苯并吡喃酮衍生物及其用于治疗与5－ht1a受体和/或多巴胺d2受体有关的疾病的用途的制作方法
专利名称：苯并吡喃酮衍生物及其用于治疗与5－ht1a受体和/或多巴胺d2受体有关的疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的苯并吡喃酮(chromenone)衍生物和它们的生理学上可接受的盐及溶剂化物 其中Y为 或 X为O或NR4， 为单或双键，R1为H、A、OA或Hal，R2、R3和R4各自彼此独立地为H或A，R5为H或Hal，A为具有1-6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，并且n为2、3、4或5。
部分类似的化合物公开在EP0584091上。
本发明的目的在于发现新的具有有价值的性质的化合物，特别是可以用于生产药物的化合物。
包括来自精神分裂症组疾病的精神病是由边缘多巴胺系统的活动过度导致的(Snyder等人，Science 1841243-1253，1974)。精神抑制药的精神抑制作用是由它们的D2-拮抗性能导致的(关于受体的命名Basic Neurochemistry(基本神经化学)，EditorsG.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，5th Edition，Raven，Press，Ltd.，N.Y.USA，Chapters 12 and 13；还参见以下论文Creese等人，Science 192481-483，1976；Farde等人，Psychopharmacology 9928-31，1989；Feeman等人，Nature 261717-719，1976；Wiesel等人，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.14759-767，1990)。关于精神分裂症经典的多巴胺假设是精神抑制药必须与D2受体结合。
由于其锥体束外副作用，经典的D2受体拮抗剂的使用大大受限，特别是在慢性给药的情况下。锥体束外副作用包括震颤、运动不能、张力障碍、排泄不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。仅存在少数精神抑制药导致明显较小的锥体束外副作用或根本没有锥体束外副作用；这些已知为非典型的精神抑制药(Kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型的非典型精神抑制氯氮平具有极低的锥体束外副作用，但导致其它严重的并发症，如偶然的致命性粒细胞缺乏症(Alvir等人，New Engl.J.Med.329162-167，1993)。
由于5-HT1A激动剂增大常规多巴胺D2拮抗剂对动物的精神抑制性能(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)并防止由多巴胺D2拮抗剂诱导的僵住症(Costall等人，Neuropharmacology 14859-868，1975)，因而5-HT1A激动性能可能是有利的。已在精神分裂症患者身上证明丁螺环酮，一种具有5-HT1A激动性能和多巴胺D2拮抗性能的药物的效力(Goff等人，J.Clin，Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了还对5-HT1A受体具有的有效亲合力的多种多巴胺自体受体激动剂(例如U-86170F，Lahti等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)、PD1431188(Melzeer等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和罗克吲哚(Bartoszyk等人，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)以外，仅研制出少数还对5-HT1A受体具有亲合力的多巴胺D2拮抗剂，如mazapertine(Reiz等人，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等人，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或齐拉西酮(Ziprasidone)(Seeger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。这些先前已知的化合物在亲合力或特异性方面具有优点。因此，mazapertine还表现出对α1受体的亲合力，S16924还具有5-HT2A/C-拮抗性能，而齐拉西酮还与5-HT1D/2A/2C-受体结合。
已发现式I化合物和它们的盐具有非常有价值的药理学性能且被良好地耐受。它们具体作用于中枢神经系统。具体地，它们对5-HT1A型受体和/或多巴胺D2型受体具有高度亲合力。式I化合物特别优选同时是5-HT1A受体激动剂和D2受体拮抗剂。没有观察到与其它5-HT1D/2A/2C受体的结合。
可以由已知的5-HT1A(五羟色胺)结合试验和多巴胺结合试验测定式I化合物的结合性能(5-HT1A(五羟色胺)结合试验Matzen等人，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)，特别是1156页，并参考Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺结合试验Bttcher等人，J.Med.Chem.35，4020-4026，(1992)，参考J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。
本发明的化合物可以用于治疗与五羟色胺和多巴胺神经递质系统有关并涉及高亲合力五羟色胺受体(5-HT1A受体)和/或多巴胺D2受体的疾病。
通式I化合物给药的最重要的适应症是所有类型的精神病，特别是来自精神分裂症组的智力疾病。此外，这些化合物还可以用于减少认知能力缺陷，即用于改善学习能力和记忆。通式I化合物还适于与阿尔茨海默氏病症作斗争。另外，本发明的通式I物质可适于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，如脑中风和脑局部缺血。这些物质还用于治疗疾病如病理性焦虑症、过分激动症、活动过度症、儿童和成人注意力紊乱症、严重发育异常和兼智力迟钝的社会性行为异常、抑郁、狭义强迫症(OCD)和广义强迫症(OCSD)、某些性功能障碍、睡眠紊乱和营养摄入失衡以及老年性痴呆和阿尔茨海默氏类型的痴呆中的精神病症，即最广义的中枢神经系统疾病。
式I化合物同样适于治疗锥体束外运动疾病，用于治疗在用常规抗帕金森药治疗锥体束外运动疾病中发生的副作用，用于治疗由精神抑制药诱导的锥体束外症状(EPS)。
例如，锥体束外运动疾病为自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍性舞蹈症或肌张力异常综合征、震颤、抽动-秽语综合征、颤搐、肌肉痉挛、多动腿综合征或威尔森氏病。
式I化合物特别适于治疗在用常规抗帕金森药物治疗病理性帕金森氏病中发生的副作用。因此它们还可以用作帕金森氏病治疗中的附加治疗。已知的帕金森药物是诸如以下的药物L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴组合的L-多巴、多巴胺拮抗剂如溴隐亭、阿扑吗啡、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角环肽或麦角乙脲、所有刺激多巴胺受体的药物、儿茶酚O-甲基移转酶(COMT)如恩他卡朋或托卡朋的抑制剂、单胺氧化酶抑制剂(MA0)如司来吉兰的抑制剂，以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如金刚胺或布地品。
因此通式I化合物和它们的耐受盐及溶剂化物可以用作药物如抗焦虑药、抗抑郁药、精神抑制药和/或抗高血压药的活性成分。
生物体内药物活性成分吸收的度量是采用它的生物利用度。
如果药物活性成分以注射溶液的形式静脉内施用于生物体，则它的绝对生物利用度即到达全身血液即体循环的药物的部分不变地为100％。
在口服治疗活性成分的情况下，活性成分一般为固体剂型，因而必须首先溶解以能够克服进入屏障，如胃肠道、口腔粘膜、皮肤的鼻粘膜，特别是角质层，或者可以被身体吸收。药代动力学数据即关于生物利用度的数据可以类似于J.Shaffer等人，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的方法获得。
治疗活性成分吸收度的另一种度量是logD值，因为该值是分子亲脂性的度量。
如果通式I化合物是光学活性的，则式I涵盖所有分离的光学对映体和相应的可能的任何可能组成的外消旋混合物。
术语“式I化合物的溶剂化物”意指由于相互的吸引力而形成的式I化合物上的惰性溶剂分子的加合物。例如，溶剂化物为一水合物或二水合物或与醇如甲醇或乙醇的加成化合物。
本发明涉及根据权利要求1的式I化合物和它们的盐以及溶剂化物，并涉及式I化合物和它们的盐及溶剂化物的制备方法，其特征在于(a)使其中的Y如权利要求1定义的式II的化合物 与式III的化合物反应 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义， 为单或双键，并且L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，或者(b)使式IV的化合物 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义， 为单或双键，和Q为Cl或Br，与式V的化合物反应Y-NH2V其中Y如权利要求1定义，或者(c)使式VI的化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1定义，并且 为单或双键，与式VII的化合物反应 其中Y和n如权利要求1定义，并且L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，和/或通过酸或碱处理而将碱性或酸性式I化合物转化为它的一种盐或溶剂化物。
在上式中，A为烷基，为直链或支链，并具有1-6个、优选1、2或3个碳原子。A优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。A特别优选为甲基。
OA为烷氧基，其中A如以上定义。
Hal优选为F、Cl或溴。
式I、III、IV和VI中的表达 指以这种方式标记的键可以是单键或双键。以这种方式标记的键特别优选为双键。
Y为喹啉-8-基或1H-吲哚-4-基，且两个杂环可以被R4取代，其中R4如以上定义。取代基R4优选在杂环的2-位。
Y特别优选2-甲基喹啉-8-基、喹啉-8-基或1H-吲哚-4-基。
X为O或NR2，其中R2如以上定义。
X特别优选O。
R1为H、A、OA或Hal，其中A和Hal如以上定义。R1特别优选OA。
R2、R3和R4各自彼此独立地为H或A，其中A如以上定义。
R2特别优选A。
R3特别优选A。
R5为H或Hal，其中Hal如以上定义。R5特别优选H。
n优选2、3、4或5。n特别优选2或3。
因此，本发明具体涉及式I化合物，其中至少一个所述的基团具有上述优选的含义之一。化合物的某些优选的基团可以由以下亚式Ia至I3表示，它与式I符合，且其中没有更详细指示的基团如式I定义，但其中在Ia中，X为O；在Ib中，标记的键 为双键；在Ic中，n为2或3；在Id中，X为O；标记的键 为双键，并且n为3，或者在Ie中，X为O，标记的键 为双键，并且n为2。
根据权利要求1的式I化合物和用于其制备的原料可由目前已知的方法制备，如在文献中所述(例如在权威著作，如Hoben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-ThiemeVerlag，Stuttgart中所述)，更准确地说，在关于该反应的已知和适宜的反应条件下进行。这里还可以使用目前已知的变型，但在此没有更为详细地解释。
如果需要的话，还可以就地形成原料，因而它们不需要从反应混合物中分离出来，而是立即进一步转化为根据权利要求1的式I化合物。
式II、III、IV、V、VI和VII的原料化合物是已知的。但是如果它们是新的话，它们可以由目前已知的方法制备。
式I化合物可以通过在标准条件下用式II的化合物的哌嗪氮亲核取代式III的化合物的离去基团而制备，其中式III化合物的L为Cl、Br或反应性酯化OH基团。例如，用烷基磺酸或芳基磺酸将反应性酯化OH基团酯化，这意味着，例如式III的化合物的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯是适宜的。
式I化合物同样可以通过式IV的二卤化物与式V的胺反应而制备。
式I化合物还可以通过式VI的醇与式VII的化合物反应而制备，式VII中的L为Cl、Br或反应性酯化OH基团。例如，反应性酯化OH基团为已用烷基磺酸或芳基磺酸酯化的羟基，这意味着式VII的甲磺酸酯和甲苯磺酸酯是适宜的。
上述的亲核取代的反应条件对本领域技术人员来说是完全已知的，还可参见Organikum[实用有机化学]，17th Edition，DeutscherVerlag für Wissen-schaften，Berlin，1988。
可以使用酸、例如通过当量的碱及在惰性溶剂如乙醇中与酸反应，然后蒸发而将式I的碱转化为相关的酸加成盐。用于这种反应的适宜的酸具体为提供生理学上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸；还可使用有机酸，具体为脂肪酸、脂环酸、araliphatic、芳香或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六酸、十八酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸(embonic acid)、氯苯氧基乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘-一和二磺酸或月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，可以使用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾)将式I化合物转化成对应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为对应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性成分的根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及作为D2受体拮抗剂和5HT1A激动剂的根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于对抗疾病。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或它的一种生理学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，特别地，该药物制剂通过非化学方法制备。在这种情况下，可以将式I化合物与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起并任选与一种或多种其它活性成分组合而转化成适宜的剂型。
这些制剂可以用作人药或兽药。适宜的赋形剂为有机或无机物质，它们适于肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。例如适于口服的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂，适于直肠给药的是栓剂，适于肠胃外给药的是溶液，优选基于油或含水溶液，还有悬浮液、乳液或植入物，适于局部给药的是软膏、乳膏或散剂。还可以将新的化合物冻干并将所得的冻干物用于制备注射制剂。所指的制剂可以灭菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或许多其它的活性成分，如一种或多种维生素。
本发明还涉及通式I化合物或它的一种耐受盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物适于治疗人或动物疾病，特别是中枢神经系统疾病，如病理性紧张症、抑郁症和/或精神病，适于减少在高血压治疗中的副作用(如使用α-甲基多巴)，适于治疗临床内科和妇科疾病，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经后综合征和不期望的青春期泌乳，并可以类似于某些麦角生物碱的方式用于预防与治疗大脑疾病(如偏头痛)，特别是老人的大脑疾病，并适于控制和预防脑梗塞(脑卒中)，如脑中风和脑局部缺血，适于治疗锥体束外疾病，适于治疗在用常规抗帕金森氏药治疗锥体束外运动疾病中发生的副作用，或适于治疗由精神抑制药诱导的锥体束外症状(EPS)。此外，包含通式I化合物的药物制剂和药物适于改善认知能力和治疗阿尔茨海默氏病症。具体地，这种类型的药物适于治疗来自精神分裂症组的智力疾病和适于对抗精神性焦虑症。为本发明的目的，术语治疗包括预防和治疗人或动物疾病。
通式I的物质一般类似于已知、可商购得到的药物制剂(如溴隐亭和二氢麦角柯宁碱)进行给药，优选剂量为0.2-500mg，特别是0.2-15mg/剂量单元。日剂量单元为0.001-10mg/kg体重。低剂量(0.2-1mg/剂量单元，0.001-0.005mg/kg体重)特别适于用于治疗偏头痛的药物制剂。对于其它适应症优选10-50mg/剂量单元的剂量。但是，给药物制剂量取决于多种因素，例如取决于相应的组份的效力、患者的年龄、体重和总体健康状况。
以上和以下的所有温度以℃为单位给出。在以下的实施例中，“常规处理”意指如果需要的话加入水，如果需要的话依据最终产物的组成将pH调节至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离相，用硫酸钠干燥有机相并蒸发，通过硅胶色谱法、制备HPLC法和/或结晶法纯化产物。如果需要的话，将纯化的化合物冻干。实施例1在惰性气体条件下，将2.5g 2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐、2.6g碳酸钾和1g碘化钾加到在150ml的二甲基甲酰胺中的3g 6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮溶液中，并在80℃下将混合物加热48小时。常规处理得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙氧基)苯并吡喃-2-酮。实施例2与实施例1类似，6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮与4-哌嗪-1-基-1H-吲哚二盐酸盐反应得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-1-酮。实施例3将0.66g 4-哌嗪-1-基-1H-吲哚和0.84g碳酸氢钠加到在30ml乙腈中的1g 2-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸乙酯溶液中，并将混合物回流25小时。在将混合物冷却至室温以后，将其倾入冰并进行常规处理，得到6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮；m.p.201-202℃。
为了沉淀盐，将6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮悬浮在异丙醇中，加入醚性盐酸直至混合物为酸性，得到6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮二盐酸盐；m.p.231-237℃。实施例4与实施例3类似，使2-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸乙酯与8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并吡喃-2-酮；m.p.164-165℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并吡喃-2-酮二盐酸盐二水合物；m.p.225-228℃；与2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮；m.p.168-170℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮二盐酸盐一水合物；m.p.198-200℃。实施例5与实施例3类似，使3-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸丙酯与8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)丙氧基]苯并吡喃-2-酮；m.p.225-228℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)-丙氧基]苯并吡喃-2-酮二盐酸盐五水合物；m.p.233-242℃；与2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}苯并吡喃-2-酮；m.p.163-164℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}苯并吡喃-2-酮二盐酸盐四水合物；m.p.178-201℃。
与4-哌嗪-1-基-1H-吲哚反应得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮；m.p.193-195℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮二盐酸盐二水合物；m.p.22 1-224℃。
以下实施例涉及药物制剂。
实施例A注射小瓶使用2N盐酸将在3升双蒸水中的100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转入注射小瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倾入模内并冷却。各栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液由在940ml双蒸水中的1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，制成1升溶液并进行照射灭菌。此溶液可以眼滴液的形式使用。
实施例D软膏在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂以常规的方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制得到片剂，从而使每片包含10mg活性成分。
实施例F包衣片与实施例E类似地压制片剂，然后以常规的方式使用含有乳糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的衣料进行包衣。
实施例G胶囊以常规方式将2kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊，从而使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例H安瓿将在60升二次蒸馏水中的1kg式I的活性成分的溶液无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿包含10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分溶于10升等渗NaCl溶液中，将溶液转入可商购得到的配备泵装置的喷雾容器。溶液可以喷雾入口或鼻内。一次喷雾(大约0.1ml)相应于大约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物和它们的生理学上可接受的盐及溶剂化物 其中Y为 或 为单或双键，X为O或NR4，R1为H、A、OA或Hal，R2、R3和R4各自彼此独立地为H或A，R5为H或Hal，A为具有1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I，和n为2、3、4或5。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中标记的键为双键。
4.根据权利要求1-3之一或多项的式I化合物，其中n为3。
5.根据权利要求1-3之一或多项的式I化合物，其中n为2。
6.根据权利要求1的化合物a)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]丙氧基}苯并吡喃-2-酮，b)6-(3-[4-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮，c)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯并吡喃-2-酮，d)6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮，e)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮，f)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯并吡喃-2-酮，和它们的生理学上可接受的盐及溶剂化物。
7.根据权利要求1的式I化合物和它们的盐及溶剂化物的制备方法，其特征在于(a)使其中的Y如权利要求1定义的式II的化合物 与式III的化合物反应 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义， 为单或双键，和L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，或者(b)使式IV的化合物 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义 为单或双键，和Q为Cl或Br，与式V的化合物反应Y-NH2V其中Y如权利要求1定义，或者(c)使式VI的化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1定义，和 为单或双键，与式VII的化合物反应 其中Y和n如权利要求1定义，并且L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，和/或通过酸或碱处理而将碱性或酸性式I化合物转化为它的一种盐或溶剂化物。
8.作为药物活性成分的根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
9.作为D2受体拮抗剂和5-HT1A激动剂的根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
10.药物制剂，其特征在于至少一种根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它的一种的生理学上可接受的盐或溶剂化物的含量。
11.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途。
12.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备对抗疾病的药物的用途，所述疾病与五羟色胺和多巴胺神经递质系统有关，并且其中涉及高亲合力五羟色胺受体(5-HT1A受体)和/或多巴胺D2受体。
13.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备对抗以下疾病的药物的用途精神病、阿尔茨海默氏病症、病理性焦虑症、过分激动症、活动过度症、儿童和成人注意力紊乱症、严重发育异常和兼智力迟钝的社会性行为异常、抑郁、狭义强迫症(OCD)和广义强迫症(OCSD)、性功能障碍、睡眠紊乱、营养摄入失衡以及作为老年性痴呆和阿尔茨海默氏类型痴呆的一部分的这种类型的精神病症，制备用于减少认知能力缺陷，或用于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，用于治疗锥体束外运动疾病，用于治疗在用常规抗帕金森氏药治疗锥体束外运动疾病中发生的副作用，或用于治疗由精神抑制药诱导的锥体束外症状(EPS)的药物的用途。
14.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备对抗精神分裂症的药物的用途。
全文摘要
新的式I的苯并吡喃酮衍生物作为5－HT
文档编号A61P25/16GK1447807SQ01814504
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月24日
发明者R·歌特施里奇, K－A·埃克曼, H·布鲁彻, C·塞弗雷德, G·巴特斯克, C·范阿姆斯特达姆 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及式I的苯并吡喃酮(chromenone)衍生物和它们的生理学上可接受的盐及溶剂化物 其中Y为 或 X为O或NR4， 为单或双键，R1为H、A、OA或Hal，R2、R3和R4各自彼此独立地为H或A，R5为H或Hal，A为具有1-6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，并且n为2、3、4或5。
部分类似的化合物公开在EP0584091上。
本发明的目的在于发现新的具有有价值的性质的化合物，特别是可以用于生产药物的化合物。
包括来自精神分裂症组疾病的精神病是由边缘多巴胺系统的活动过度导致的(Snyder等人，Science 1841243-1253，1974)。精神抑制药的精神抑制作用是由它们的D2-拮抗性能导致的(关于受体的命名Basic Neurochemistry(基本神经化学)，EditorsG.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，5th Edition，Raven，Press，Ltd.，N.Y.USA，Chapters 12 and 13；还参见以下论文Creese等人，Science 192481-483，1976；Farde等人，Psychopharmacology 9928-31，1989；Feeman等人，Nature 261717-719，1976；Wiesel等人，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.14759-767，1990)。关于精神分裂症经典的多巴胺假设是精神抑制药必须与D2受体结合。
由于其锥体束外副作用，经典的D2受体拮抗剂的使用大大受限，特别是在慢性给药的情况下。锥体束外副作用包括震颤、运动不能、张力障碍、排泄不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。仅存在少数精神抑制药导致明显较小的锥体束外副作用或根本没有锥体束外副作用；这些已知为非典型的精神抑制药(Kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型的非典型精神抑制氯氮平具有极低的锥体束外副作用，但导致其它严重的并发症，如偶然的致命性粒细胞缺乏症(Alvir等人，New Engl.J.Med.329162-167，1993)。
由于5-HT1A激动剂增大常规多巴胺D2拮抗剂对动物的精神抑制性能(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)并防止由多巴胺D2拮抗剂诱导的僵住症(Costall等人，Neuropharmacology 14859-868，1975)，因而5-HT1A激动性能可能是有利的。已在精神分裂症患者身上证明丁螺环酮，一种具有5-HT1A激动性能和多巴胺D2拮抗性能的药物的效力(Goff等人，J.Clin，Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了还对5-HT1A受体具有的有效亲合力的多种多巴胺自体受体激动剂(例如U-86170F，Lahti等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)、PD1431188(Melzeer等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和罗克吲哚(Bartoszyk等人，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)以外，仅研制出少数还对5-HT1A受体具有亲合力的多巴胺D2拮抗剂，如mazapertine(Reiz等人，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等人，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或齐拉西酮(Ziprasidone)(Seeger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。这些先前已知的化合物在亲合力或特异性方面具有优点。因此，mazapertine还表现出对α1受体的亲合力，S16924还具有5-HT2A/C-拮抗性能，而齐拉西酮还与5-HT1D/2A/2C-受体结合。
已发现式I化合物和它们的盐具有非常有价值的药理学性能且被良好地耐受。它们具体作用于中枢神经系统。具体地，它们对5-HT1A型受体和/或多巴胺D2型受体具有高度亲合力。式I化合物特别优选同时是5-HT1A受体激动剂和D2受体拮抗剂。没有观察到与其它5-HT1D/2A/2C受体的结合。
可以由已知的5-HT1A(五羟色胺)结合试验和多巴胺结合试验测定式I化合物的结合性能(5-HT1A(五羟色胺)结合试验Matzen等人，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)，特别是1156页，并参考Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺结合试验Bttcher等人，J.Med.Chem.35，4020-4026，(1992)，参考J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。
本发明的化合物可以用于治疗与五羟色胺和多巴胺神经递质系统有关并涉及高亲合力五羟色胺受体(5-HT1A受体)和/或多巴胺D2受体的疾病。
通式I化合物给药的最重要的适应症是所有类型的精神病，特别是来自精神分裂症组的智力疾病。此外，这些化合物还可以用于减少认知能力缺陷，即用于改善学习能力和记忆。通式I化合物还适于与阿尔茨海默氏病症作斗争。另外，本发明的通式I物质可适于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，如脑中风和脑局部缺血。这些物质还用于治疗疾病如病理性焦虑症、过分激动症、活动过度症、儿童和成人注意力紊乱症、严重发育异常和兼智力迟钝的社会性行为异常、抑郁、狭义强迫症(OCD)和广义强迫症(OCSD)、某些性功能障碍、睡眠紊乱和营养摄入失衡以及老年性痴呆和阿尔茨海默氏类型的痴呆中的精神病症，即最广义的中枢神经系统疾病。
式I化合物同样适于治疗锥体束外运动疾病，用于治疗在用常规抗帕金森药治疗锥体束外运动疾病中发生的副作用，用于治疗由精神抑制药诱导的锥体束外症状(EPS)。
例如，锥体束外运动疾病为自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍性舞蹈症或肌张力异常综合征、震颤、抽动-秽语综合征、颤搐、肌肉痉挛、多动腿综合征或威尔森氏病。
式I化合物特别适于治疗在用常规抗帕金森药物治疗病理性帕金森氏病中发生的副作用。因此它们还可以用作帕金森氏病治疗中的附加治疗。已知的帕金森药物是诸如以下的药物L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴组合的L-多巴、多巴胺拮抗剂如溴隐亭、阿扑吗啡、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角环肽或麦角乙脲、所有刺激多巴胺受体的药物、儿茶酚O-甲基移转酶(COMT)如恩他卡朋或托卡朋的抑制剂、单胺氧化酶抑制剂(MA0)如司来吉兰的抑制剂，以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如金刚胺或布地品。
因此通式I化合物和它们的耐受盐及溶剂化物可以用作药物如抗焦虑药、抗抑郁药、精神抑制药和/或抗高血压药的活性成分。
生物体内药物活性成分吸收的度量是采用它的生物利用度。
如果药物活性成分以注射溶液的形式静脉内施用于生物体，则它的绝对生物利用度即到达全身血液即体循环的药物的部分不变地为100％。
在口服治疗活性成分的情况下，活性成分一般为固体剂型，因而必须首先溶解以能够克服进入屏障，如胃肠道、口腔粘膜、皮肤的鼻粘膜，特别是角质层，或者可以被身体吸收。药代动力学数据即关于生物利用度的数据可以类似于J.Shaffer等人，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的方法获得。
治疗活性成分吸收度的另一种度量是logD值，因为该值是分子亲脂性的度量。
如果通式I化合物是光学活性的，则式I涵盖所有分离的光学对映体和相应的可能的任何可能组成的外消旋混合物。
术语“式I化合物的溶剂化物”意指由于相互的吸引力而形成的式I化合物上的惰性溶剂分子的加合物。例如，溶剂化物为一水合物或二水合物或与醇如甲醇或乙醇的加成化合物。
本发明涉及根据权利要求1的式I化合物和它们的盐以及溶剂化物，并涉及式I化合物和它们的盐及溶剂化物的制备方法，其特征在于(a)使其中的Y如权利要求1定义的式II的化合物 与式III的化合物反应 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义， 为单或双键，并且L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，或者(b)使式IV的化合物 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义， 为单或双键，和Q为Cl或Br，与式V的化合物反应Y-NH2V其中Y如权利要求1定义，或者(c)使式VI的化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1定义，并且 为单或双键，与式VII的化合物反应 其中Y和n如权利要求1定义，并且L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，和/或通过酸或碱处理而将碱性或酸性式I化合物转化为它的一种盐或溶剂化物。
在上式中，A为烷基，为直链或支链，并具有1-6个、优选1、2或3个碳原子。A优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。A特别优选为甲基。
OA为烷氧基，其中A如以上定义。
Hal优选为F、Cl或溴。
式I、III、IV和VI中的表达 指以这种方式标记的键可以是单键或双键。以这种方式标记的键特别优选为双键。
Y为喹啉-8-基或1H-吲哚-4-基，且两个杂环可以被R4取代，其中R4如以上定义。取代基R4优选在杂环的2-位。
Y特别优选2-甲基喹啉-8-基、喹啉-8-基或1H-吲哚-4-基。
X为O或NR2，其中R2如以上定义。
X特别优选O。
R1为H、A、OA或Hal，其中A和Hal如以上定义。R1特别优选OA。
R2、R3和R4各自彼此独立地为H或A，其中A如以上定义。
R2特别优选A。
R3特别优选A。
R5为H或Hal，其中Hal如以上定义。R5特别优选H。
n优选2、3、4或5。n特别优选2或3。
因此，本发明具体涉及式I化合物，其中至少一个所述的基团具有上述优选的含义之一。化合物的某些优选的基团可以由以下亚式Ia至I3表示，它与式I符合，且其中没有更详细指示的基团如式I定义，但其中在Ia中，X为O；在Ib中，标记的键 为双键；在Ic中，n为2或3；在Id中，X为O；标记的键 为双键，并且n为3，或者在Ie中，X为O，标记的键 为双键，并且n为2。
根据权利要求1的式I化合物和用于其制备的原料可由目前已知的方法制备，如在文献中所述(例如在权威著作，如Hoben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-ThiemeVerlag，Stuttgart中所述)，更准确地说，在关于该反应的已知和适宜的反应条件下进行。这里还可以使用目前已知的变型，但在此没有更为详细地解释。
如果需要的话，还可以就地形成原料，因而它们不需要从反应混合物中分离出来，而是立即进一步转化为根据权利要求1的式I化合物。
式II、III、IV、V、VI和VII的原料化合物是已知的。但是如果它们是新的话，它们可以由目前已知的方法制备。
式I化合物可以通过在标准条件下用式II的化合物的哌嗪氮亲核取代式III的化合物的离去基团而制备，其中式III化合物的L为Cl、Br或反应性酯化OH基团。例如，用烷基磺酸或芳基磺酸将反应性酯化OH基团酯化，这意味着，例如式III的化合物的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯是适宜的。
式I化合物同样可以通过式IV的二卤化物与式V的胺反应而制备。
式I化合物还可以通过式VI的醇与式VII的化合物反应而制备，式VII中的L为Cl、Br或反应性酯化OH基团。例如，反应性酯化OH基团为已用烷基磺酸或芳基磺酸酯化的羟基，这意味着式VII的甲磺酸酯和甲苯磺酸酯是适宜的。
上述的亲核取代的反应条件对本领域技术人员来说是完全已知的，还可参见Organikum[实用有机化学]，17th Edition，DeutscherVerlag für Wissen-schaften，Berlin，1988。
可以使用酸、例如通过当量的碱及在惰性溶剂如乙醇中与酸反应，然后蒸发而将式I的碱转化为相关的酸加成盐。用于这种反应的适宜的酸具体为提供生理学上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸；还可使用有机酸，具体为脂肪酸、脂环酸、araliphatic、芳香或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六酸、十八酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸(embonic acid)、氯苯氧基乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘-一和二磺酸或月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I化合物。另一方面，可以使用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾)将式I化合物转化成对应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为对应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性成分的根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及作为D2受体拮抗剂和5HT1A激动剂的根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及根据权利要求1的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于对抗疾病。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或它的一种生理学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，特别地，该药物制剂通过非化学方法制备。在这种情况下，可以将式I化合物与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起并任选与一种或多种其它活性成分组合而转化成适宜的剂型。
这些制剂可以用作人药或兽药。适宜的赋形剂为有机或无机物质，它们适于肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。例如适于口服的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂，适于直肠给药的是栓剂，适于肠胃外给药的是溶液，优选基于油或含水溶液，还有悬浮液、乳液或植入物，适于局部给药的是软膏、乳膏或散剂。还可以将新的化合物冻干并将所得的冻干物用于制备注射制剂。所指的制剂可以灭菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或许多其它的活性成分，如一种或多种维生素。
本发明还涉及通式I化合物或它的一种耐受盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物适于治疗人或动物疾病，特别是中枢神经系统疾病，如病理性紧张症、抑郁症和/或精神病，适于减少在高血压治疗中的副作用(如使用α-甲基多巴)，适于治疗临床内科和妇科疾病，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经后综合征和不期望的青春期泌乳，并可以类似于某些麦角生物碱的方式用于预防与治疗大脑疾病(如偏头痛)，特别是老人的大脑疾病，并适于控制和预防脑梗塞(脑卒中)，如脑中风和脑局部缺血，适于治疗锥体束外疾病，适于治疗在用常规抗帕金森氏药治疗锥体束外运动疾病中发生的副作用，或适于治疗由精神抑制药诱导的锥体束外症状(EPS)。此外，包含通式I化合物的药物制剂和药物适于改善认知能力和治疗阿尔茨海默氏病症。具体地，这种类型的药物适于治疗来自精神分裂症组的智力疾病和适于对抗精神性焦虑症。为本发明的目的，术语治疗包括预防和治疗人或动物疾病。
通式I的物质一般类似于已知、可商购得到的药物制剂(如溴隐亭和二氢麦角柯宁碱)进行给药，优选剂量为0.2-500mg，特别是0.2-15mg/剂量单元。日剂量单元为0.001-10mg/kg体重。低剂量(0.2-1mg/剂量单元，0.001-0.005mg/kg体重)特别适于用于治疗偏头痛的药物制剂。对于其它适应症优选10-50mg/剂量单元的剂量。但是，给药物制剂量取决于多种因素，例如取决于相应的组份的效力、患者的年龄、体重和总体健康状况。
以上和以下的所有温度以℃为单位给出。在以下的实施例中，“常规处理”意指如果需要的话加入水，如果需要的话依据最终产物的组成将pH调节至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离相，用硫酸钠干燥有机相并蒸发，通过硅胶色谱法、制备HPLC法和/或结晶法纯化产物。如果需要的话，将纯化的化合物冻干。实施例1在惰性气体条件下，将2.5g 2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐、2.6g碳酸钾和1g碘化钾加到在150ml的二甲基甲酰胺中的3g 6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮溶液中，并在80℃下将混合物加热48小时。常规处理得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙氧基)苯并吡喃-2-酮。实施例2与实施例1类似，6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮与4-哌嗪-1-基-1H-吲哚二盐酸盐反应得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-1-酮。实施例3将0.66g 4-哌嗪-1-基-1H-吲哚和0.84g碳酸氢钠加到在30ml乙腈中的1g 2-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸乙酯溶液中，并将混合物回流25小时。在将混合物冷却至室温以后，将其倾入冰并进行常规处理，得到6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮；m.p.201-202℃。
为了沉淀盐，将6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮悬浮在异丙醇中，加入醚性盐酸直至混合物为酸性，得到6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮二盐酸盐；m.p.231-237℃。实施例4与实施例3类似，使2-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸乙酯与8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并吡喃-2-酮；m.p.164-165℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并吡喃-2-酮二盐酸盐二水合物；m.p.225-228℃；与2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮；m.p.168-170℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮二盐酸盐一水合物；m.p.198-200℃。实施例5与实施例3类似，使3-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸丙酯与8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)丙氧基]苯并吡喃-2-酮；m.p.225-228℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)-丙氧基]苯并吡喃-2-酮二盐酸盐五水合物；m.p.233-242℃；与2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉反应得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}苯并吡喃-2-酮；m.p.163-164℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}苯并吡喃-2-酮二盐酸盐四水合物；m.p.178-201℃。
与4-哌嗪-1-基-1H-吲哚反应得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮；m.p.193-195℃；在用醚性盐酸沉淀之后，得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮二盐酸盐二水合物；m.p.22 1-224℃。
以下实施例涉及药物制剂。
实施例A注射小瓶使用2N盐酸将在3升双蒸水中的100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转入注射小瓶，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倾入模内并冷却。各栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液由在940ml双蒸水中的1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，制成1升溶液并进行照射灭菌。此溶液可以眼滴液的形式使用。
实施例D软膏在无菌条件下将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂以常规的方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制得到片剂，从而使每片包含10mg活性成分。
实施例F包衣片与实施例E类似地压制片剂，然后以常规的方式使用含有乳糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的衣料进行包衣。
实施例G胶囊以常规方式将2kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊，从而使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例H安瓿将在60升二次蒸馏水中的1kg式I的活性成分的溶液无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿包含10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分溶于10升等渗NaCl溶液中，将溶液转入可商购得到的配备泵装置的喷雾容器。溶液可以喷雾入口或鼻内。一次喷雾(大约0.1ml)相应于大约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物和它们的生理学上可接受的盐及溶剂化物 其中Y为 或 为单或双键，X为O或NR4，R1为H、A、OA或Hal，R2、R3和R4各自彼此独立地为H或A，R5为H或Hal，A为具有1-6个碳原子的烷基，Hal为F、Cl、Br或I，和n为2、3、4或5。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中标记的键为双键。
4.根据权利要求1-3之一或多项的式I化合物，其中n为3。
5.根据权利要求1-3之一或多项的式I化合物，其中n为2。
6.根据权利要求1的化合物a)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]丙氧基}苯并吡喃-2-酮，b)6-(3-[4-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮，c)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯并吡喃-2-酮，d)6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮，e)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮，f)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯并吡喃-2-酮，和它们的生理学上可接受的盐及溶剂化物。
7.根据权利要求1的式I化合物和它们的盐及溶剂化物的制备方法，其特征在于(a)使其中的Y如权利要求1定义的式II的化合物 与式III的化合物反应 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义， 为单或双键，和L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，或者(b)使式IV的化合物 其中R1、R2、R3和n如权利要求1定义 为单或双键，和Q为Cl或Br，与式V的化合物反应Y-NH2V其中Y如权利要求1定义，或者(c)使式VI的化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1定义，和 为单或双键，与式VII的化合物反应 其中Y和n如权利要求1定义，并且L为Cl、Br或反应性酯化OH基团，和/或通过酸或碱处理而将碱性或酸性式I化合物转化为它的一种盐或溶剂化物。
8.作为药物活性成分的根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
9.作为D2受体拮抗剂和5-HT1A激动剂的根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物。
10.药物制剂，其特征在于至少一种根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它的一种的生理学上可接受的盐或溶剂化物的含量。
11.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途。
12.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备对抗疾病的药物的用途，所述疾病与五羟色胺和多巴胺神经递质系统有关，并且其中涉及高亲合力五羟色胺受体(5-HT1A受体)和/或多巴胺D2受体。
13.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备对抗以下疾病的药物的用途精神病、阿尔茨海默氏病症、病理性焦虑症、过分激动症、活动过度症、儿童和成人注意力紊乱症、严重发育异常和兼智力迟钝的社会性行为异常、抑郁、狭义强迫症(OCD)和广义强迫症(OCSD)、性功能障碍、睡眠紊乱、营养摄入失衡以及作为老年性痴呆和阿尔茨海默氏类型痴呆的一部分的这种类型的精神病症，制备用于减少认知能力缺陷，或用于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，用于治疗锥体束外运动疾病，用于治疗在用常规抗帕金森氏药治疗锥体束外运动疾病中发生的副作用，或用于治疗由精神抑制药诱导的锥体束外症状(EPS)的药物的用途。
14.根据权利要求1-6之一或多项的式I化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备对抗精神分裂症的药物的用途。
全文摘要
新的式I的苯并吡喃酮衍生物作为5－HT
文档编号A61P25/16GK1447807SQ01814504
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月24日
发明者R·歌特施里奇, K－A·埃克曼, H·布鲁彻, C·塞弗雷德, G·巴特斯克, C·范阿姆斯特达姆 申请人:默克专利股份有限公司
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