一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂的制作方法

专利名称：：一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种五水头孢唑啉钠前体脂质体及其制法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：五水头孢唑啉钠，其化学名称为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(111-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水化合物，分子式为C14H14N8Na04Sy5H20，分子量567.56，结构式为C^ONa5H20五水头孢唑啉钠为第一代头孢菌素，抗菌谱广，其抗菌作用机制是与细菌细胞膜内膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白(PBPs)结合(主要作用于PBP1、PBP3)，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等，也可作为外科手术前的预防用药。目前上市的五水头孢唑啉钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。中国专利CN1424039A公开了一种含有头孢唑啉和/3-内酰胺酶抑制剂的药物组合物及其制备方法，所述组合物含有20:1-1:5重量比的头孢唑啉或其药用盐与0-内酰胺酶抑制剂(他唑巴坦、克拉维酸)。该组合物显示了协调增效作用，比头孢唑啉或其药用盐或者是他唑巴坦或其药用盐单独使用时具有更好的抗菌效果。但该项专利并没有对头孢唑啉钠采取相应的保护措施，不能改变稳定性差的问题，水溶液中会很快水解氧化，丧失药效。
发明内容本发明人经过长期认真地研究，发现选用一定重量比的两种或多种支持剂的组合以及特定配比的蛋黄磷脂酰丝氨酸和胆固醇，按照本发明的方法，将五水头孢唑啉钠制成前体脂质体，不仅可以解决现有头孢唑啉钠制剂所存在的各种问题，还可以提高生物利用度，使其易于被人体吸收，从而完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂，其包括五水头孢唑啉钠、蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇和支持剂；或者其有这些组分组成。在一个实施方案中，本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分五水头孢唑啉钠5-15份蛋黄磷脂酰丝氨酸10-50份胆固醇1-20份支持剂5-40份在本发明的另一个实施方案中，本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分五水头孢唑啉钠7-13份蛋黄磷脂酰丝氨酸15-40份胆固醇2-10份支持剂10-40份在本发明的另一个实施方案中，本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分五水头孢唑啉钠10份蛋黄磷脂酰丝氨酸30份胆固醇6份支持剂25份在本发明中，所述支持剂为选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的两种或多种，优选重量比为2:1的山梨醇和右旋糖酐的组合、重量比为l:l的甘露醇和乳糖的组合、重量比为l:4的葡萄糖和海藻糖的组合，最优选重量比为2:l的山梨醇和右旋糖酐的组合。本发明令人意外地发现，用一定重量比的支持剂组合物，相比单一的支持剂，骨架性更好，干燥过程中，粉末粒度更好，更容易分装，分装后的脂质体制剂复溶更快。本发明的另一个目的是提供一种五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备方法，其包括如下步骤(1)将蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇溶于有机溶剂中，除去有机溶剂后制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；(3)将五水头孢唑啉钠溶于水，加入空白脂质体混悬液中，再加入支持剂，制得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体。作为优选，本发明所述的五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备方法，其包括如下步骤-(1)将蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将五水头孢唑啉钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在50-6(TC的温度下搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体。在制备得到五水头孢唑啉钠前体脂质体之后，也可将其在无菌条件下分装，得到五水头孢唑啉钠脂质体制剂，每瓶0.025-0.2§(以头孢唑啉计)。在上述制备方法中，五水头孢唑啉钠、蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇、支持剂的用量与本文提供的五水头孢唑啉钠前体脂质体中给出的重量份含量相同。上述所述的制备方法，所述的有机溶剂可以选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的两种或多种，优选体积比为1:l的正丁醇和丙酮的组合、体积比为3:2的异丙醇和甲醇的组合、体积比为2:1的乙醇和正己烷的组合，最优选体积比为1:1的正丁醇和丙酮的组合。本发明选用一定体积比的混合有机溶剂，相比单一的有机溶剂，溶解性能更好，溶解更快，更容易减压蒸发除去。在上述制备方法中，缓冲溶液选自pH值范围为5.0-6.0的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液，最优选磷酸盐缓冲液。上述制备方法中，步骤(2)搅拌20-40分钟可使磷脂膜完全水化，转速200-600r/min;高速匀质乳化采用组织捣碎机，转速12000r/min;微孔滤膜选用0.45/mi孔径。在本发明的前体脂质体的制备方法中，所采用的旋转薄膜蒸发器，也称为刮板薄膜蒸发器或机械搅拌薄膜蒸发器，本领域目前已知的这类薄膜蒸发器都可以用于本发明，例如可以采用无锡市雪浪发酵工程设备厂生产的LG2.5型离心式刮板薄膜蒸发器，也可以采用无锡市军嶂制药设备厂生产的LG-4型高效旋转薄膜蒸发器等。本发明提供的五水头孢唑啉钠前体脂质体，是具有良好流动性的颗粒或粉末，贮存稳定，应用前与水水合即可分散或溶解成等涨的脂质体，其进行稳定性试验考察，在高温60'C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40'C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。对本发明提供的五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检査，均符合规定，安全性得到证明。与现有技术相比，本发明提供的五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂及其制备方法，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)本发明通过采用特定的磷脂材料，以及特定的支持剂，所制得的五水头孢唑啉钠前体脂质体，将头孢唑啉钠包裹于脂质体内，不仅极大提高了稳定性，而且产品在干燥过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体的包封率不会降低；(2)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)采用常规的工艺设备即可制备，并且可工业规模、高效率生产，并且该产品的生产成本低。具体实施例方式本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。实施例1五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备处方五水头孢唑啉钠100g蛋黄磷脂酰丝氨酸300g胆固醇60g山梨醇166.7g右旋糖酐83.3g制备工艺(1)将300g蛋黄磷脂酰丝氨酸、60g胆固醇溶于1000ml正丁醇和丙酮体积比为1:1的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去正丁醇和丙酮，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.6磷酸盐缓冲溶液1OOOml，振摇，搅拌40分钟，转速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45/im微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将100g五水头孢唑啉钠溶于1000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至50'C并搅拌60分钟，再加入166.7g山梨醇和83.3g右旋糖酐，搅拌溶解，冷却到室温，得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体；(5)将制备得到的五水头孢唑啉钠前体脂质体在无菌条件下分装，每瓶0.1g(头孢唑啉计)，制得五水头孢唑啉钠脂质体制剂。实施例2五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备处方五水头孢唑啉钠50g蛋黄磷脂酰丝氨酸285g胆固醇15g甘露醇120g乳糖120g制备工艺(1)将285g蛋黄磷脂酰丝氨酸、15g胆固醇溶于1000ml异丙醇和甲醇体积比为3:2的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去异丙醇和甲醇，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.0醋酸盐缓冲溶液1000ml,振摇，搅拌30分钟，转速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45]tmi微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将50g五水头孢唑啉钠溶于800ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至6(TC并搅拌40分钟，再加入120g甘露醇和120g乳糖，搅拌溶解，冷却到室温，得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体；(5)将制备得到的五水头孢唑啉钠前体脂质体在无菌条件下分装，每瓶0.05g(头孢唑啉计)，制得五水头孢唑啉钠脂质体制剂。实施例3五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备处方五水头孢唑啉钠25g蛋黄磷脂酰丝氨酸50g胆固醇100g山梨醇60g右旋糖酐30g制备工艺(1)将50g蛋黄磷脂酰丝氨酸、100g胆固醇溶于800ml正丁醇和丙酮体积比为1:1的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去正丁醇和丙酮，制得磷脂膜；(2)加入pH值6.0枸橼酸盐缓冲溶液800ml，振摇，搅拌20分钟，转速500r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45/mi微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将25g五水头孢唑啉钠溶于500ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至55-C并搅拌30分钟，再加入60g山梨醇和30g右旋糖酐，搅拌溶解，冷却到室温，得五水头孢哇啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体；(5)将制备得到的五水头孢唑啉钠前体脂质体在无菌条件下分装，每瓶0.025g(头孢唑啉计)，制得五水头孢唑啉钠脂质体制剂。实施例4五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备处方五水头孢唑啉钠200g蛋黄磷脂酰丝氨酸450g胆固醇240g葡萄糖70g海藻糖280g制备工艺(1)将450g蛋黄磷脂酰丝氨酸、240g胆固醇溶于2000ml乙醇和正己垸体积比为2:1的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和正己烷，制得磷脂膜；(2)加入pH值5.4磷酸盐缓冲溶液1500ml，振摇，搅拌30分钟，转速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45/n微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将200g五水头孢唑啉钠溶于2000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至5(TC并搅拌50分钟，再加入70g葡萄糖和280g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体；(5)将制备得到的五水头孢唑啉钠前体脂质体在无菌条件下分装，每瓶0.28(头孢唑啉计)，制得五水头孢唑啉钠脂质体制剂。对比例1五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备处方五水头孢唑啉钠100g氢化大豆卵磷脂300g聚山梨酯8060g甘露醇166.7g葡萄糖83.3g制备工艺同实施例l，在无菌条件下分装，每瓶0.1g(头孢唑啉计)，制得五水头孢唑啉钠脂质体制剂。对比例2五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备处方五水头孢唑啉钠50g蛋黄磷脂酰丝氨酸510g胆固醇210g甘露醇100g乳糖310g制备工艺同实施例2，在无菌条件下分装，每瓶0.05g(头孢唑啉计)，制得五水头孢唑啉钠脂质体制剂。试验例1包封率的测定取实施例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测头孢唑啉的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200xl0mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-3和对比例l-2得到的五水头孢唑啉脂质体制剂加水溶解，制成每lml含有头孢唑啉约18mg溶液，分别各取溶液1.7ml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=8:1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测头孢唑啉的含量M^包封率y。-M!/Mx100%.表1包封率测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。试验例2粒径的检测取实施例l-3和对比例l-2制备的脂质体制剂，加入生理盐水溶解混合后，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果见表2。表2粒径检测结果鄉例鄉例l魏例2織例3对比例1对比例2平均粒径l頻0nm14QtlQnml他10ran58Otl0mn50Otl0nm外观微，均匀微，均匀球状，均匀不均匀，歸L不均匀，歸L由以上结果可知，实施例1-3制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为100-200nm;对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为400-800nm。试验例3稳定性试验将以上各实施例制备的样品与上市的头孢唑啉钠粉针剂(北京太洋药业有限公司生产，批号20080106，规格1.0g/瓶)在高温60。C、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3;在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4;在高温25X:、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。表3影响因素结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(%)含量(%)实施例1白色粉末5.5符合规定1.6599.7实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100.4o天实施例3白色粉末5.9符合规定1.7099.9实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.6上市制剂白色粉末5.1符合规定2.1199.510天实施例1白色粉末5.4符合规定1.6699.7高温实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100.360°C实施例3白色粉末5.9符合规定1.7099.9实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.6上市制剂白色粉末4.9符合规定2.1699.5实施例1白色粉末5.5符合规定1.6599.610天实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100.4光照实施例3白色粉末5.8符合规定1.7199.84500Lx实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.6上市制剂白色粉末5.0符合规定2.1599.5表4加速试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(％)含量(%)实施例1白色粉末5.5符合规定1.6599.6实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100.4l月实施例3白色粉末5.8符合规定1.7099.9实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.6上市制剂白色粉末5.0符合规定2.1499.3实施例1白色粉末5.4符合规定1.6699.6实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100T22月实施例3白色粉末5.9符合规定1.7099.8实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.1上市制剂白色粉末4.8符合规定2.1999.5实施例1白色粉末5.5符合规定1.6699.5实施例2白色粉末5.0符合规定1.68100.13月实施例3白色粉末5.8符合规定1.7199.7实施例4白色粉末5.3符合规定1.7199.5上市制剂白色粉末4.5不符合规定2.2598.76月实施例1白色粉末5.7符合规定1.6799.4实施例2白色粉末5.0符合规定1.68100.0实施例3白色粉末5.7符合规定1.7299.5实施例4白色粉末5.3符合规定1.7399.4上市制剂白色粉末4.2不符合规定2.3698.1表5长期试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(％)含量(%)实施例1白色粉末5.4符合规定1.6699.6实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100.43月实施例3白色粉末5.9符合规定1.7099.9实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.6上市制剂白色粉末5.0符合规定2.1699.3实施例1白色粉末5.5符合规定1.6699.6实施例2白色粉末5.1符合规定1.67100.46月实施例3白色粉末5.8符合规定1.7199.8实施例4白色粉末5.4符合规定1.7199.6上市制剂白色粉末4.9符合规定2.2199.2实施例1白色粉末5.5符合规定1.6799.5实施例2白色粉末5.0符合规定1.68100.29月实施例3白色粉末5.8符合规定1.7299.7实施例4白色粉末5.4符合规定1.7299.5上市制剂白色粉末4.7符合规定2.2698.8实施例1白色粉末5.4符合规定1.6799.5实施例2白色粉末5.1符合规定1.69100.112月实施例3白色粉末5.9符合规定1.7299.6实施例4白色粉末5.3符合规定1.7399.4上市制剂白色粉末4.4不符合规定2.3198.418月实施例1白色粉末5.4符合规定1.6899.4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的头孢唑啉钠粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，复溶良好，澄明度、酸度、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。而且，通过进一步的常规试验获得，本发明的前体脂质体粉针水化复溶之后，包封率没有发生变化，远远优于现有技术的产品。试验例4安全性试验异常毒性检查依据2005年版药典附录XIC异常毒性检査法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。热源检査依据2005版药典附录XID热源法进行检査，结果符合规定。权利要求1、一种五水头孢唑啉钠前体脂质体，按重量份计算，由如下组分制成五水头孢唑啉钠5-15份，蛋黄磷脂酰丝氨酸10-50份，胆固醇1-20份，支持剂5-40份，并且所述的支持剂由选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸和水解明胶中的两种或以上所组成。2、根据权利要求l所述的五水头孢唑啉钠前体脂质体，其特征在于所述的支持剂为重量比为2:l的山梨醇和右旋糖酐、或者重量比为l:l的甘露醇和乳糖、或者重量比为l:4的葡萄糖和海藻糖；优选所述的支持剂为重量比为2:l的山梨醇和右旋糖酐。3、根据权利要求1一2所述的五水头孢唑啉钠前体脂质体，其中，五水头孢唑啉钠7-13份，蛋黄磷脂酰丝氨酸15-40份，胆固醇2-10份，支持剂10-40份。4、根据权利要求3所述的五水头孢唑啉钠前体脂质体，其中，五水头孢唑啉钠IO份，蛋黄磷脂酰丝氨酸30份，胆固醇6份，支持剂25份。5、根据权利要求1一4所述的五水头孢唑啉钠前体脂质体，其为粉针剂，单支制剂五水头孢唑啉钠0.025-0.2g(以头孢唑啉计)。6、一种制备权利要求1一5所述的五水头孢唑啉钠前体脂质体的方法，其特征在于包括如下步骤(1)将蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇溶于有机溶剂中，除去有机溶剂后制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；(3)将五水头孢唑啉钠溶于水，加入空白脂质体混悬液中，再加入支持剂，制得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体。7、根据权利要求6所述的制备五水头孢唑啉钠前体脂质体的方法，其特征在于包括如下步骤(1)将蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将五水头孢唑啉钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，在50-60'C的温度下搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体。8、根据权利要求6—7所述的制备五水头孢唑啉钠前体脂质体的方法，其中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的两种或多种；优选所述的有机溶剂为体积比为1:l的正丁醇和丙酮、或者体积比为3:2的异丙醇和甲醇、或者体积比为2:l的乙醇和正己垸；最优选所述的有机溶剂为体积比为l:l的正丁醇和丙酮的组合。9、根据权利要求6—8所述的制备五水头孢唑啉钠前体脂质体的方法，其中所述的缓冲盐溶液选自pH值范围为5.0-6.0的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选磷酸盐缓冲液。10、由权利要求6—9任一项所述的制备五水头孢唑啉钠前体脂质体的方法所制得的五水头孢唑啉钠前体脂质体。全文摘要本发明提供一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂。本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体，按重量份计算，由如下组分制成五水头孢唑啉钠5-15份，蛋黄磷脂酰丝氨酸10-50份，胆固醇1-20份，支持剂5-40份，并且所述的支持剂由选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸和水解明胶中的两种或以上所组成。本发明的脂质体不仅具有良好稳定性，而且产品在干燥过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体的包封率不会降低。文档编号A61K9/127GK101623262SQ200910169230公开日2010年1月13日申请日期2009年8月24日优先权日2009年8月24日发明者民邱申请人:海南美大制药有限公司