木酚素化合物的胺盐的制作方法
专利名称：木酚素化合物的胺盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及木酚素化合物的胺盐。
背景技术：
一种式I表示的木酚素化合物 其中，R0为氢或亲水基；R1为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂环；R′为可被取代的低级烷基或可被取代的芳烷基；和R4、R5、R6、R7和R8各为低级烷基且已知其盐可用于多种临床应用，特别是作为抗高脂血药或胆汁酸重吸收抑制药(日本专利公开(未审查))号241206/1997)。本发明发现由下式II所表示的木酚素化合物(它为上式I的一个成员)是特别有用的药物。然而，所述化合物不是晶体，因此，在其工业制备上，必需经数次柱层析以提纯所述化合物。而且，因为这个原因而使该化合物的得率降低。在式I化合物的盐方面，上述日本专利公开(未审查)号241206/1997没有描述其胺盐。
本发明要解决的问题工业上大量制备用作药物的由式II表示的化合物 即，[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基(pentanoyl))-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸(共轭葡糖醛酸)的方法由于必须进行柱层析以纯化所述化合物，因而是极不方便的，因此迫切需要开发一种提纯所述化合物的简单方法。
解决所述问题的方法由于对式II化合物的提纯的研究，本发明人发现通过将其转化为其胺盐可将所述化合物结晶，并继而通过所述结晶有效地提纯所述化合物。通过该发现而完成本发明。通过转化为要被结晶的胺盐，式II化合物经过滤可被提纯并易于从反应混合物中分离。通过用稀酸等处理，可使分离的所述化合物的胺盐容易地转化为游离化合物。
因此，本发明提供(1)一种[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐；(2)(1)的胺盐为二乙胺盐；(3)(1)或(2)的胺盐为晶体；(4)(3)的二乙胺盐显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝9.800、13.760、16.960、17.100、18.140和18.340(度)；(5)(4)的二乙胺盐显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝8.820、9.800、13.760、14.340、14.540、15.560、16.960、17.100、18.140、18.340、19.560、21.740、22.040和22.280(度)；(6)一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括将酸转化为晶状胺盐而将其提纯。
(7)(6)的方法，其中所述方法不包括用柱层析法处理。
(8)一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括处理其晶状胺盐以生成所述游离化合物；和(9)一种包括(1)-(5)中任一项的胺盐的药用组合物。
为制备本发明的胺盐，将式(II)化合物的粗产物溶解于适当溶剂中，例如，醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇，醚溶剂例如THF，芳香烃例如甲苯或二甲苯。将胺加入到生成的混合物中，在0-100℃温度，优选在室温和70℃之间下混合，再任选地冷却到室温-0℃间。可过滤出晶状沉淀，再用上述溶剂洗涤。优选使用的胺为二乙胺。
如上所述，所生成的式II化合物的胺盐可易于用酸，例如稀酸处理，生成游离化合物。
如上所述，本发明的胺盐用作中间物，但本身可用作一种活性成分。因此，本发明进一步提供了一种含所述胺盐的药物，例如抗高脂血药。本发明的胺盐可为溶剂合物，例如水合物或醇化物。
实现本发明的最佳方式下列实施例进一步说明本发明，且不在任何方面限止本发明的范围。
实施例1步骤1 在氮气流下，将2.58g碳酸银(I)加入喹啉(27mL)中的3.00g(5.56mmol)化合物1(描述于日本专利公开(未审查)号310634/1993的实施例1中)的溶液中，并在室温下搅拌所述混合物42分钟。向所生成的反应混合物中加入3.53g(8.89mmol)溴化物2，再将混合物搅拌20小时。再加入冰、6N盐酸(40mL)和乙酸乙酯，过滤该混合物。用乙酸乙酯萃取该滤液，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。降压除去溶剂得到5.0g化合物3的粗产物。所生成的产物无需进一步提纯用于下一步反应。
Bf0.22(正己烷∶EtOAc＝1∶1，SiO2TLC)步骤2 在冰浴中，将前面所得的化合物3的粗产物(5.0g)溶解于甲醇(50mL)中，加入60％氢化钠(145mg)，用2小时将所生成的混合物边搅拌边加热到室温。将氯化铵的饱和水溶液(2mL)加入所述混合物中，减压除去甲醇。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取所述混合物。用水和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到4.2g残余物。在冰浴下，将所述残余物(4.2g)溶于甲醇(120mL)，加入碳酸锂水溶液(由425mg碳酸锂和60mL水制得)。边搅拌三天边将所生成的混合物加热到室温。减压除去溶剂。在冰浴下向残余物中加入1N盐酸(13.5mL)，将pH调至4，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3.1g化合物4的粗产物。所生成的产物无需进一步提纯用于后继反应。
Rf0.27(甲苯∶CH3CN∶AcOH∶BuOH＝10∶10∶1∶1，SiO2TLC)步骤3 将上面得到的化合物4的粗产物(3.1g)溶于异丙醇(40mL)中，并于50℃下将二乙胺(0.63mL)加入所述溶液中，边搅拌1小时边将所生成的混合物冷却到室温。过滤沉淀出的结晶，用异丙醇洗涤三次，得到2.57g所需化合物5(三步骤，59％)。熔点205-206℃(分解)1H NMRδ(DMSO-d6)0.78-0.85(m，6H)，1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，1.21-1.38(m，4H)，1.78-1.84(m，1H)，2.83(q，J＝7.2Hz，4H)，2.99-3.80(m，22H)，3.95(s，3H)，4.74(d样，1H)，5.13(br.s，1H)，5.83-6.00(m，1H)，6.59-6.93(m，3H)，8.13&8.14(各s，共1H)。红外γ(CHCl3)3587、3170、3008、2964、1722、1682、1608、1516、1464、1414、1352、1240、1138、1066。对C40H55NO15的分析计算值C，60.82；H，7.02；N，1.77对C40H55NO15·3/10H2O的计算值C，60.41；H，7.05；N，1.76。实测值C，60.23；H，7.01；N，2.04。对C40H55NO15·3/10H2O的卡尔.费歇尔(Karl Fisher)计算值H2O，0.68。实测值H2O，0.68。化合物5的X-射线衍射花样表示如下。表1.
X-射线衍射分析条件型号RIGAKU DENKISYA RAD-IIC粉末X-射线衍射测量仪X-射线CuK-ALPHA1/40kv/40mM晶体测角计广角晶体测角计附件旋转台(发射方法)过滤器无Counter单色仪曲线晶体单色仪发散狭缝0.5°散射狭缝0.5°接收狭缝0.3mm计数器闪烁计数器扫描方式连续扫描速度3°/分钟扫描阶跃0.02°扫描轴2θ/θ扫描范围5-40°θ偏置0°固定角0°比色杯5mmΦ步骤4 将上面得到的化合物5(1.00g，12.7mmol)加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中，加入0.1N盐酸将pH调至4.0。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，用氯化钠饱和水溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，再将所生成的残余物溶于乙醚(40mL)中，再次减压除去溶剂。所述残余物从乙醚/正戌烷中粉末化，得到806mg(87％)的所需化合物4，为非晶形原料。1H NMRδ(DMSO-d6)0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18-1.41(m，4H)，1.78-1.89(m，1H)，2.69-2.80(m，1H)，3.17-3.80(m，20H)，3.96(s，3H)，4.71(t同，1H)，5.34(br.s，1H)，5.36(d同，1H)，6.19&6.23(各d，J＝5.1Hz，共1H)，6.57-6.95(m，3H)，8.17(s，1H)，12.60(br.s，1H)。
红外γ(CHCl3)3591、3483、3327、2964、1743、1697、1608、1516、1464、1415、1352、1242、1138、1095、1065、1030。
参考实施例1化合物1的X-射线衍射花样如下所示。所用条件与实施例1中的相同。表2.
本发明的效果通过将所述化合物转化为它的待结晶的胺盐，本发明能简单地提纯用作药物的化合物，即，[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸，并因此公开了将所述化合物用作药物的方法。而且，本发明大大提高了由化合物1得到本发明化合物的总得率。
权利要求
1.一种[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐。
2.权利要求1的胺盐，它为二乙胺盐。
3.权利要求1或2的胺盐，它为一种晶体。
4.权利要求3的二乙胺盐，它显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝9.800、13.760、16.960、17.100、18.140和18.340(度)。
5.权利要求4的二乙胺盐，它显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝8.820、9.800、13.760、14.340、14.540、15.560、16.960、17.100、18.140、18.340、19.560、21.740、22.040和22.280(度)。
6.一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括通过将所述酸转化为晶体胺盐而将其提纯。
7.权利要求6的方法，其中所述的方法不包括用柱层析法处理。
8.一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括处理其晶状胺盐以生成游离化合物。
9.一种包括权利要求1-5中任一项的胺盐的药用组合物。
全文摘要
一种木酚素化合物，即[1－O－[4－(3，4－二甲氧基苯基)－2－(3－乙基戊酰基)－5，6，7－三甲氧基－3－(甲氧羰基)萘－1－基]－β－D－吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐。所述盐用作药物。还提供了提纯所述木酚素化合物的方法。
文档编号A61P3/06GK1449404SQ01814612
公开日2003年10月15日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年6月30日
发明者武智正三 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及木酚素化合物的胺盐。
背景技术：
一种式I表示的木酚素化合物 其中，R0为氢或亲水基；R1为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂环；R′为可被取代的低级烷基或可被取代的芳烷基；和R4、R5、R6、R7和R8各为低级烷基且已知其盐可用于多种临床应用，特别是作为抗高脂血药或胆汁酸重吸收抑制药(日本专利公开(未审查))号241206/1997)。本发明发现由下式II所表示的木酚素化合物(它为上式I的一个成员)是特别有用的药物。然而，所述化合物不是晶体，因此，在其工业制备上，必需经数次柱层析以提纯所述化合物。而且，因为这个原因而使该化合物的得率降低。在式I化合物的盐方面，上述日本专利公开(未审查)号241206/1997没有描述其胺盐。
本发明要解决的问题工业上大量制备用作药物的由式II表示的化合物 即，[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基(pentanoyl))-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸(共轭葡糖醛酸)的方法由于必须进行柱层析以纯化所述化合物，因而是极不方便的，因此迫切需要开发一种提纯所述化合物的简单方法。
解决所述问题的方法由于对式II化合物的提纯的研究，本发明人发现通过将其转化为其胺盐可将所述化合物结晶，并继而通过所述结晶有效地提纯所述化合物。通过该发现而完成本发明。通过转化为要被结晶的胺盐，式II化合物经过滤可被提纯并易于从反应混合物中分离。通过用稀酸等处理，可使分离的所述化合物的胺盐容易地转化为游离化合物。
因此，本发明提供(1)一种[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐；(2)(1)的胺盐为二乙胺盐；(3)(1)或(2)的胺盐为晶体；(4)(3)的二乙胺盐显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝9.800、13.760、16.960、17.100、18.140和18.340(度)；(5)(4)的二乙胺盐显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝8.820、9.800、13.760、14.340、14.540、15.560、16.960、17.100、18.140、18.340、19.560、21.740、22.040和22.280(度)；(6)一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括将酸转化为晶状胺盐而将其提纯。
(7)(6)的方法，其中所述方法不包括用柱层析法处理。
(8)一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括处理其晶状胺盐以生成所述游离化合物；和(9)一种包括(1)-(5)中任一项的胺盐的药用组合物。
为制备本发明的胺盐，将式(II)化合物的粗产物溶解于适当溶剂中，例如，醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇，醚溶剂例如THF，芳香烃例如甲苯或二甲苯。将胺加入到生成的混合物中，在0-100℃温度，优选在室温和70℃之间下混合，再任选地冷却到室温-0℃间。可过滤出晶状沉淀，再用上述溶剂洗涤。优选使用的胺为二乙胺。
如上所述，所生成的式II化合物的胺盐可易于用酸，例如稀酸处理，生成游离化合物。
如上所述，本发明的胺盐用作中间物，但本身可用作一种活性成分。因此，本发明进一步提供了一种含所述胺盐的药物，例如抗高脂血药。本发明的胺盐可为溶剂合物，例如水合物或醇化物。
实现本发明的最佳方式下列实施例进一步说明本发明，且不在任何方面限止本发明的范围。
实施例1步骤1 在氮气流下，将2.58g碳酸银(I)加入喹啉(27mL)中的3.00g(5.56mmol)化合物1(描述于日本专利公开(未审查)号310634/1993的实施例1中)的溶液中，并在室温下搅拌所述混合物42分钟。向所生成的反应混合物中加入3.53g(8.89mmol)溴化物2，再将混合物搅拌20小时。再加入冰、6N盐酸(40mL)和乙酸乙酯，过滤该混合物。用乙酸乙酯萃取该滤液，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。降压除去溶剂得到5.0g化合物3的粗产物。所生成的产物无需进一步提纯用于下一步反应。
Bf0.22(正己烷∶EtOAc＝1∶1，SiO2TLC)步骤2 在冰浴中，将前面所得的化合物3的粗产物(5.0g)溶解于甲醇(50mL)中，加入60％氢化钠(145mg)，用2小时将所生成的混合物边搅拌边加热到室温。将氯化铵的饱和水溶液(2mL)加入所述混合物中，减压除去甲醇。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取所述混合物。用水和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到4.2g残余物。在冰浴下，将所述残余物(4.2g)溶于甲醇(120mL)，加入碳酸锂水溶液(由425mg碳酸锂和60mL水制得)。边搅拌三天边将所生成的混合物加热到室温。减压除去溶剂。在冰浴下向残余物中加入1N盐酸(13.5mL)，将pH调至4，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3.1g化合物4的粗产物。所生成的产物无需进一步提纯用于后继反应。
Rf0.27(甲苯∶CH3CN∶AcOH∶BuOH＝10∶10∶1∶1，SiO2TLC)步骤3 将上面得到的化合物4的粗产物(3.1g)溶于异丙醇(40mL)中，并于50℃下将二乙胺(0.63mL)加入所述溶液中，边搅拌1小时边将所生成的混合物冷却到室温。过滤沉淀出的结晶，用异丙醇洗涤三次，得到2.57g所需化合物5(三步骤，59％)。熔点205-206℃(分解)1H NMRδ(DMSO-d6)0.78-0.85(m，6H)，1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，1.21-1.38(m，4H)，1.78-1.84(m，1H)，2.83(q，J＝7.2Hz，4H)，2.99-3.80(m，22H)，3.95(s，3H)，4.74(d样，1H)，5.13(br.s，1H)，5.83-6.00(m，1H)，6.59-6.93(m，3H)，8.13&8.14(各s，共1H)。红外γ(CHCl3)3587、3170、3008、2964、1722、1682、1608、1516、1464、1414、1352、1240、1138、1066。对C40H55NO15的分析计算值C，60.82；H，7.02；N，1.77对C40H55NO15·3/10H2O的计算值C，60.41；H，7.05；N，1.76。实测值C，60.23；H，7.01；N，2.04。对C40H55NO15·3/10H2O的卡尔.费歇尔(Karl Fisher)计算值H2O，0.68。实测值H2O，0.68。化合物5的X-射线衍射花样表示如下。表1.
X-射线衍射分析条件型号RIGAKU DENKISYA RAD-IIC粉末X-射线衍射测量仪X-射线CuK-ALPHA1/40kv/40mM晶体测角计广角晶体测角计附件旋转台(发射方法)过滤器无Counter单色仪曲线晶体单色仪发散狭缝0.5°散射狭缝0.5°接收狭缝0.3mm计数器闪烁计数器扫描方式连续扫描速度3°/分钟扫描阶跃0.02°扫描轴2θ/θ扫描范围5-40°θ偏置0°固定角0°比色杯5mmΦ步骤4 将上面得到的化合物5(1.00g，12.7mmol)加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中，加入0.1N盐酸将pH调至4.0。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，用氯化钠饱和水溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，再将所生成的残余物溶于乙醚(40mL)中，再次减压除去溶剂。所述残余物从乙醚/正戌烷中粉末化，得到806mg(87％)的所需化合物4，为非晶形原料。1H NMRδ(DMSO-d6)0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18-1.41(m，4H)，1.78-1.89(m，1H)，2.69-2.80(m，1H)，3.17-3.80(m，20H)，3.96(s，3H)，4.71(t同，1H)，5.34(br.s，1H)，5.36(d同，1H)，6.19&6.23(各d，J＝5.1Hz，共1H)，6.57-6.95(m，3H)，8.17(s，1H)，12.60(br.s，1H)。
红外γ(CHCl3)3591、3483、3327、2964、1743、1697、1608、1516、1464、1415、1352、1242、1138、1095、1065、1030。
参考实施例1化合物1的X-射线衍射花样如下所示。所用条件与实施例1中的相同。表2.
本发明的效果通过将所述化合物转化为它的待结晶的胺盐，本发明能简单地提纯用作药物的化合物，即，[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸，并因此公开了将所述化合物用作药物的方法。而且，本发明大大提高了由化合物1得到本发明化合物的总得率。
权利要求
1.一种[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐。
2.权利要求1的胺盐，它为二乙胺盐。
3.权利要求1或2的胺盐，它为一种晶体。
4.权利要求3的二乙胺盐，它显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝9.800、13.760、16.960、17.100、18.140和18.340(度)。
5.权利要求4的二乙胺盐，它显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝8.820、9.800、13.760、14.340、14.540、15.560、16.960、17.100、18.140、18.340、19.560、21.740、22.040和22.280(度)。
6.一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括通过将所述酸转化为晶体胺盐而将其提纯。
7.权利要求6的方法，其中所述的方法不包括用柱层析法处理。
8.一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括处理其晶状胺盐以生成游离化合物。
9.一种包括权利要求1-5中任一项的胺盐的药用组合物。
全文摘要
一种木酚素化合物，即[1－O－[4－(3，4－二甲氧基苯基)－2－(3－乙基戊酰基)－5，6，7－三甲氧基－3－(甲氧羰基)萘－1－基]－β－D－吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐。所述盐用作药物。还提供了提纯所述木酚素化合物的方法。
文档编号A61P3/06GK1449404SQ01814612
公开日2003年10月15日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年6月30日
发明者武智正三 申请人:盐野义制药株式会社
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