制造高纯度结晶(r,s)一头孢呋辛酯的方法
专利名称：制造高纯度结晶(r,s)一头孢呋辛酯的方法
技术领域：
本发明涉及用一个步骤由头孢呋辛制造高纯度结晶型头孢呋辛-1-乙酰氧基乙基酯(头孢呋辛酯(axetil))的方法。
背景技术：
头孢呋辛的化学名为(6R，7R)-3-氨甲酰氧甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基-亚氨基乙酰氨基]头孢-3-烯-4-羧酸，有II式所示的结构 结构式II由I式 结构式I所示结构的头孢呋辛酯是头孢呋辛的1-乙酰氧基乙基酯，一种具有广谱抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物活性的头孢菌素类的抗生素。美国专利4,267,320揭示并要求了这种化合物以及头孢呋辛许多其它的酯。根据这一专利，合适的酯化基团，如头孢呋辛酯的1-乙酰氧基乙基基团的存在增强了头孢呋辛在肠胃道的吸收，其上，酯化基团被存在于人体中的酶类水解。由于在1-乙酰氧基乙基基团1位上存在有不对称的碳原子，头孢呋辛酯可被制成R和S非对映异构体或是R和S非对映异构体的外消旋混合物。美国专利4,267,320揭示了常规的制造结晶型的R和S非对映异构体混合物，以及分离R和S非对映异构体的方法。
最近，给定药物不同多晶形活性的不同吸引了许多研究者的注意，因此进行多晶型现象的研究。头孢呋辛酯是无定形形式，与结晶形式相比有较高的生物利用率的经典例子。
美国专利4,562,181和相关的美国专利4,820,833；4,994,567和5,013,833揭示了无定形形式的头孢呋辛酯，它基本上不含结晶物质，除去残留的溶剂外，其纯度至少为95％，与结晶形式相比，它有较高的生物利用率并有相当的化学稳定性。这些专利指出，可以从含有头孢呋辛酯的溶液中通过喷雾干燥、滚筒干燥或溶剂沉淀，以基本上是无定形的形式回收高纯度的头孢呋辛酯。每种情况下，将结晶头孢呋辛酯溶解在有机溶剂中，然后将头孢呋辛酯是高纯度，基本上是无定形的形式从溶液中回收。
另一美国专利5,063,224指出，基本上不含S-异构体的结晶R-头孢呋辛酯很容易在动物的胃和胃肠道吸收，因此很适合口服治疗细菌感染。根据这一专利，如此选择性施用R-头孢呋辛酯会使头孢呋辛的生物利用率出人意料地增高，并极大地降低保留在内脏管腔中未吸收的头孢呋辛的量，因此减少头孢呋辛的副作用。
英国专利说明书2,145,409揭示了获得纯的结晶头孢呋辛酯的方法，据说它是英国专利说明书1,571,683的改进。在公开的说明书中，头孢呋辛钠被用作原料，而它又由3-羟基头孢呋辛或头孢呋辛制备。所述方法包括制造头孢呋辛钠的额外步骤，因此，从商业的角度而言，这一方法是不经济的。
发明概要本发明的目的是提供一种有效的制备高纯度结晶型头孢呋辛酯的方法。这一产物不仅可有效作为高纯度的活性化合物，而且也是非常有效的制造高纯度的基本上是无定形形式的头孢呋辛酯(当口服时，它有高的生物利用率)的原料。本发明所用的条件在商业范围内很容易实现，且操作安全并能提供纯的产品。
因此，本发明提供了一种用一个步骤由结构式II 结构式II所示结构的头孢呋辛制造由结构式I 结构式I所示结构的高纯度结晶型头孢呋辛酯方法，它包括制备头孢呋辛的胺盐，然后再在原处使其与酯化试剂反应。
胺盐是在惰性有机溶剂存在时，在约-15至约25℃，较好的是-10至10℃，更好是-10至5℃下，使头孢呋辛和合适的胺反应制得的。头孢呋辛酯是在酯化反应和适当的水溶液加工后从胺盐获得的。加工后，就从头孢呋辛开始用一个步骤制得了头孢呋辛酯。
“合适的胺”一词包括伯胺、仲胺、叔胺和环胺。用于制造胺盐的合适的胺选自乙胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、二-仲-丁胺、三乙胺、二环己胺或二癸胺。最好是用二环己胺。
有机溶剂选自惰性溶剂，如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或它们的混合物。最好是用N，N-二甲基乙酰胺。
优选的用于酯化反应的试剂是(R，S)1-乙酰氧基-乙基溴化物，它是用文献中已知的方法制备的。
酯化反应通常在另一种碱存在时进行。酯化步骤中需要的这种碱选自钠、钾、钙或镁的碳酸盐或碳酸氢盐。最好是用碳酸钾。
合适的水溶液加工包括用无机酸调节pH并用有机溶剂萃取。酸包括盐酸、硫酸和磷酸。盐酸是优选的酸。任何有机溶剂都可用来萃取，此类溶剂是此领域的一般技术人员已知的，它们包括与水不混溶和部分混溶的溶剂，比如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、环己烷、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等。
通过蒸发减少含有头孢呋辛酯的有机溶剂的体积，加入可混溶的极性溶剂并加入反溶剂以沉淀所需的产物，或在含有头孢呋辛酯的溶剂系统中加入极性溶剂并添加反溶剂沉淀，这样就可以得到产物。加入极性溶剂大大减少了杂质的存在，尤其是最终产物中头孢呋辛酯的Δ2异构体的存在。极性溶剂可以选自低级醇、变性酒精、异丙醇等，酮类比如丙酮、或酯类比如乙酸甲酯或乙酸乙酯或它们的混合物。沉淀可以通过加入合适量的头孢呋辛酯的反溶剂进行。合适的反溶剂包括水，烷烃，烷类的混合物，比如己烷、环己烷或环丙烷，醚类，比如异丙醚或芳烃，比如苯或甲苯。极性溶剂和反溶剂至少应是部分混溶的，且最好是完全混溶的。
与本发明的方法一起可以使用此领域中已知的方法以提高这一方法的任何方面。例如，在开始将产物结晶之前溶解可以先用头孢呋辛酯晶体接种，或在过滤之前将浆液冷却。用与上面所述的获得头孢呋辛酯类似的沉淀条件从溶剂中再结晶可以将得到的产物进一步纯化。这包括将头孢呋辛酯再溶解在溶剂中并用反溶剂将其沉淀。
用本发明的方法制得的头孢呋辛酯中，R和S异构体的摩尔比例约为1∶1，且除了残留的溶剂和相关的杂质外，其纯度通常不小于96％m/m。
发明详述在下面实施方案的描述中可以显见本发明的其它特征，这些实施方案只是为了阐述本发明而不能理解为是对它的限制。
实施例1在约-10℃的头孢呋辛酸(42.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液中加入二环己胺(17.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(50ml)。在上述溶液中加入(R，S)-1-乙酰氧乙基溴化物(33.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，并将反应混合物在约-3-0℃下搅拌45分钟。在反应混合物中加入碳酸钾(1.1g)，继续在此温度下搅拌约4小时。倒入乙酸乙酯(1.0lt)、水(1.2lt)和稀释的盐酸(3.5％w/w，200ml)加工反应混合物。分离出有机相并再用乙酸乙酯萃取水相。用水、稀释的重碳酸钠溶液(1％)、氯化钠溶液洗涤合并的有机萃出物并在真空下蒸发以得到残余物。在残余物中加入甲醇，并加入水沉淀粗产物。
将所得沉淀滤出并从乙酸乙酯、甲醇和己烷的混合物中再结晶。将沉淀出的产物过滤，洗涤并干燥以得到纯的结晶头孢呋辛酯(42.5g)。
测定(对无水样品进行HPLC)-98.2％w/w；非对映异构体比-0.53；总的相关物质-0.48％w/w。
实施例2在约-10℃的头孢呋辛酸(42.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液中加入二环己胺(17.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(50ml)。在上述溶液中加入(R，S)-1-乙酰氧乙基溴化物(33.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，并将反应混合物在约-3-0℃下搅拌90分钟。在反应混合物中加入碳酸钾(1.2g)，继续在此温度下搅拌约4小时。倒入乙酸乙酯(1.0lt)、水(1.2lt)和稀释的盐酸(3.5％w/w，200ml)加工反应混合物。分离出有机相并再用乙酸乙酯萃取水相。用水、稀释的重碳酸钠溶液(1％)、氯化钠溶液洗涤合并的有机萃出物并在真空下蒸发以得到残余物。在残余物中加入甲醇，并加入环己烷沉淀粗产物。将沉淀的产物过滤、洗涤并干燥以得到纯的结晶头孢呋辛酯(44.5g)。
测定(对无水样品进行HPLC)-99.1％w/w；非对映异构体比-0.53；总的相关物质-0.6％w/w。
由于已经用特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变换对于那些精通此领域技术人员而言是显而易见的，且它们因被理解为包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种从结构式II 结构式II的头孢呋辛制造结构式I 结构式I的高纯度结晶(R，S)-头孢呋辛酯方法，它包括制备头孢呋辛的胺盐，然后再使其与酯化试剂反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，胺盐是在原处进行反应的。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的胺盐是在惰性有机溶剂存在时，在约-15至约25℃的温度下，使头孢呋辛与胺反应制得的。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述的胺包括伯胺、仲胺、叔胺或环胺。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的胺选自乙胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、二-仲-丁胺、三乙胺、二环己胺或二癸胺。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述胺是二环己胺。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述的溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或它们的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，优选的温度范围是从约-10至10℃。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于，优选的温度范围是从约-10至5℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化试剂是(R，S)1-乙酰氧基乙基溴化物。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酯化反应需要有碱存在。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的碱选自钠、钾、钙或镁的碳酸盐或碳酸氢盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的碱是碳酸钾。
15.如权利要求1所述的方法，进一步包括在酯化反应完成后进行合适的水溶液加工。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的加工是在水和无机酸存在时进行的。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述的加工包括用有机溶剂萃取。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是与水不混溶或与水部分混溶的。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、环己烷、甲苯、乙酸甲酯和乙酸乙酯。
21.如权利要求15所述的方法，它进一步包括在所述含有头孢呋辛酯的溶剂系统中加入极性溶剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂选自低级醇、酮类、酯类或它们的混合物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、变性酒精、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它们的混合物。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，在溶剂的量已经减少后再在所述溶剂系统中加入极性溶剂。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，通过在真空下蒸发减少溶剂。
26.如权利要求21所述的方法，它进一步包括加入反溶剂以实现沉淀。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述反溶剂至少是部分混溶的。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述反溶剂选自水、烷烃、烷烃的混合物、醚类或芳烃。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述溶剂是己烷、环己烷、环戊烷、异丙酯、苯或甲苯。
30.如权利要求1所述的方法，它进一步包括从溶剂中再结晶以纯化头孢呋辛酯。
全文摘要
一种通过使头孢呋辛的胺盐和酯化试剂反应，用头孢呋辛制造高纯度结晶型头孢呋辛－1－乙酰氧基乙基酯(头孢呋辛酯)的方法。
文档编号A61P31/04GK1447812SQ01814420
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月17日
发明者O·D·泰亚吉, G·C·亚达, V·K·汉达 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
技术领域：
本发明涉及用一个步骤由头孢呋辛制造高纯度结晶型头孢呋辛-1-乙酰氧基乙基酯(头孢呋辛酯(axetil))的方法。
背景技术：
头孢呋辛的化学名为(6R，7R)-3-氨甲酰氧甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基-亚氨基乙酰氨基]头孢-3-烯-4-羧酸，有II式所示的结构 结构式II由I式 结构式I所示结构的头孢呋辛酯是头孢呋辛的1-乙酰氧基乙基酯，一种具有广谱抗革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物活性的头孢菌素类的抗生素。美国专利4,267,320揭示并要求了这种化合物以及头孢呋辛许多其它的酯。根据这一专利，合适的酯化基团，如头孢呋辛酯的1-乙酰氧基乙基基团的存在增强了头孢呋辛在肠胃道的吸收，其上，酯化基团被存在于人体中的酶类水解。由于在1-乙酰氧基乙基基团1位上存在有不对称的碳原子，头孢呋辛酯可被制成R和S非对映异构体或是R和S非对映异构体的外消旋混合物。美国专利4,267,320揭示了常规的制造结晶型的R和S非对映异构体混合物，以及分离R和S非对映异构体的方法。
最近，给定药物不同多晶形活性的不同吸引了许多研究者的注意，因此进行多晶型现象的研究。头孢呋辛酯是无定形形式，与结晶形式相比有较高的生物利用率的经典例子。
美国专利4,562,181和相关的美国专利4,820,833；4,994,567和5,013,833揭示了无定形形式的头孢呋辛酯，它基本上不含结晶物质，除去残留的溶剂外，其纯度至少为95％，与结晶形式相比，它有较高的生物利用率并有相当的化学稳定性。这些专利指出，可以从含有头孢呋辛酯的溶液中通过喷雾干燥、滚筒干燥或溶剂沉淀，以基本上是无定形的形式回收高纯度的头孢呋辛酯。每种情况下，将结晶头孢呋辛酯溶解在有机溶剂中，然后将头孢呋辛酯是高纯度，基本上是无定形的形式从溶液中回收。
另一美国专利5,063,224指出，基本上不含S-异构体的结晶R-头孢呋辛酯很容易在动物的胃和胃肠道吸收，因此很适合口服治疗细菌感染。根据这一专利，如此选择性施用R-头孢呋辛酯会使头孢呋辛的生物利用率出人意料地增高，并极大地降低保留在内脏管腔中未吸收的头孢呋辛的量，因此减少头孢呋辛的副作用。
英国专利说明书2,145,409揭示了获得纯的结晶头孢呋辛酯的方法，据说它是英国专利说明书1,571,683的改进。在公开的说明书中，头孢呋辛钠被用作原料，而它又由3-羟基头孢呋辛或头孢呋辛制备。所述方法包括制造头孢呋辛钠的额外步骤，因此，从商业的角度而言，这一方法是不经济的。
发明概要本发明的目的是提供一种有效的制备高纯度结晶型头孢呋辛酯的方法。这一产物不仅可有效作为高纯度的活性化合物，而且也是非常有效的制造高纯度的基本上是无定形形式的头孢呋辛酯(当口服时，它有高的生物利用率)的原料。本发明所用的条件在商业范围内很容易实现，且操作安全并能提供纯的产品。
因此，本发明提供了一种用一个步骤由结构式II 结构式II所示结构的头孢呋辛制造由结构式I 结构式I所示结构的高纯度结晶型头孢呋辛酯方法，它包括制备头孢呋辛的胺盐，然后再在原处使其与酯化试剂反应。
胺盐是在惰性有机溶剂存在时，在约-15至约25℃，较好的是-10至10℃，更好是-10至5℃下，使头孢呋辛和合适的胺反应制得的。头孢呋辛酯是在酯化反应和适当的水溶液加工后从胺盐获得的。加工后，就从头孢呋辛开始用一个步骤制得了头孢呋辛酯。
“合适的胺”一词包括伯胺、仲胺、叔胺和环胺。用于制造胺盐的合适的胺选自乙胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、二-仲-丁胺、三乙胺、二环己胺或二癸胺。最好是用二环己胺。
有机溶剂选自惰性溶剂，如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或它们的混合物。最好是用N，N-二甲基乙酰胺。
优选的用于酯化反应的试剂是(R，S)1-乙酰氧基-乙基溴化物，它是用文献中已知的方法制备的。
酯化反应通常在另一种碱存在时进行。酯化步骤中需要的这种碱选自钠、钾、钙或镁的碳酸盐或碳酸氢盐。最好是用碳酸钾。
合适的水溶液加工包括用无机酸调节pH并用有机溶剂萃取。酸包括盐酸、硫酸和磷酸。盐酸是优选的酸。任何有机溶剂都可用来萃取，此类溶剂是此领域的一般技术人员已知的，它们包括与水不混溶和部分混溶的溶剂，比如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、环己烷、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等。
通过蒸发减少含有头孢呋辛酯的有机溶剂的体积，加入可混溶的极性溶剂并加入反溶剂以沉淀所需的产物，或在含有头孢呋辛酯的溶剂系统中加入极性溶剂并添加反溶剂沉淀，这样就可以得到产物。加入极性溶剂大大减少了杂质的存在，尤其是最终产物中头孢呋辛酯的Δ2异构体的存在。极性溶剂可以选自低级醇、变性酒精、异丙醇等，酮类比如丙酮、或酯类比如乙酸甲酯或乙酸乙酯或它们的混合物。沉淀可以通过加入合适量的头孢呋辛酯的反溶剂进行。合适的反溶剂包括水，烷烃，烷类的混合物，比如己烷、环己烷或环丙烷，醚类，比如异丙醚或芳烃，比如苯或甲苯。极性溶剂和反溶剂至少应是部分混溶的，且最好是完全混溶的。
与本发明的方法一起可以使用此领域中已知的方法以提高这一方法的任何方面。例如，在开始将产物结晶之前溶解可以先用头孢呋辛酯晶体接种，或在过滤之前将浆液冷却。用与上面所述的获得头孢呋辛酯类似的沉淀条件从溶剂中再结晶可以将得到的产物进一步纯化。这包括将头孢呋辛酯再溶解在溶剂中并用反溶剂将其沉淀。
用本发明的方法制得的头孢呋辛酯中，R和S异构体的摩尔比例约为1∶1，且除了残留的溶剂和相关的杂质外，其纯度通常不小于96％m/m。
发明详述在下面实施方案的描述中可以显见本发明的其它特征，这些实施方案只是为了阐述本发明而不能理解为是对它的限制。
实施例1在约-10℃的头孢呋辛酸(42.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液中加入二环己胺(17.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(50ml)。在上述溶液中加入(R，S)-1-乙酰氧乙基溴化物(33.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，并将反应混合物在约-3-0℃下搅拌45分钟。在反应混合物中加入碳酸钾(1.1g)，继续在此温度下搅拌约4小时。倒入乙酸乙酯(1.0lt)、水(1.2lt)和稀释的盐酸(3.5％w/w，200ml)加工反应混合物。分离出有机相并再用乙酸乙酯萃取水相。用水、稀释的重碳酸钠溶液(1％)、氯化钠溶液洗涤合并的有机萃出物并在真空下蒸发以得到残余物。在残余物中加入甲醇，并加入水沉淀粗产物。
将所得沉淀滤出并从乙酸乙酯、甲醇和己烷的混合物中再结晶。将沉淀出的产物过滤，洗涤并干燥以得到纯的结晶头孢呋辛酯(42.5g)。
测定(对无水样品进行HPLC)-98.2％w/w；非对映异构体比-0.53；总的相关物质-0.48％w/w。
实施例2在约-10℃的头孢呋辛酸(42.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(300ml)溶液中加入二环己胺(17.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(50ml)。在上述溶液中加入(R，S)-1-乙酰氧乙基溴化物(33.4g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液，并将反应混合物在约-3-0℃下搅拌90分钟。在反应混合物中加入碳酸钾(1.2g)，继续在此温度下搅拌约4小时。倒入乙酸乙酯(1.0lt)、水(1.2lt)和稀释的盐酸(3.5％w/w，200ml)加工反应混合物。分离出有机相并再用乙酸乙酯萃取水相。用水、稀释的重碳酸钠溶液(1％)、氯化钠溶液洗涤合并的有机萃出物并在真空下蒸发以得到残余物。在残余物中加入甲醇，并加入环己烷沉淀粗产物。将沉淀的产物过滤、洗涤并干燥以得到纯的结晶头孢呋辛酯(44.5g)。
测定(对无水样品进行HPLC)-99.1％w/w；非对映异构体比-0.53；总的相关物质-0.6％w/w。
由于已经用特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变换对于那些精通此领域技术人员而言是显而易见的，且它们因被理解为包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种从结构式II 结构式II的头孢呋辛制造结构式I 结构式I的高纯度结晶(R，S)-头孢呋辛酯方法，它包括制备头孢呋辛的胺盐，然后再使其与酯化试剂反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，胺盐是在原处进行反应的。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的胺盐是在惰性有机溶剂存在时，在约-15至约25℃的温度下，使头孢呋辛与胺反应制得的。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述的胺包括伯胺、仲胺、叔胺或环胺。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的胺选自乙胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、二-仲-丁胺、三乙胺、二环己胺或二癸胺。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述胺是二环己胺。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述的溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或它们的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，优选的温度范围是从约-10至10℃。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于，优选的温度范围是从约-10至5℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化试剂是(R，S)1-乙酰氧基乙基溴化物。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酯化反应需要有碱存在。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的碱选自钠、钾、钙或镁的碳酸盐或碳酸氢盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的碱是碳酸钾。
15.如权利要求1所述的方法，进一步包括在酯化反应完成后进行合适的水溶液加工。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的加工是在水和无机酸存在时进行的。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述的加工包括用有机溶剂萃取。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是与水不混溶或与水部分混溶的。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、环己烷、甲苯、乙酸甲酯和乙酸乙酯。
21.如权利要求15所述的方法，它进一步包括在所述含有头孢呋辛酯的溶剂系统中加入极性溶剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂选自低级醇、酮类、酯类或它们的混合物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、变性酒精、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它们的混合物。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，在溶剂的量已经减少后再在所述溶剂系统中加入极性溶剂。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，通过在真空下蒸发减少溶剂。
26.如权利要求21所述的方法，它进一步包括加入反溶剂以实现沉淀。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述反溶剂至少是部分混溶的。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述反溶剂选自水、烷烃、烷烃的混合物、醚类或芳烃。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述溶剂是己烷、环己烷、环戊烷、异丙酯、苯或甲苯。
30.如权利要求1所述的方法，它进一步包括从溶剂中再结晶以纯化头孢呋辛酯。
全文摘要
一种通过使头孢呋辛的胺盐和酯化试剂反应，用头孢呋辛制造高纯度结晶型头孢呋辛－1－乙酰氧基乙基酯(头孢呋辛酯)的方法。
文档编号A61P31/04GK1447812SQ01814420
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月17日
发明者O·D·泰亚吉, G·C·亚达, V·K·汉达 申请人:兰贝克赛实验室有限公司
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