结肠宁靶向给药制剂及用途的制作方法
专利名称：结肠宁靶向给药制剂及用途的制作方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种结肠宁靶向给药制剂及用途。涉及的结肠靶向给药 制剂的处方由蒲黄和丁香蓼两味组成，药材通过溶剂提取、精制，制剂成型及包衣等技术制 成结肠靶向肠溶片剂、丸剂或微丸、胶囊剂及混悬颗粒剂等制剂，口服给药用于治疗结肠 炎。
背景技术：
慢性结肠炎是指结肠直肠因各种致病原因导致肠道的炎性水肿，溃疡、出血病变， 是一种具有复发倾向的慢性肠道疾病。根据致病原因分为特异性，即有明显原因的结肠炎， 非特异性即致病原因不明的结肠炎。特异性结肠炎常见的有痢疾、结肠结核、阿米巴痢疾、 放射性直肠炎等；非特异性结肠炎有溃疡性结肠炎、克隆氏病等。结肠炎多数临床所称的慢 性结肠炎多指非特异性的，表现为以腹泻为主，严重的每日10 30次，排出含有血、脓和 粘液的粪便，伴有阵发性腹痛，以左下腹痛为主。慢性结肠炎可发生于任何年龄，但以20 40岁为多见。一般而言，症状严重性和结肠受侵范围及炎症程度相关。炎症一般均以连续 性分布的方式，从直肠向近端结肠扩展，最常累及的部位为直肠、直-乙状结肠、左侧结肠。 但少数可在降结肠及乙状结肠分别呈节段性分布，偶尔可能见直肠侵犯。本病较为严重的 可产生许多的并发症，如结肠溃疡穿孔引起腹膜炎，病变侵蚀大血管可导致出血过多产生 贫血，长期腹泻造成肛门感染，少数病例可产生癌变。我国目前治疗轻、中度结肠炎最常用的药物仍然是氨基水杨酸类药物和糖皮质激 素类药物，具有起效快、近期临床缓解率高等优点，但停药后易复发，长期用药不良反应增 多，部分顽固性患者疗效并不理想。该药的疗效与不良反应及用量成正比。有报道，每天口 服柳氮磺胺吡啶(SASP) 4克，有效率不及50%，约有10 15%患者因不良反应停药，每天 服药超过4克，有效率提高，但不良反应可达37.5%，主要副作用为头痛、恶心、皮疹、贫血、 骨髓抑制及可逆性生育能力丧失。静脉给药毒副作用较大，免疫抑制剂对骨髓造血功能影 响较大，在使用过程中要定期复查骨髓造血功能。因此，西药存在疗效不理想，不良反应大， 停药后复发率高等缺点。为了提高疗效，临床上采用保留灌肠给药，以利于药物与结肠病变部位较长时间 直接接触。但结肠灌肠需要有专业经验的医务工作人员实施，给病人，家属，医务人员等造 成麻烦，尤其给病人造成痛苦，病人常难以坚持治疗。因此，寻找更方便有效、不良反应少的 结肠靶向给药制剂成为溃疡性结肠炎研究的重点。中药治疗溃疡性结肠炎是中医中药的特色，目前已被广泛应用，并取得了一定的 效果。以传统中药制成的汤剂、注射剂、片剂、胶囊、栓剂或灌肠剂等使用也较普遍。例如，锡 类散、溃结汤、结肠宁等均证明对改善症状或黏膜病变有一定疗效。但因疾病分型不统一， 加之许多药物剂型存在的不足，用药缺乏靶向性，导致疗效可重复验证性较差。20年前人们发现口服轻泻剂只有到达大肠后才发挥治疗溃疡性结肠炎的作用。 因此，人们对结肠靶向给药产生了兴趣，并且不断地开发各种结肠靶向给药系统。公开的中药靶向给药的专利资料，有200410061015. 5(申请号，下同)的中药肠溶制剂专利，涉 及一种八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法；有200510020807. 2专 利，涉及一种由美洲大蠊提取物为原料制备而成的口服结肠宁靶向制剂及其制备方法， 用于治疗溃疡性结肠炎；03114407. 1专利，涉及一种中药多糖作为结肠递药载体的应用； 200410052029. 0专利，涉及一种苦豆子总碱提取物在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及结 肠靶向制剂的制备方法；有200410061015. 5专利，涉及八味锡类散口服制剂及其结肠靶向 口服制剂与制备方法；有200410040960. 7专利，涉及由用中药黄芪、苦参为原料制备而成 的一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和用途；有200510121000. 8专利，涉 及一种肠靶向型药物控释纤维及其制备方法；有93105769. 8的专利，涉及靶向结肠给药肠 溶空心胶囊。复方中药成分复杂，易吸湿，制成口服靶向制剂技术难度较大，十几年以来，虽然 有一些专利及相关研究报道。但因各种原因如制备工艺不够稳定，无合理的质量控制，动物 药理药效不显著，临床疗效不理想等，绝大多数项目仍停留在实验室阶段，达到产业化的产 品寥寥可数，目前也未见类似产品上市。本专利是以结肠宁(灌肠剂)为处方基础制备的靶向给药制剂。结肠 宁标准收载于中华人民共和国卫生部部颁标准新药转正标准第10册，标准编号 們3-033(2-24)-95(2)，药品批准文号(89)卫药准字Z-15号，由九芝堂股份有限公司生 产。规格每瓶装5g (药膏)，用法用量取药膏5g，溶于50 80ml温开水中，放冷至约37 °C 时保留灌肠，每天大便后一次，四周为一疗程。由于每天给药，给药时间及治疗周期较长，患 者使用非常不方便。查询中国专利文献检索(1985-2009. 04)，未见由蒲黄和丁香蓼制成口服结肠给药 或结肠靶向给药制剂的公开专利，也未见结肠宁口服给药治疗结肠炎的用途专利。
发明内容
一种口服结肠宁靶向给药制剂及用途，是以结肠宁(灌肠剂)为基础处方，将蒲 黄、丁香蓼两味中药经提取、精制、制剂成型后，再用药学上可接受的辅料包衣制成，用于治 疗急、慢性结肠炎。本发明的目的是提供一种由蒲黄和丁香蓼为处方制成的口服结肠宁靶向给药制 剂，克服目前灌肠剂缺点，使之成为疗效好、使用方便、患者乐于接受的药物。药物的具体剂 型包括片剂、胶囊剂、混悬颗粒、丸剂及微丸等固体制剂，通过包衣后制成肠溶释放的药物， 尤其是以结肠释放为主的靶向给药制剂。本发明另一个目的是提供口服给药的结肠靶向制剂，用于治疗结肠炎症。根据不同给药体系的释药机理，本发明结肠靶向制剂的制备原理主要可分为五大 类PH依赖型释药系统、酶依赖型释药系统、时滞释药系统、菌群激活系统和结肠靶向粘附 释药系统，其中PH依赖型释药系统、酶依赖型释药系统、时滞释药系统在本发明中较为常用。根据Eudragit SlOO等肠溶辅料不溶于pH值较小的胃(pHl 2)液及小肠液 (pH6. 8)中，而溶于pH值较大的结肠液(pH7.0 8. 0)中的特点，将该类辅料应用于结肠宁 灌肠剂制成口服结肠宁靶向给药制剂，药物经过胃、小肠不释放药物，到结肠部位辅料溶解然后释放药物。为了增加肠溶衣的可塑性，在肠溶辅料(聚合物)中加入适当量的增塑剂， 如柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯和丙二醇。肠溶聚合物与增塑剂混合使用的重量比值范围 是 30 1 2 1。根据果胶等辅料在结肠内利用菌群所产生的酶(氮还原酶、糖苷酶、葡萄糖苷酸 酶等)的水解作用，本发明制备酶依赖型的结肠宁靶向给药制剂。由于在胃、小肠内缺乏相 应果胶酶而在结肠中有特殊的果胶分解酶可分解果胶从而释放药物。果胶与羟丙甲纤维素 (HPMC)按一定比例混合，可改善果胶的亲水性，果胶与HPMC混合使用，其中HPMC的重量含 量为10 90%。两者适当的配比对制剂进行包衣可制备质量较好的靶向给药制剂。菌群 激活系统是利用肠道厌氧菌对非淀粉类多糖的发酵，将多糖骨架或包衣与药物一起制成口 服制剂，达到定位释放的效果。根据乙基纤维素等高分子材料经胃、小肠到达结肠需6小时左右的时滞原理本发 明制备结肠宁时滞释药制剂，药物在口服后达到在结肠时即定位释放。在制备时滞释药系 统也常采用综合时滞效应及胃肠PH差异的方法，对综合时滞效应和胃肠pH差异设计，载体 在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的PH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的 时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。本发明采用pH依赖型给药系统中，药学上可接受的辅料主要是指在pH大 于6. 5以上溶解的肠溶聚合物，常见的有丙烯酸II号树脂、丙烯酸III号树脂、尤特奇 EudragitSlOO (甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯30 70) ,Eudragit FS 30D(甲基丙烯酸 丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯1 1 1)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙 甲纤维素酯(HPMCP)，羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Eudragit L、Eudragit RS等， 这些辅料可以是其中一种，也可以是任意几种的混合物或与增塑剂，抗粘剂等的混合物。果胶、果胶钙与及羟丙甲基纤维素等可用于制备酶依赖型结肠靶向给药制剂；偶 氮聚合物、偶氮苯与丙烯酸树脂共聚物、葡聚糖(Dextran)和壳聚糖(Chitosan)、瓜耳豆 胶、甲壳胺、琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖等可用于制备菌群依赖型结肠靶向给药 制剂；葡聚糖、果胶、壳多糖、环糊精、纤维素衍生物、明胶、海藻酸盐、卡波姆等可用于制备 粘附型结肠靶向给药制剂；乙基纤维素、卡巴蜡、蜂蜡、司盘、HPMC等可用于时滞型结肠靶 向给药制剂。本发明提供的口服结肠宁靶向制剂也可是结合pH依赖型、时滞型或酶依赖型二 种或多种原理制备新型结肠宁肠溶靶向包衣制剂。结肠宁(灌肠剂)原处方收载中华人民共和国卫生部部新药转正标准第10册，由 蒲黄4320g，丁香蓼864g组成，用于制成1000瓶。本发明是在该处方基础上结合现代制药 技术制备的新型制剂，结肠宁靶向给药制剂的制备方法包括以下步骤。结肠宁浸膏提取精制过程采用常规的提取、精制工艺，取处方中蒲黄与丁香蓼， 加水倍6 8水煎煮提取两次，过滤，合并滤液，减压浓缩，得半成品稠膏，直接减压干燥或 加适当的辅料干燥，得干浸膏粉；上述提取浓缩液也可用乙醇沉淀等方法精制，回收乙醇， 并浓缩成相对密度为1. 30 1. 38(60 65°C )的稠膏。以上提取也可将蒲黄及丁香蓼分别加水或加醇提取、浓缩、干燥得到浸膏或干浸 膏粉末。分别提取、精制等工艺的优点可适当减少蒲黄中的有效成分如异鼠李素-3-0-新 陈皮糖苷等成分的损失。
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由于中药提取物较易吸湿，在浸膏干燥时加入适量丙烯酸树脂II号(乙醇溶解后 加入)、淀粉或倍他环糊精等进行干燥，可减少干浸膏吸湿性。结肠宁片芯成型工艺根据中药片剂常规辅料及压片工艺，制备结肠宁片芯。比如 取ι份干浸膏粉，加乳糖0. 5份，直接混合压片制粒，整粒，再加0. 02份滑石粉，混勻，压片， 即得片芯；也可用干浸膏加适当辅料用5% HPMC乙醇溶液制粒，干燥，压片；为了提高包衣 成品率，压片的片芯硬度宜> 40N，脆碎度< 1%，每片含生药1. 3 5. ISgo结肠宁胶囊制备工艺根据中药胶囊剂常规辅料及工艺制备胶囊，取浸膏1份(相 对密度1. 37,60 65°C )，加0. 5份填充剂如淀粉、蔗糖、糊精等，减压干燥，粉碎，直接装胶 囊，使每粒胶囊含生药1.3 5. ISgo装胶囊前浸膏与辅料也可制成大于80目颗粒，包肠溶 衣后装胶囊，胶囊壳可选普通胃溶胶囊也可选肠溶胶囊。结肠宁微丸成型工艺根据中药微丸常规工艺制备结肠宁丸或微丸，具体方法为 取1份结肠宁浸膏，加微晶纤维或乳糖等辅料，65%乙醇适量，制软材，于挤出滚圆造粒机 中造粒，选择板孔孔径，可调节每粒湿丸含生药的量，挤出转速800 lOOOr/min，滚圆转速 1000 1200r/min，滚圆时间3 10分钟，湿丸于45°C干燥4 6小时，即得。根据需求， 可调整板孔孔径，得到不同大小的丸芯。取普通片芯、丸芯、颗粒及胶囊，至其表面覆盖合适的肠溶衣即可获得结肠宁靶向 制剂。肠溶衣的种类有PH依赖型、酶依赖型、时滞型、菌群激活型和结肠靶向粘附型，其中 PH依赖型、酶依赖型及时滞释药型在本发明中较为常用。最常用的PH依赖型的辅料是甲基丙烯酸类的肠溶包衣辅料，如尤特奇S 100(甲 基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯，30 70)和尤特奇FS 30D(甲基丙烯酸丙烯酸甲酯甲基 丙烯酸酯，1 1 1)，该类辅料为在大于PH7. O介质中溶解，为pH触发型结肠给药辅料。包衣液中常添加增塑剂，降低玻璃化温度和最低成膜温度；尤特奇SlOO的有机溶 液需要10-30%增塑剂(按聚合物的干重量计算)，合适的增塑剂有柠檬酸三乙酯，癸二酸 二丁酯和丙二醇。尤特奇FS 30D是一种柔性聚合物，有良好成膜性，可不用再加增塑剂，有 时少量增塑剂会增加膜的柔性，改善制剂工艺。例如为了避免肠溶颗粒压片时的膜破损， 可加入适量增塑剂增加膜的柔性。考虑到中药浸膏易吸湿，本发明包衣主要采用有机溶液包衣，尤其是底层包衣。表 层包衣可采用水混悬剂。常见的有机溶剂为乙醇、丙二醇及丙酮溶液，可用于各种常用口服 固体制剂，如片剂、小丸、微丸、胶囊剂、软胶囊、滴丸和颗粒剂的肠溶包衣。尤特奇SlOO用 有机溶液进行包衣的合适包覆量片剂、胶囊剂为每平方厘米表面积6 IOOmg ；小丸、颗粒 为其重量的6 60%。聚合物包覆量与它们的表面结构，机械强度和药物溶解度有关。有机包衣溶液中固体物料的合适含量为10 15%，在流化床中颗粒包衣的片床 温度(有机溶液包衣)25 30°C，包衣锅中包衣的片床温度30 35°C。根据不同设备及 环境，以上参数可适当调整，以达到最佳包衣效果。尤特奇SlOO是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物，不溶于胃液，也不 溶于水，可用碱中和形成可溶性盐；它们溶于异丙醇之类有机溶剂，配制成包衣液可形成抗 酸的肠溶薄膜。以下为片芯肠溶包衣的常用处方尤特奇S10040g，癸二酸二丁酯4g，滑石粉10g， 异丙醇246g，丙酮300g ；制备方法异丙醇和丙酮混合成为混合溶剂，将尤特奇SlOO溶于
6适量溶剂中，滑石粉和癸二酸二丁酯加入适量溶剂中，用勻浆机勻化10分钟，倒入尤特奇 SlOO溶液中，在包衣过程中持续搅拌。以上喷雾混悬液固体含量9%，喷雾混悬液聚合物含 量6.7%。在包衣液中也可加适当的微晶纤维素，可以减少片芯边角的磨损。但微晶纤维素 用量过多，会增加包衣的渗透性，影响包衣的效果。对微丸、颗粒及片剂等包衣，也常采用底层包衣后再进行表面包衣的方法。底层包 衣处方尤特奇L100300g，柠檬酸三乙酯30g，滑石粉70g，异丙醇4200g，包衣液中固体含量 8. 6%，包衣液中聚合物含量6. 5%。制备方法将尤特奇L溶于丙酮，加入滑石粉和柠檬酸 三乙酯，用勻化器勻化10分钟，将混悬液倒入尤特奇LlOO溶液中，包衣过程中持续搅拌，底 层包衣增重范围6 60%。表层包衣层常用的处方尤特奇SlOO 180g,滑石粉160g，硬酯酸镁50g，二氧化钛 50g，聚乙二醇6000 25g，异丙醇/丙酮(1 l)3035g，包衣液中固体含量13. 3%，包衣液中 聚合物含量5. 9%。制备方法尤特奇SlOO溶于适量溶剂中，将滑石粉，硬脂酸镁，二氧化钛 和色素倒入适量溶剂中，再倒入聚乙二醇有机溶液，此混悬液用勻化器勻化约10分钟。将 尤特奇SlOO或倒入混悬液中，包衣过程中持续搅拌。包衣方法片芯置于包衣锅中，转动包衣锅，用气动喷枪将包衣混悬液喷雾到 25 30°C的片芯上。调整好喷液速率，进风量和进风温度，使得喷雾操作能持续进行。包 衣过程中，片床温度维持在25 30°C，片剂能顺畅流动。在包衣液中加入适量抗粘剂如 滑石粉，硬脂酸镁等，能避免片剂相互粘连。一旦出现粘连，应暂停喷液，待片剂表面干燥， 片剂恢复顺畅流动时再继续喷液。常用包衣技术参数预热持续时间3分，进风温度40 50 0C，片床温度20 25°C，锅转速10 30转/分，雾化空气压力0. 5bar。本发明的颗粒、微丸可装入普通胶囊后进行肠溶包衣，尤特奇L30D-55用于硬胶 囊的肠溶包衣。硬胶囊可以在普通包衣锅或改良的包衣锅中进行包衣，为了避免失水使胶 壳变脆，胶囊可不用预热至25°C以上；喷液速率用蠕动泵控制，包衣液在包衣过程中应持 续搅拌，以免沉淀产生。在包衣过程中物料温度保持在25 28°C，有利于获得均勻的薄膜； 喷液条件应严格监控，过分干燥会使胶壳变脆。当聚合物羧基与胶囊壳有反应时，也会出现 胶壳变脆现象，有时可先包覆一层隔离层以避免这一现象。胶囊包衣的操作参数，普通0号、1号、2号胶囊，喷雾肠溶包衣层，包衣增加重量为 每平方厘米6 60mg聚合物，常用设备旋转包衣锅，干燥空气体积0. 8 1. Om3/分，进风 温度30 35°C，物料温度20 22°C，雾化喷气压力0. 8 1. Obar，包衣时间200 250分 钟，喷液速率1. 8 2. Og/分/kg胶囊。根据果胶在结肠中被结肠酶分解的特点，本品可采用果胶、HPMC等辅料的混悬 液包衣，制成酶依赖型结肠靶向给药制剂，例如，果胶与羟丙甲纤维素(HPMC)混合制成 3-15%的水混悬剂，果胶与HPMC混合使用，其中HPMC的重量含量为10 90%，加入适当的 滑石粉、二氧化硅等可改善包衣过程的粘结。根据水不溶性材料乙基纤维素(EC)等材料的特点，也可制成时滞释药型的肠溶 包衣；采用卡波姆、淀粉制粒成型，然后包肠溶衣，当肠溶衣溶解后，卡波姆吸水产生较强的 粘附力粘贴在结肠部位，从而达到结肠释放药物的效果，该制剂为粘附型结肠定位制剂。在肠溶包衣外，再喷2 5%的HPMCP 3 6%溶液，可增加制剂耐酸强度，确保制 剂在胃中释放更少。HPMCP溶解方法向容器内加入定量的溶剂，在搅拌状态下，慢慢加入HPMCP搅拌均勻放置20 50分钟即可溶解。HPMCP用量一般为片芯重量的6 10%。所 用有机溶剂乙醇、丙酮、丙酮/乙醇(1/1)、乙醇/水(8/2)等溶剂。取本品6片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用 溶出度测定法(附录X C第二法)的装置，分别置六个不同的溶出杯中，以0. lmol/L盐酸 溶液200ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时后，取溶液5ml滤过，滤液 作为供试品溶液(1)；然后加入37°C的0.2mol/L磷酸钠溶液50ml，混勻，用2mol/L氢氧化 钠溶液调节溶液的PH值为6. 8士0. 05，记录释放介质体积，继续依法操作并记时，经2小时 后，取溶液5ml滤过，作为供试品溶液(2)；并在操作容器中用2mol/L氢氧化钠溶液调节溶 液的PH值为7. 8士0. 05，记录释放介质体积，继续依法操作并记时，经4小时后，取溶液5ml 滤过，作为供试品溶液(3)，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水 (15 85)为流动相；检测波长为254nm，理论板数按异鼠李素-3-0-新橙皮糖苷峰计算应 不低于1000。供试品溶液的制备分别于规定取样点取样，0. 45um的微孔滤膜过滤，取续滤液作 为供试品溶液。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的异 鼠李素-3-0-新橙皮糖苷对照品适量，加甲醇溶解至刻度，精密量取上述溶液适量，分别用 释放介质稀释成与供试品溶液浓度相近的溶液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按 外标法以峰面积计算释放量，与含量测定值比较计算即得，测定结果见下表。表1结肠宁靶向肠溶片体外累计释放以异鼠李素-3-0-新橙皮糖苷的测定结果 (%)
权利要求
1.一种结肠宁靶向给药制剂及用途，是以结肠宁(灌肠剂)为基础处方，将蒲黄、丁香 蓼两味中药经提取、精制、制剂成型后再与药学上可接受的辅料包衣制成的口服靶向给药 制剂，用于治疗结肠炎症。
2.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的靶向给药制剂为口 服给药片剂、丸剂或微丸、胶囊剂及混悬颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅 料包含一种或几种在PH 6. 5以上溶解的肠溶辅料。
4.根据权利要求1和3所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于pH大于6.5以上溶解 的肠溶辅料主要为丙烯酸II号树脂、丙烯酸III号树脂、尤特奇EudragitSlOO (甲基丙烯 酸甲基丙烯酸甲酯30 70) ,Eudragit FS 30D(甲基丙烯酸丙烯酸甲酯甲基丙烯酸 酯1 1 1)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙 基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Eudragit L、Eudragit RS等。
5.根据权利要求1、2所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述靶向给药制剂药物 释放度(以异鼠李素-3-0-新陈皮糖苷计)在0. lmol/L的盐酸中(2小时)小于10%，在 0. lmol/L的盐酸和pH 6. 8磷酸盐缓冲液中(2小时)释放总量小于30%，在pH 7. 8 8. 0 磷酸盐缓冲液中(4小时)释放总量大于70%。
6.根据权利要求1、2所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于采用异鼠李素-3-0-新 橙皮糖苷和香蒲新苷为对照品进行薄层色谱鉴定，结果呈阳性。
7.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的制剂以相当于 5. 18g生药计含异鼠李素-3-0-新橙皮糖苷的量为1 40mg，按每克生药计含异鼠李 素-3-0-新橙皮糖苷的量为0. 19 7. 7mg。
8.根据权利要求1、7所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的制剂以相当 于5. 18g生药计含香蒲新苷的量为0. 5 30mg，按每克生药计含香蒲新苷的量为0. 1 5. 8mg0
9.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂的用途，其特征在于将结肠宁制备成口 服片剂、丸剂、胶囊剂及混悬颗粒剂，用于治疗结肠炎。
全文摘要
本发明属医药领域，涉及一种结肠宁靶向给药制剂及用途。涉及的结肠靶向给药制剂处方由蒲黄和丁香蓼两味组成，药材通过溶剂提取、精制、制剂成型及包衣等技术制成结肠靶向片剂、丸剂或微丸、胶囊剂及混悬颗粒剂等制剂，口服给药用于治疗结肠炎。新制剂与原剂型比较的突出优点是1.结肠靶向制剂彻底改变了原制剂外用灌肠给药带来的不便及痛苦；2.通过制成口服固体制剂，质量标准明显提高，产品质量得到保证；3.治疗结肠炎的靶向给药制剂，方便增加给药次数，提高局部药物浓度及接触时间，从而提高疗效。
文档编号A61K36/88GK101991720SQ200910168210
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月14日 优先权日2009年8月14日
发明者饶品昌 申请人:上海强圣医药科技有限公司
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种结肠宁靶向给药制剂及用途。涉及的结肠靶向给药 制剂的处方由蒲黄和丁香蓼两味组成，药材通过溶剂提取、精制，制剂成型及包衣等技术制 成结肠靶向肠溶片剂、丸剂或微丸、胶囊剂及混悬颗粒剂等制剂，口服给药用于治疗结肠 炎。
背景技术：
慢性结肠炎是指结肠直肠因各种致病原因导致肠道的炎性水肿，溃疡、出血病变， 是一种具有复发倾向的慢性肠道疾病。根据致病原因分为特异性，即有明显原因的结肠炎， 非特异性即致病原因不明的结肠炎。特异性结肠炎常见的有痢疾、结肠结核、阿米巴痢疾、 放射性直肠炎等；非特异性结肠炎有溃疡性结肠炎、克隆氏病等。结肠炎多数临床所称的慢 性结肠炎多指非特异性的，表现为以腹泻为主，严重的每日10 30次，排出含有血、脓和 粘液的粪便，伴有阵发性腹痛，以左下腹痛为主。慢性结肠炎可发生于任何年龄，但以20 40岁为多见。一般而言，症状严重性和结肠受侵范围及炎症程度相关。炎症一般均以连续 性分布的方式，从直肠向近端结肠扩展，最常累及的部位为直肠、直-乙状结肠、左侧结肠。 但少数可在降结肠及乙状结肠分别呈节段性分布，偶尔可能见直肠侵犯。本病较为严重的 可产生许多的并发症，如结肠溃疡穿孔引起腹膜炎，病变侵蚀大血管可导致出血过多产生 贫血，长期腹泻造成肛门感染，少数病例可产生癌变。我国目前治疗轻、中度结肠炎最常用的药物仍然是氨基水杨酸类药物和糖皮质激 素类药物，具有起效快、近期临床缓解率高等优点，但停药后易复发，长期用药不良反应增 多，部分顽固性患者疗效并不理想。该药的疗效与不良反应及用量成正比。有报道，每天口 服柳氮磺胺吡啶(SASP) 4克，有效率不及50%，约有10 15%患者因不良反应停药，每天 服药超过4克，有效率提高，但不良反应可达37.5%，主要副作用为头痛、恶心、皮疹、贫血、 骨髓抑制及可逆性生育能力丧失。静脉给药毒副作用较大，免疫抑制剂对骨髓造血功能影 响较大，在使用过程中要定期复查骨髓造血功能。因此，西药存在疗效不理想，不良反应大， 停药后复发率高等缺点。为了提高疗效，临床上采用保留灌肠给药，以利于药物与结肠病变部位较长时间 直接接触。但结肠灌肠需要有专业经验的医务工作人员实施，给病人，家属，医务人员等造 成麻烦，尤其给病人造成痛苦，病人常难以坚持治疗。因此，寻找更方便有效、不良反应少的 结肠靶向给药制剂成为溃疡性结肠炎研究的重点。中药治疗溃疡性结肠炎是中医中药的特色，目前已被广泛应用，并取得了一定的 效果。以传统中药制成的汤剂、注射剂、片剂、胶囊、栓剂或灌肠剂等使用也较普遍。例如，锡 类散、溃结汤、结肠宁等均证明对改善症状或黏膜病变有一定疗效。但因疾病分型不统一， 加之许多药物剂型存在的不足，用药缺乏靶向性，导致疗效可重复验证性较差。20年前人们发现口服轻泻剂只有到达大肠后才发挥治疗溃疡性结肠炎的作用。 因此，人们对结肠靶向给药产生了兴趣，并且不断地开发各种结肠靶向给药系统。公开的中药靶向给药的专利资料，有200410061015. 5(申请号，下同)的中药肠溶制剂专利，涉 及一种八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法；有200510020807. 2专 利，涉及一种由美洲大蠊提取物为原料制备而成的口服结肠宁靶向制剂及其制备方法， 用于治疗溃疡性结肠炎；03114407. 1专利，涉及一种中药多糖作为结肠递药载体的应用； 200410052029. 0专利，涉及一种苦豆子总碱提取物在制备溃疡性结肠炎药物中的应用及结 肠靶向制剂的制备方法；有200410061015. 5专利，涉及八味锡类散口服制剂及其结肠靶向 口服制剂与制备方法；有200410040960. 7专利，涉及由用中药黄芪、苦参为原料制备而成 的一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和用途；有200510121000. 8专利，涉 及一种肠靶向型药物控释纤维及其制备方法；有93105769. 8的专利，涉及靶向结肠给药肠 溶空心胶囊。复方中药成分复杂，易吸湿，制成口服靶向制剂技术难度较大，十几年以来，虽然 有一些专利及相关研究报道。但因各种原因如制备工艺不够稳定，无合理的质量控制，动物 药理药效不显著，临床疗效不理想等，绝大多数项目仍停留在实验室阶段，达到产业化的产 品寥寥可数，目前也未见类似产品上市。本专利是以结肠宁(灌肠剂)为处方基础制备的靶向给药制剂。结肠 宁标准收载于中华人民共和国卫生部部颁标准新药转正标准第10册，标准编号 們3-033(2-24)-95(2)，药品批准文号(89)卫药准字Z-15号，由九芝堂股份有限公司生 产。规格每瓶装5g (药膏)，用法用量取药膏5g，溶于50 80ml温开水中，放冷至约37 °C 时保留灌肠，每天大便后一次，四周为一疗程。由于每天给药，给药时间及治疗周期较长，患 者使用非常不方便。查询中国专利文献检索(1985-2009. 04)，未见由蒲黄和丁香蓼制成口服结肠给药 或结肠靶向给药制剂的公开专利，也未见结肠宁口服给药治疗结肠炎的用途专利。
发明内容
一种口服结肠宁靶向给药制剂及用途，是以结肠宁(灌肠剂)为基础处方，将蒲 黄、丁香蓼两味中药经提取、精制、制剂成型后，再用药学上可接受的辅料包衣制成，用于治 疗急、慢性结肠炎。本发明的目的是提供一种由蒲黄和丁香蓼为处方制成的口服结肠宁靶向给药制 剂，克服目前灌肠剂缺点，使之成为疗效好、使用方便、患者乐于接受的药物。药物的具体剂 型包括片剂、胶囊剂、混悬颗粒、丸剂及微丸等固体制剂，通过包衣后制成肠溶释放的药物， 尤其是以结肠释放为主的靶向给药制剂。本发明另一个目的是提供口服给药的结肠靶向制剂，用于治疗结肠炎症。根据不同给药体系的释药机理，本发明结肠靶向制剂的制备原理主要可分为五大 类PH依赖型释药系统、酶依赖型释药系统、时滞释药系统、菌群激活系统和结肠靶向粘附 释药系统，其中PH依赖型释药系统、酶依赖型释药系统、时滞释药系统在本发明中较为常用。根据Eudragit SlOO等肠溶辅料不溶于pH值较小的胃(pHl 2)液及小肠液 (pH6. 8)中，而溶于pH值较大的结肠液(pH7.0 8. 0)中的特点，将该类辅料应用于结肠宁 灌肠剂制成口服结肠宁靶向给药制剂，药物经过胃、小肠不释放药物，到结肠部位辅料溶解然后释放药物。为了增加肠溶衣的可塑性，在肠溶辅料(聚合物)中加入适当量的增塑剂， 如柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯和丙二醇。肠溶聚合物与增塑剂混合使用的重量比值范围 是 30 1 2 1。根据果胶等辅料在结肠内利用菌群所产生的酶(氮还原酶、糖苷酶、葡萄糖苷酸 酶等)的水解作用，本发明制备酶依赖型的结肠宁靶向给药制剂。由于在胃、小肠内缺乏相 应果胶酶而在结肠中有特殊的果胶分解酶可分解果胶从而释放药物。果胶与羟丙甲纤维素 (HPMC)按一定比例混合，可改善果胶的亲水性，果胶与HPMC混合使用，其中HPMC的重量含 量为10 90%。两者适当的配比对制剂进行包衣可制备质量较好的靶向给药制剂。菌群 激活系统是利用肠道厌氧菌对非淀粉类多糖的发酵，将多糖骨架或包衣与药物一起制成口 服制剂，达到定位释放的效果。根据乙基纤维素等高分子材料经胃、小肠到达结肠需6小时左右的时滞原理本发 明制备结肠宁时滞释药制剂，药物在口服后达到在结肠时即定位释放。在制备时滞释药系 统也常采用综合时滞效应及胃肠PH差异的方法，对综合时滞效应和胃肠pH差异设计，载体 在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的PH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的 时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。本发明采用pH依赖型给药系统中，药学上可接受的辅料主要是指在pH大 于6. 5以上溶解的肠溶聚合物，常见的有丙烯酸II号树脂、丙烯酸III号树脂、尤特奇 EudragitSlOO (甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯30 70) ,Eudragit FS 30D(甲基丙烯酸 丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯1 1 1)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙 甲纤维素酯(HPMCP)，羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Eudragit L、Eudragit RS等， 这些辅料可以是其中一种，也可以是任意几种的混合物或与增塑剂，抗粘剂等的混合物。果胶、果胶钙与及羟丙甲基纤维素等可用于制备酶依赖型结肠靶向给药制剂；偶 氮聚合物、偶氮苯与丙烯酸树脂共聚物、葡聚糖(Dextran)和壳聚糖(Chitosan)、瓜耳豆 胶、甲壳胺、琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖等可用于制备菌群依赖型结肠靶向给药 制剂；葡聚糖、果胶、壳多糖、环糊精、纤维素衍生物、明胶、海藻酸盐、卡波姆等可用于制备 粘附型结肠靶向给药制剂；乙基纤维素、卡巴蜡、蜂蜡、司盘、HPMC等可用于时滞型结肠靶 向给药制剂。本发明提供的口服结肠宁靶向制剂也可是结合pH依赖型、时滞型或酶依赖型二 种或多种原理制备新型结肠宁肠溶靶向包衣制剂。结肠宁(灌肠剂)原处方收载中华人民共和国卫生部部新药转正标准第10册，由 蒲黄4320g，丁香蓼864g组成，用于制成1000瓶。本发明是在该处方基础上结合现代制药 技术制备的新型制剂，结肠宁靶向给药制剂的制备方法包括以下步骤。结肠宁浸膏提取精制过程采用常规的提取、精制工艺，取处方中蒲黄与丁香蓼， 加水倍6 8水煎煮提取两次，过滤，合并滤液，减压浓缩，得半成品稠膏，直接减压干燥或 加适当的辅料干燥，得干浸膏粉；上述提取浓缩液也可用乙醇沉淀等方法精制，回收乙醇， 并浓缩成相对密度为1. 30 1. 38(60 65°C )的稠膏。以上提取也可将蒲黄及丁香蓼分别加水或加醇提取、浓缩、干燥得到浸膏或干浸 膏粉末。分别提取、精制等工艺的优点可适当减少蒲黄中的有效成分如异鼠李素-3-0-新 陈皮糖苷等成分的损失。
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由于中药提取物较易吸湿，在浸膏干燥时加入适量丙烯酸树脂II号(乙醇溶解后 加入)、淀粉或倍他环糊精等进行干燥，可减少干浸膏吸湿性。结肠宁片芯成型工艺根据中药片剂常规辅料及压片工艺，制备结肠宁片芯。比如 取ι份干浸膏粉，加乳糖0. 5份，直接混合压片制粒，整粒，再加0. 02份滑石粉，混勻，压片， 即得片芯；也可用干浸膏加适当辅料用5% HPMC乙醇溶液制粒，干燥，压片；为了提高包衣 成品率，压片的片芯硬度宜> 40N，脆碎度< 1%，每片含生药1. 3 5. ISgo结肠宁胶囊制备工艺根据中药胶囊剂常规辅料及工艺制备胶囊，取浸膏1份(相 对密度1. 37,60 65°C )，加0. 5份填充剂如淀粉、蔗糖、糊精等，减压干燥，粉碎，直接装胶 囊，使每粒胶囊含生药1.3 5. ISgo装胶囊前浸膏与辅料也可制成大于80目颗粒，包肠溶 衣后装胶囊，胶囊壳可选普通胃溶胶囊也可选肠溶胶囊。结肠宁微丸成型工艺根据中药微丸常规工艺制备结肠宁丸或微丸，具体方法为 取1份结肠宁浸膏，加微晶纤维或乳糖等辅料，65%乙醇适量，制软材，于挤出滚圆造粒机 中造粒，选择板孔孔径，可调节每粒湿丸含生药的量，挤出转速800 lOOOr/min，滚圆转速 1000 1200r/min，滚圆时间3 10分钟，湿丸于45°C干燥4 6小时，即得。根据需求， 可调整板孔孔径，得到不同大小的丸芯。取普通片芯、丸芯、颗粒及胶囊，至其表面覆盖合适的肠溶衣即可获得结肠宁靶向 制剂。肠溶衣的种类有PH依赖型、酶依赖型、时滞型、菌群激活型和结肠靶向粘附型，其中 PH依赖型、酶依赖型及时滞释药型在本发明中较为常用。最常用的PH依赖型的辅料是甲基丙烯酸类的肠溶包衣辅料，如尤特奇S 100(甲 基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯，30 70)和尤特奇FS 30D(甲基丙烯酸丙烯酸甲酯甲基 丙烯酸酯，1 1 1)，该类辅料为在大于PH7. O介质中溶解，为pH触发型结肠给药辅料。包衣液中常添加增塑剂，降低玻璃化温度和最低成膜温度；尤特奇SlOO的有机溶 液需要10-30%增塑剂(按聚合物的干重量计算)，合适的增塑剂有柠檬酸三乙酯，癸二酸 二丁酯和丙二醇。尤特奇FS 30D是一种柔性聚合物，有良好成膜性，可不用再加增塑剂，有 时少量增塑剂会增加膜的柔性，改善制剂工艺。例如为了避免肠溶颗粒压片时的膜破损， 可加入适量增塑剂增加膜的柔性。考虑到中药浸膏易吸湿，本发明包衣主要采用有机溶液包衣，尤其是底层包衣。表 层包衣可采用水混悬剂。常见的有机溶剂为乙醇、丙二醇及丙酮溶液，可用于各种常用口服 固体制剂，如片剂、小丸、微丸、胶囊剂、软胶囊、滴丸和颗粒剂的肠溶包衣。尤特奇SlOO用 有机溶液进行包衣的合适包覆量片剂、胶囊剂为每平方厘米表面积6 IOOmg ；小丸、颗粒 为其重量的6 60%。聚合物包覆量与它们的表面结构，机械强度和药物溶解度有关。有机包衣溶液中固体物料的合适含量为10 15%，在流化床中颗粒包衣的片床 温度(有机溶液包衣)25 30°C，包衣锅中包衣的片床温度30 35°C。根据不同设备及 环境，以上参数可适当调整，以达到最佳包衣效果。尤特奇SlOO是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物，不溶于胃液，也不 溶于水，可用碱中和形成可溶性盐；它们溶于异丙醇之类有机溶剂，配制成包衣液可形成抗 酸的肠溶薄膜。以下为片芯肠溶包衣的常用处方尤特奇S10040g，癸二酸二丁酯4g，滑石粉10g， 异丙醇246g，丙酮300g ；制备方法异丙醇和丙酮混合成为混合溶剂，将尤特奇SlOO溶于
6适量溶剂中，滑石粉和癸二酸二丁酯加入适量溶剂中，用勻浆机勻化10分钟，倒入尤特奇 SlOO溶液中，在包衣过程中持续搅拌。以上喷雾混悬液固体含量9%，喷雾混悬液聚合物含 量6.7%。在包衣液中也可加适当的微晶纤维素，可以减少片芯边角的磨损。但微晶纤维素 用量过多，会增加包衣的渗透性，影响包衣的效果。对微丸、颗粒及片剂等包衣，也常采用底层包衣后再进行表面包衣的方法。底层包 衣处方尤特奇L100300g，柠檬酸三乙酯30g，滑石粉70g，异丙醇4200g，包衣液中固体含量 8. 6%，包衣液中聚合物含量6. 5%。制备方法将尤特奇L溶于丙酮，加入滑石粉和柠檬酸 三乙酯，用勻化器勻化10分钟，将混悬液倒入尤特奇LlOO溶液中，包衣过程中持续搅拌，底 层包衣增重范围6 60%。表层包衣层常用的处方尤特奇SlOO 180g,滑石粉160g，硬酯酸镁50g，二氧化钛 50g，聚乙二醇6000 25g，异丙醇/丙酮(1 l)3035g，包衣液中固体含量13. 3%，包衣液中 聚合物含量5. 9%。制备方法尤特奇SlOO溶于适量溶剂中，将滑石粉，硬脂酸镁，二氧化钛 和色素倒入适量溶剂中，再倒入聚乙二醇有机溶液，此混悬液用勻化器勻化约10分钟。将 尤特奇SlOO或倒入混悬液中，包衣过程中持续搅拌。包衣方法片芯置于包衣锅中，转动包衣锅，用气动喷枪将包衣混悬液喷雾到 25 30°C的片芯上。调整好喷液速率，进风量和进风温度，使得喷雾操作能持续进行。包 衣过程中，片床温度维持在25 30°C，片剂能顺畅流动。在包衣液中加入适量抗粘剂如 滑石粉，硬脂酸镁等，能避免片剂相互粘连。一旦出现粘连，应暂停喷液，待片剂表面干燥， 片剂恢复顺畅流动时再继续喷液。常用包衣技术参数预热持续时间3分，进风温度40 50 0C，片床温度20 25°C，锅转速10 30转/分，雾化空气压力0. 5bar。本发明的颗粒、微丸可装入普通胶囊后进行肠溶包衣，尤特奇L30D-55用于硬胶 囊的肠溶包衣。硬胶囊可以在普通包衣锅或改良的包衣锅中进行包衣，为了避免失水使胶 壳变脆，胶囊可不用预热至25°C以上；喷液速率用蠕动泵控制，包衣液在包衣过程中应持 续搅拌，以免沉淀产生。在包衣过程中物料温度保持在25 28°C，有利于获得均勻的薄膜； 喷液条件应严格监控，过分干燥会使胶壳变脆。当聚合物羧基与胶囊壳有反应时，也会出现 胶壳变脆现象，有时可先包覆一层隔离层以避免这一现象。胶囊包衣的操作参数，普通0号、1号、2号胶囊，喷雾肠溶包衣层，包衣增加重量为 每平方厘米6 60mg聚合物，常用设备旋转包衣锅，干燥空气体积0. 8 1. Om3/分，进风 温度30 35°C，物料温度20 22°C，雾化喷气压力0. 8 1. Obar，包衣时间200 250分 钟，喷液速率1. 8 2. Og/分/kg胶囊。根据果胶在结肠中被结肠酶分解的特点，本品可采用果胶、HPMC等辅料的混悬 液包衣，制成酶依赖型结肠靶向给药制剂，例如，果胶与羟丙甲纤维素(HPMC)混合制成 3-15%的水混悬剂，果胶与HPMC混合使用，其中HPMC的重量含量为10 90%，加入适当的 滑石粉、二氧化硅等可改善包衣过程的粘结。根据水不溶性材料乙基纤维素(EC)等材料的特点，也可制成时滞释药型的肠溶 包衣；采用卡波姆、淀粉制粒成型，然后包肠溶衣，当肠溶衣溶解后，卡波姆吸水产生较强的 粘附力粘贴在结肠部位，从而达到结肠释放药物的效果，该制剂为粘附型结肠定位制剂。在肠溶包衣外，再喷2 5%的HPMCP 3 6%溶液，可增加制剂耐酸强度，确保制 剂在胃中释放更少。HPMCP溶解方法向容器内加入定量的溶剂，在搅拌状态下，慢慢加入HPMCP搅拌均勻放置20 50分钟即可溶解。HPMCP用量一般为片芯重量的6 10%。所 用有机溶剂乙醇、丙酮、丙酮/乙醇(1/1)、乙醇/水(8/2)等溶剂。取本品6片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用 溶出度测定法(附录X C第二法)的装置，分别置六个不同的溶出杯中，以0. lmol/L盐酸 溶液200ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时后，取溶液5ml滤过，滤液 作为供试品溶液(1)；然后加入37°C的0.2mol/L磷酸钠溶液50ml，混勻，用2mol/L氢氧化 钠溶液调节溶液的PH值为6. 8士0. 05，记录释放介质体积，继续依法操作并记时，经2小时 后，取溶液5ml滤过，作为供试品溶液(2)；并在操作容器中用2mol/L氢氧化钠溶液调节溶 液的PH值为7. 8士0. 05，记录释放介质体积，继续依法操作并记时，经4小时后，取溶液5ml 滤过，作为供试品溶液(3)，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水 (15 85)为流动相；检测波长为254nm，理论板数按异鼠李素-3-0-新橙皮糖苷峰计算应 不低于1000。供试品溶液的制备分别于规定取样点取样，0. 45um的微孔滤膜过滤，取续滤液作 为供试品溶液。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的异 鼠李素-3-0-新橙皮糖苷对照品适量，加甲醇溶解至刻度，精密量取上述溶液适量，分别用 释放介质稀释成与供试品溶液浓度相近的溶液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按 外标法以峰面积计算释放量，与含量测定值比较计算即得，测定结果见下表。表1结肠宁靶向肠溶片体外累计释放以异鼠李素-3-0-新橙皮糖苷的测定结果 (%)
权利要求
1.一种结肠宁靶向给药制剂及用途，是以结肠宁(灌肠剂)为基础处方，将蒲黄、丁香 蓼两味中药经提取、精制、制剂成型后再与药学上可接受的辅料包衣制成的口服靶向给药 制剂，用于治疗结肠炎症。
2.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的靶向给药制剂为口 服给药片剂、丸剂或微丸、胶囊剂及混悬颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅 料包含一种或几种在PH 6. 5以上溶解的肠溶辅料。
4.根据权利要求1和3所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于pH大于6.5以上溶解 的肠溶辅料主要为丙烯酸II号树脂、丙烯酸III号树脂、尤特奇EudragitSlOO (甲基丙烯 酸甲基丙烯酸甲酯30 70) ,Eudragit FS 30D(甲基丙烯酸丙烯酸甲酯甲基丙烯酸 酯1 1 1)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙 基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、Eudragit L、Eudragit RS等。
5.根据权利要求1、2所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述靶向给药制剂药物 释放度(以异鼠李素-3-0-新陈皮糖苷计)在0. lmol/L的盐酸中(2小时)小于10%，在 0. lmol/L的盐酸和pH 6. 8磷酸盐缓冲液中(2小时)释放总量小于30%，在pH 7. 8 8. 0 磷酸盐缓冲液中(4小时)释放总量大于70%。
6.根据权利要求1、2所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于采用异鼠李素-3-0-新 橙皮糖苷和香蒲新苷为对照品进行薄层色谱鉴定，结果呈阳性。
7.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的制剂以相当于 5. 18g生药计含异鼠李素-3-0-新橙皮糖苷的量为1 40mg，按每克生药计含异鼠李 素-3-0-新橙皮糖苷的量为0. 19 7. 7mg。
8.根据权利要求1、7所述的结肠宁靶向给药制剂，其特征在于所述的制剂以相当 于5. 18g生药计含香蒲新苷的量为0. 5 30mg，按每克生药计含香蒲新苷的量为0. 1 5. 8mg0
9.根据权利要求1所述的结肠宁靶向给药制剂的用途，其特征在于将结肠宁制备成口 服片剂、丸剂、胶囊剂及混悬颗粒剂，用于治疗结肠炎。
全文摘要
本发明属医药领域，涉及一种结肠宁靶向给药制剂及用途。涉及的结肠靶向给药制剂处方由蒲黄和丁香蓼两味组成，药材通过溶剂提取、精制、制剂成型及包衣等技术制成结肠靶向片剂、丸剂或微丸、胶囊剂及混悬颗粒剂等制剂，口服给药用于治疗结肠炎。新制剂与原剂型比较的突出优点是1.结肠靶向制剂彻底改变了原制剂外用灌肠给药带来的不便及痛苦；2.通过制成口服固体制剂，质量标准明显提高，产品质量得到保证；3.治疗结肠炎的靶向给药制剂，方便增加给药次数，提高局部药物浓度及接触时间，从而提高疗效。
文档编号A61K36/88GK101991720SQ200910168210
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月14日 优先权日2009年8月14日
发明者饶品昌 申请人:上海强圣医药科技有限公司
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