乳糖、变性淀粉、硬脂酸镁总15g，制成丸芯；其包衣料用肠 溶丙烯酸7g，苯二甲酸乙二酯0. 5g，吐温-801g，蓖麻油細1，80%乙醇IOOml ；肠溶丙烯酸 溶于80%乙醇后，加入其余成分，完全混勻后进行包衣。选粒30目。硫酸亚铁2. 5g，乳糖及糊精总12g为固体分散体系载体，10% PvP乙醇液为黏合 剂，溶剂法制粒，选粒30目。溴代双氢青蒿素微丸和硫酸亚铁微丸按各自的剂量比例进行干混，装填胶囊。
权利要求
1.一种由溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁组成的复方双释微丸制剂，其特征在于缓释微 丸是由溴代双氢青蒿素与药学上可接受的赋形剂制成丸芯后再包肠溶衣而成；硫酸亚铁则 与药学上可接受的赋形剂制成胃溶速释微丸，然后将缓释微丸与速释微丸按比例装于普通 胃溶胶囊壳中制成复方双释胶囊制剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征是一种含有溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁的复方 制剂，还在于配方中的溴代双氢青蒿素含量为1. 0-20. g，硫酸亚铁含量为0. 5-10. g。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的丸芯由溴代双氢 青蒿素与乳糖、淀粉、硬脂酸镁或各种变性淀粉以及药学领域可接受的其它赋形剂一种或 一种以上制成，赋形剂总量为l_30g。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的缓释包衣料为肠 溶丙烯酸3-8g,苯二甲酸乙二酯0. 1-1. 5g，吐温-800. 1-1. 5g，蓖麻油2_4ml，80-95 %乙醇 100ml。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的缓释包衣料也适 合用市售肠溶包衣料作为缓释微丸的包衣。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征是溴代双氢青蒿素缓释微丸的每囊含溴代双氢 青蒿素应为0. 02g-0. 08g。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征是硫酸亚铁速释微丸的丸芯由硫酸亚铁与乳 糖、糊精及药学领域可接受的其它赋形剂一种或一种以上制成，赋形剂总量为l_20g。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征是硫酸亚铁速释微丸的每囊含硫酸亚铁应为 0. Olg-O. 05g。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征是两种微丸堆比要一致。
10.根据权利要求1所述的制剂，其特征是两种微丸按剂量比例进行干混，装填胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种新的溴代双氢青蒿素复方双释制剂及其制备组分；本发明的最大特点是将溴代双氢青蒿素与硫酸亚铁组成复方制剂，而且在同一制剂中硫酸亚铁微丸胃溶速释、溴代双氢青蒿素微丸肠溶缓释，解决了溴代双氢青蒿素及其配剂硫酸亚铁同时服用而不宜在胃里同时溶出的问题；本发明的工艺简单易操作，适宜工业化生产，使产品有更好的质量稳定性和有更好的抗癌作用以及更低的副作用。
文档编号A61K31/357GK102038677SQ20091016789
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月15日 优先权日2009年10月15日
发明者石雁羽 申请人:石雁羽
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