新颖的酯或酰胺衍生物的制作方法
专利名称：新颖的酯或酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的酯或酰胺衍生物。特别涉及4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物，其制药学上允许的盐，以其为有效成分的医药组合物，以及幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂。
背景技术：
幽门螺杆菌是1983年发现的病原性细菌，是消化性溃疡(例如，胃溃疡或十二指肠溃疡等)、炎症(例如，胃炎等)、胃癌等上消化道疾病、MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤或慢性心脏病的背景病原因子。现在，对幽门螺杆菌感染症的治疗的研究正日趋活跃。作为该治疗方法，大多数如下所述，以除菌为目的，以防止再感染为目的。例如，铋、抗生素、质子泵抑制剂(PPI)或抗溃疡剂等单剂给药或组合前述药物等的多剂并用法(2剂并用，3剂并用)(内科，特集，78卷1号，1996，南江堂)。但是，采用上述治疗方法需要解决的问题很多，例如，给药次数较多，需要常用量以上的大剂量给药的情况，因服药而出现的腹泻和便秘等症状，耐性菌的出现等。
作为抗幽门螺杆菌剂，EP811613公开了通式: 表示的4-氧代-1，4-二氢喹啉、萘啶等衍生物，环的2位上的取代基(R2基)为C1～C10烷基、(C1～C10烷基)苯基、C2～C10链烯基、(C2～C10链烯基)苯基、C2～C10炔基、(C2～C10炔基)苯基、苯基、萘基、呋喃基、苯硫基或吡啶基。
此外，特开平10-132784号公报公开了作为抗幽门螺杆菌剂的下述3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉衍生物，2位上的取代基为壬烯基。 但是，希望开发出可单独口服且具有更强抗幽门螺杆菌作用的化合物。
另一方面，作为3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的衍生物，DE1913466、Pol.J.Pharmacol.Pharm.，33(5)，539-544，1981；Indian.J.Pharm.，39(1)，13-15，1977；J.Indian Chemicai Society，50(3)，217-218，1973；J.Indian Chemical Society，51(11)，967-969，1974中公开了喹啉环2位是乙氧基羰基的化合物，以及(取代或未取代的)NH2-NH-CO-基的化合物，但这些都仅是合成中间体，或只报道了它们具有抗阿米巴活性，对它们具有抗幽门螺杆菌这点既没有揭示也没有暗示。
发明的揭示本发明者对具有抗幽门螺杆菌活性的化合物进行认真研究后发现，1，4-二氢喹啉环、1，4-二氢萘啶环等的2位上的取代基为酯残基或取代的酰胺基，且3位上的取代基为烷基这点与现有化合物存在结构差异的新颖的4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸等的酯或酰胺衍生物对幽门螺杆菌具有强力且有选择性的抗菌作用，通过哺乳动物的口服对消化管内的幽门螺杆菌具有强力的抗菌作用，对感染幽门螺杆菌的患者的除菌疗法有用。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的新颖的酯或酰胺衍生物或其盐， 式中符号含义如下所述，X1～X4分别独立地表示C或N(但X1～X4中的至少一个为C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X为0时表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、杂芳基-C1～C10烷基或环烷基-C1～C10烷基[但C1～C10烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代]，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、杂芳基-C1～C6烷基、环烷基-C1～C6烷基、芳基、杂芳基或环烷基(但芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，X1～X4为N时不存在结合的R4～R7，R3和R4可一体化形成可被N、O或S截断的直链或带有支链的C1～C8亚烷基。
此外，本发明还涉及含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体的医药组合物，特别涉及作为幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂的医药组合物。
本发明化合物(I)具有1，4-二氢喹啉环、1，4-二氢萘啶环等的2位上的取代基为酯残基或取代的酰胺基的结构特征。与2位上的取代基为烃基的公知化合物相比，其经哺乳动物口服后对消化管内的幽门螺杆菌的除菌能力更强。
以下，对本发明化合物(I)进行详细说明。
包括氟、氯、溴或碘原子等。
表示直链或带有支链的饱和烃基。C1～C10烷基具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或它们的结构异构体(异丙基等)。C1～C6烷基具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基或它们的结构异构体(异丙基等)。C6～C8烷基具体包括己基、庚基、辛基或它们的结构异构体(甲基己基等)。
表示除去了上述烷基中的氢的2价基团。C1～C8亚烷基具体包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基或它们的结构异构体(2-甲基亚丙基等)。
表示芳香族烃基，较好的是C6～C14芳基，具体包括苯基、萘基或联苯基等，特别好的是苯基。
是具有1～4个选自N、S及O的杂原子的5～6元单环式杂芳基，以及与苯环稠合的二环式杂芳基，可以部分饱和。上述单环式杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基，哒嗪基、三嗪基、噁唑基或嘧啶基，二环式杂芳基包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基等。较好的是5～6元单环式杂芳基，更好的是呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。
表示碳原子数3～8的饱和烃基，具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本发明通式中的环 具体包括 等。本发明中特别好的是喹啉环。
本发明中较好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都为C的化合物，即，以下通式(I’) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其盐，式中的X1～X4及R1～R7如前所述。
本发明中更好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都为C、R3基为H的化合物，即，以下通式(I”) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其盐，式中的X1～X4、Y、R1、R2及R4～R7如前所述。
本发明中进一步更好的化合物是上述通式(I”)中的R2基表示(a)C1～C10烷基(X为0时表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)的化合物。更进一步理想的是R2基表示C6～C8烷基或可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-N-或二C1～C6烷基＝N-取代的苄基的化合物。
此外，较好的是R1基为甲基的化合物，R4～R7基都为H的化合物。
本发明中特别好的化合物如下所述。N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸苄酯。
本发明化合物中根据基团的不同种类存在光学异构体(旋光体、非对映立体异构体等)。此外，本发明化合物还包括具有酰胺键的化合物，也存在以酰胺键为基础的互变异构体。特别是作为本发明化合物的通式(I”)表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物中存在以下互变异构体。 本发明包括分离的异构体或它们的混合物。
本发明化合物(I)根据取代基的种类可与酸或碱形成盐。所述盐为制药学上允许的盐，具体包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。
此外，本发明还包括本发明化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂合物及多晶型物质，利用常规方法获得的通式(I)表示的化合物的前体药物。前体药物是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转变为通式(I)表示的物质的取代基的基团的化合物，特别是在机体内可转变为通式(I)表示的物质的化合物。形成前体药物的基团是指Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和《医药品的开发》(广川书店，1990年)的第7卷的分子设计的163-198页记载的基团。
例如，3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物(I”)的喹啉环的1位被羟基取代的化合物。 制备方法利用以本发明化合物(I)的基本骨架或取代基的种类为基础的特征，采用各种公知的合成方法可制得本发明化合物(I)及其盐。
制法1使通式(II)表示的羧酸衍生物与通式(III)表示的胺反应，利用酰胺键形成本发明化合物中的1，4-二氢喹啉环的2位上的取代基为取代氨基的酰胺衍生物(Ia)。 式中，X1～X4、R1～R7的含义如前所述。
反应一般在丙酮、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、吡啶等常用的溶剂或它们的混合物中进行，但也可在对反应无不良影响的任何其他的有机溶剂中进行。对反应温度及反应时间无特别限定，通常在室温下进行一晚的反应。本反应也可在1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化剂及/或二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSCD·HCl)、碳酰二咪唑(CDI)等缩合剂存在下进行。此外，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使用亚硫酰二氯或草酰氯经酰氯也可获得本发明化合物。或者，使用乙酸酐等酸酐、甲磺酰氯等酰氯经活性酯也可获得本发明化合物。
制法2使通式(II)表示的羧酸衍生物与通式(IV)表示的醇反应，通过形成酯键制得本发明化合物中的1，4-二氢喹啉环等的2位上的取代基为酯残基的酯衍生物(Ib)。 式中，X1～X4、R1～R7的含义如前所述。
反应一般在前述常用的溶剂或它们的混合物中进行，但也可在对反应无不良影响的任何其他的有机溶剂中进行。对反应温度及反应时间无特别限定，通常在室温下进行一晚的反应。本反应也可在1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化剂及/或二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSCD·HCI)、碳酰二咪唑(CDI)等缩合剂存在下进行。此外，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使用亚硫酰二氯或草酰氯经酰氯也可获得本发明化合物。或者，使用乙酸酐等酸酐、甲磺酰氯等酰氯经活性酯也可获得本发明化合物。
如前所述，本发明化合物的外消旋体、旋光体、非对映立体异构体等异构体，有时单独存在，有时存在它们的混合物。外消旋化合物通过采用适当的原料化合物或通过一般的外消旋拆分法(例如，与一般的光学活性酸(酒石酸等)形成非对映立体异构体盐的光学拆分法)可获得立体化学上纯粹的异构体。此外，非对映立体异构体的混合物可通过常规方法分离，例如，采用分级结晶或色谱法等。
产业上利用的可能性本发明对幽门螺杆菌显现出有选择性的抗菌作用，对人体中的幽门螺杆菌及动物的属于螺杆菌属的细菌感染的治疗有效。此外，本发明的抗幽门螺杆菌剂对消化性溃疡(例如，胃及十二指肠溃疡)、炎症(急性或慢性胃炎或十二指肠炎)、胃癌等上消化道的疾病、MALT(粘膜相关的淋巴组织)淋巴瘤或慢性心脏病等的预防(包括防止再发)和治疗有效。
本发明化合物的作用可通过以下药理试验确认。
(1)体外抗菌活性试验1)含有抗菌物质的琼脂平板的制作将用于评估的物质溶于100％的DMSO中，2倍系列稀释。将本稀释液注入灭菌圆形培养皿中，向其加入灭菌后温度保持在50℃的布鲁氏菌琼脂培养基(0.1％的β-环糊精)，混合后使其固化。DMSO的最终浓度在1％以下。
2)接种材料的调制和结果判定使用布鲁氏菌琼脂培养基(含有5％的小牛血清)在多种气体培养箱(N280％，CO215％，O25％)中于37℃培养3天的幽门螺杆菌，例如幽门螺杆菌ATCC43504，根据浊度用布鲁氏菌液体培养基调制到密度约108个/1ml。同样用布鲁氏菌液体培养基将本菌液稀释100倍，然后用微型接种器将约5μl的该稀释液接种在含有药剂的琼脂培养基的表面。于37℃在上述多种气体培养箱中对接种后的琼脂平板培养3天(72小时)。观察培养后的琼脂平板，将未观察到增殖现象的最小药物浓度记为MIC。
(2)体内抗菌活性试验对据报告感染已稳定的沙鼠进行感染试验(J.Gastroenterology31supple IX，24-28，1996)。用探针将在添加5％小牛血清的布鲁氏菌液体培养基中培养过夜的幽门螺杆菌ATCC43504株的菌液接种在一夜禁食的沙鼠((MGS/Sea)，雄性，4周龄)的胃中。约从感染1周后开始治疗，需评估的药物按照常规方法溶解在溶剂中，以10mg/kg、3mg/kg或1mg/kg的量给沙鼠口服，每天2次，给药3天。给药结束的第二天摘取胃，粉碎之。将胃匀浆液10倍系列稀释，将其接种于经过改进的Skirrow培养基中，在微好氧条件下或10％CO2条件下于37℃培养6～7天。由生长的菌数算出胃中菌数。
本发明的实施例1～4的化合物的用量只需1mg/kg就显现出除菌效果。另一方面，以下公知化合物需10mg/kg的用量才显现出除菌效果。 特开平10-132784号 EP811613因此，与公知的抗幽门螺杆菌剂相比，本发明化合物经哺乳动物的口服显现出较强的除菌效果。
包含本发明化合物(I)或其盐和制药学上允许的载体的医药品可通过采用通式(I)表示的化合物或其盐中的1种或2种以上以及一般制剂化时采用的药物用载体、赋形剂或其他添加剂以常规方法制得。给药方式包括口服的片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等，或非口服的静注和肌注等注射剂、栓剂、透皮制剂等。
本发明的口服固体组合物采用片剂、散剂和颗粒剂等。这种固体组合物中混合了一种或一种以上的活性物质和至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁。组合物中按照常规方法还可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬酯酸镁等润滑剂和纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。根据需要还可在片剂或丸剂外包以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或胃溶性或肠溶性薄膜。
口服液体组合物包括制药学上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等。常用的惰性稀释剂包括精制水和乙醇。该组合物中除惰性稀释剂之外还可含有湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂和悬浮剂中含有注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶性溶液剂和悬浮剂中含有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80(商品名)等。该组合物中还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、助溶剂(例如，谷氨酸和天冬氨酸)等助剂。用除菌滤器对它们进行过滤、配合使用杀菌剂或者照射可实现无菌化。也可将它们制成无菌固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解再使用。
一般口服时，1天的给药量对应于体重约为0.001～30mg/kg，较好的是0.1～5mg/kg，可1次给药或分2～4次给药。静脉给药时，1天的给药量对应于体重约为0.001～30mg/kg，1天1次或分数次给药。给药量根据症状、年龄、性别等分别作出决定。
本发明的前述化合物(I)不仅可以单独使用还可以与其他抗菌剂等组合使用(较好的是1～3种)，可以与本发明化合物同时使用或间隔一定时间并用。
其他抗菌剂包括硝基咪唑类抗菌药(例如，替硝唑和甲硝唑)，四环素类药物(四环素、米诺环素或多西环素等)，青霉素类药物(例如，阿莫西林、氨苄西林、酞氨西林、巴氨西林、仑氨西林、美洛西林和舒他西林等)，头孢菌素类药物(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢替安酯、头孢他美酯、头孢卡品酯、头孢托仑酯或cefloxime axetil)，青霉烯类药物(例如，法罗培南或利替培南酯)，大环内酯类药物(例如，红霉素、竹桃霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗他霉素、克拉霉素、罗红霉素、terithromycin或阿齐霉素)，林可霉素类药物(例如，林可霉素或克林霉素)，氨基糖苷类药物(例如，巴龙霉素)，喹诺酮类药物(例如，氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、替马沙星、那氟沙星、格帕沙星、巴洛沙星、普卢利沙星、加替沙星、西他沙星或帕珠沙星)及呋喃妥因。此外，质子泵抑制剂(奥美拉唑、雷贝拉唑或兰索拉唑)及抗溃疡剂(例如，雷尼替丁、西咪替丁或法莫替丁等H2拮抗剂和胃粘膜防御因子强化剂)与本发明化合物(I)的组合使用，也包括在本发明范围内。
实施发明的最佳方式根据以下的参考例及实施例对本发明进行详细说明，本发明不仅限于此。作为物理学性状记载的核磁共振谱(1H-NMR)使用DMSO作为测定溶剂，以四甲基硅烷作为内标(δ；0.00ppm)。质谱分析(MS)通过快速原子轰击法(FAB)进行测定。
参考例13-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(1)将51.1g的苯胺、21.4g的甲基草乙酸二乙酯溶于200ml苯中，加入4ml乙酸，利用Dean-Stark回流装置加热回流一晚后，蒸去溶剂，获得黄色油状物。
(2)将(1)中所得化合物溶于200ml二苯醚中，于250℃加热30分钟。放冷后，将反应液注入600ml己烷中，过滤析出的结晶。结晶用乙醚洗净后，使其干燥获得36.7g(63％)的标题化合物。MS232(M++1)。
参考例23-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸在18.1g参考例1所得的化合物中加入1N的氢氧化钠水溶液170ml，加热回流30分钟。放冷后，在其中慢慢加入盐酸(浓盐酸∶水＝1∶1)，滤取析出的结晶，用稀盐酸洗净后干燥。在所得结晶中加入乙腈100ml，加热回流30分钟。放冷后，滤出结晶，使其干燥获得15.6g(98％)的标题化合物。MS202(M+-1)。
实施例1N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺将3.252g参考例2获得的化合物、2.39g的HOBt和3.385g的WSCD溶于40ml的DMF中。在其中滴加2.041g的庚胺后将反应液搅拌一晚。在其中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌1小时后过滤析出的结晶。所得结晶用稀盐酸、乙酸乙酯和水洗净后，使其干燥获得4.437g(92％)的标题化合物。
1H-NMR0.87(t，2H)，1.28-1.34(m，8H)，1.51-1.58(m，2H)，1.98(s，3H)，3.27(q，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，8.81(t，1H)，11.84(s，1H)。
MS(m/z)301(M++1)。
采用与实施例1同样的方法获得实施例2～5的化合物。
实施例2N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.96(s，3H)，2.30(s，3H)，4.46(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，8.09(d，1H)，9.32(s，1H)，11.89(s，1H)。
MS(m/z)307(M++1)。
实施例3N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.99(s，3H)，3.76(s，3H)，4.50(d，2H)，6.85-6.87(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，8.09(d，1H)，9.35(t，1H)，11.91(s，1H)。
MS(m/z)323(M++1)。
实施例4N-{2-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]乙基}-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.10(t，3H)，1.99(s，3H)，2.24(s，3H)，3.39(q，2H)，3.45(s，4H)，6.42(d，1H)，6.59-6.62(m，2H)，7.05(t，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，8.09(d，2H)，8.95(s，1H)，11.86(s，1H)。
MS(m/z)364(M++1)。
实施例5N-(4-苯基丁基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.53-1.70(m，4H)，1.96(s，3H)，2.63(t，2H)，3.29-3.34(m，2H)，7.16-7.30(m，6H)，7.57-7.64(m，2H)，8.09(d，1H)，8.83(t，1H)，11.83(s，1H).
MS(m/z)335(M++1)。
实施例63-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸苄酯将5.615g参考例2获得的化合物、4.209g的HOBt、5.879g的WSCD和138mg的DMAP溶于55ml二氯甲烷和20ml DMF的混合溶剂中。在其中滴入3.341g的苯甲醇后，将反应液搅拌一晚。然后在其中加入饱和食盐水，滤取析出的结晶。用乙酸乙酯和水洗净后使其干燥，获得5.109g(63％)标题化合物。
1H-NMR2.19(s，3H)，5.49(s，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.53-7.55(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.81(d，1H)，8.08-8.10(m，1H)，11.78(s，1H)。
MS(m/z)294(M++1)。
此外，化学结构式如下表所示的化合物采用基本如前述实施例或制备方法中记载的方法可制得，或采用本领域普通技术人员可实现的略加改进的方法也可制得。表中符号具有以下含义。No化合物编号，Me甲基，Cl氯，F氟。
权利要求
1.以下通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐， 式中符号含义如下所述，X1～X4分别独立地表示C或N(但X1～X4中的至少一个为C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X为0时表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、杂芳基-C1～C10烷基或环烷基-C1～C10烷基[但C1～C10烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代]，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、杂芳基-C1～C6烷基、环烷基-C1～C6烷基、芳基、杂芳基或环烷基(但芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，但X1～X4为N时不存在结合的R4～R7，R3和R4可一体化形成可被N、O或S截断的直链或带有支链的C1～C8亚烷基。
2.如权利要求1所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，X1～X4都为C。
3.如权利要求1～2所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R3基为H。
4.如权利要求1～3中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R2基表示(a)C1～C10烷基(X为0时表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)。
5.如权利要求1～4中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R2基表示(a)C6～C8烷基或(b)可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代的苄基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R1基为甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R4～R7基都为H。
8.如权利要求1～7中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸苄酯。
9.医药组合物，其特征在于，含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂。
全文摘要
本发明涉及对幽门螺杆菌具有抗菌作用的通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐。特别涉及通式(I’)或(I”)表示的3－烷基－4－氧代－1，4－二氢喹啉－2－羧酸的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，式中，X
文档编号A61K31/503GK1449384SQ01814703
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月27日 优先权日2000年8月29日
发明者风见纯一, 平田拓也, 渡边正人 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新颖的酯或酰胺衍生物。特别涉及4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物，其制药学上允许的盐，以其为有效成分的医药组合物，以及幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂。
背景技术：
幽门螺杆菌是1983年发现的病原性细菌，是消化性溃疡(例如，胃溃疡或十二指肠溃疡等)、炎症(例如，胃炎等)、胃癌等上消化道疾病、MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤或慢性心脏病的背景病原因子。现在，对幽门螺杆菌感染症的治疗的研究正日趋活跃。作为该治疗方法，大多数如下所述，以除菌为目的，以防止再感染为目的。例如，铋、抗生素、质子泵抑制剂(PPI)或抗溃疡剂等单剂给药或组合前述药物等的多剂并用法(2剂并用，3剂并用)(内科，特集，78卷1号，1996，南江堂)。但是，采用上述治疗方法需要解决的问题很多，例如，给药次数较多，需要常用量以上的大剂量给药的情况，因服药而出现的腹泻和便秘等症状，耐性菌的出现等。
作为抗幽门螺杆菌剂，EP811613公开了通式: 表示的4-氧代-1，4-二氢喹啉、萘啶等衍生物，环的2位上的取代基(R2基)为C1～C10烷基、(C1～C10烷基)苯基、C2～C10链烯基、(C2～C10链烯基)苯基、C2～C10炔基、(C2～C10炔基)苯基、苯基、萘基、呋喃基、苯硫基或吡啶基。
此外，特开平10-132784号公报公开了作为抗幽门螺杆菌剂的下述3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉衍生物，2位上的取代基为壬烯基。 但是，希望开发出可单独口服且具有更强抗幽门螺杆菌作用的化合物。
另一方面，作为3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的衍生物，DE1913466、Pol.J.Pharmacol.Pharm.，33(5)，539-544，1981；Indian.J.Pharm.，39(1)，13-15，1977；J.Indian Chemicai Society，50(3)，217-218，1973；J.Indian Chemical Society，51(11)，967-969，1974中公开了喹啉环2位是乙氧基羰基的化合物，以及(取代或未取代的)NH2-NH-CO-基的化合物，但这些都仅是合成中间体，或只报道了它们具有抗阿米巴活性，对它们具有抗幽门螺杆菌这点既没有揭示也没有暗示。
发明的揭示本发明者对具有抗幽门螺杆菌活性的化合物进行认真研究后发现，1，4-二氢喹啉环、1，4-二氢萘啶环等的2位上的取代基为酯残基或取代的酰胺基，且3位上的取代基为烷基这点与现有化合物存在结构差异的新颖的4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸等的酯或酰胺衍生物对幽门螺杆菌具有强力且有选择性的抗菌作用，通过哺乳动物的口服对消化管内的幽门螺杆菌具有强力的抗菌作用，对感染幽门螺杆菌的患者的除菌疗法有用。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的新颖的酯或酰胺衍生物或其盐， 式中符号含义如下所述，X1～X4分别独立地表示C或N(但X1～X4中的至少一个为C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X为0时表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、杂芳基-C1～C10烷基或环烷基-C1～C10烷基[但C1～C10烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代]，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、杂芳基-C1～C6烷基、环烷基-C1～C6烷基、芳基、杂芳基或环烷基(但芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，X1～X4为N时不存在结合的R4～R7，R3和R4可一体化形成可被N、O或S截断的直链或带有支链的C1～C8亚烷基。
此外，本发明还涉及含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体的医药组合物，特别涉及作为幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂的医药组合物。
本发明化合物(I)具有1，4-二氢喹啉环、1，4-二氢萘啶环等的2位上的取代基为酯残基或取代的酰胺基的结构特征。与2位上的取代基为烃基的公知化合物相比，其经哺乳动物口服后对消化管内的幽门螺杆菌的除菌能力更强。
以下，对本发明化合物(I)进行详细说明。
包括氟、氯、溴或碘原子等。
表示直链或带有支链的饱和烃基。C1～C10烷基具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或它们的结构异构体(异丙基等)。C1～C6烷基具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基或它们的结构异构体(异丙基等)。C6～C8烷基具体包括己基、庚基、辛基或它们的结构异构体(甲基己基等)。
表示除去了上述烷基中的氢的2价基团。C1～C8亚烷基具体包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基或它们的结构异构体(2-甲基亚丙基等)。
表示芳香族烃基，较好的是C6～C14芳基，具体包括苯基、萘基或联苯基等，特别好的是苯基。
是具有1～4个选自N、S及O的杂原子的5～6元单环式杂芳基，以及与苯环稠合的二环式杂芳基，可以部分饱和。上述单环式杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基，哒嗪基、三嗪基、噁唑基或嘧啶基，二环式杂芳基包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基等。较好的是5～6元单环式杂芳基，更好的是呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。
表示碳原子数3～8的饱和烃基，具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本发明通式中的环 具体包括 等。本发明中特别好的是喹啉环。
本发明中较好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都为C的化合物，即，以下通式(I’) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其盐，式中的X1～X4及R1～R7如前所述。
本发明中更好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都为C、R3基为H的化合物，即，以下通式(I”) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其盐，式中的X1～X4、Y、R1、R2及R4～R7如前所述。
本发明中进一步更好的化合物是上述通式(I”)中的R2基表示(a)C1～C10烷基(X为0时表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)的化合物。更进一步理想的是R2基表示C6～C8烷基或可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-N-或二C1～C6烷基＝N-取代的苄基的化合物。
此外，较好的是R1基为甲基的化合物，R4～R7基都为H的化合物。
本发明中特别好的化合物如下所述。N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸苄酯。
本发明化合物中根据基团的不同种类存在光学异构体(旋光体、非对映立体异构体等)。此外，本发明化合物还包括具有酰胺键的化合物，也存在以酰胺键为基础的互变异构体。特别是作为本发明化合物的通式(I”)表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物中存在以下互变异构体。 本发明包括分离的异构体或它们的混合物。
本发明化合物(I)根据取代基的种类可与酸或碱形成盐。所述盐为制药学上允许的盐，具体包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。
此外，本发明还包括本发明化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂合物及多晶型物质，利用常规方法获得的通式(I)表示的化合物的前体药物。前体药物是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转变为通式(I)表示的物质的取代基的基团的化合物，特别是在机体内可转变为通式(I)表示的物质的化合物。形成前体药物的基团是指Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和《医药品的开发》(广川书店，1990年)的第7卷的分子设计的163-198页记载的基团。
例如，3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物(I”)的喹啉环的1位被羟基取代的化合物。 制备方法利用以本发明化合物(I)的基本骨架或取代基的种类为基础的特征，采用各种公知的合成方法可制得本发明化合物(I)及其盐。
制法1使通式(II)表示的羧酸衍生物与通式(III)表示的胺反应，利用酰胺键形成本发明化合物中的1，4-二氢喹啉环的2位上的取代基为取代氨基的酰胺衍生物(Ia)。 式中，X1～X4、R1～R7的含义如前所述。
反应一般在丙酮、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、吡啶等常用的溶剂或它们的混合物中进行，但也可在对反应无不良影响的任何其他的有机溶剂中进行。对反应温度及反应时间无特别限定，通常在室温下进行一晚的反应。本反应也可在1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化剂及/或二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSCD·HCl)、碳酰二咪唑(CDI)等缩合剂存在下进行。此外，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使用亚硫酰二氯或草酰氯经酰氯也可获得本发明化合物。或者，使用乙酸酐等酸酐、甲磺酰氯等酰氯经活性酯也可获得本发明化合物。
制法2使通式(II)表示的羧酸衍生物与通式(IV)表示的醇反应，通过形成酯键制得本发明化合物中的1，4-二氢喹啉环等的2位上的取代基为酯残基的酯衍生物(Ib)。 式中，X1～X4、R1～R7的含义如前所述。
反应一般在前述常用的溶剂或它们的混合物中进行，但也可在对反应无不良影响的任何其他的有机溶剂中进行。对反应温度及反应时间无特别限定，通常在室温下进行一晚的反应。本反应也可在1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化剂及/或二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSCD·HCI)、碳酰二咪唑(CDI)等缩合剂存在下进行。此外，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使用亚硫酰二氯或草酰氯经酰氯也可获得本发明化合物。或者，使用乙酸酐等酸酐、甲磺酰氯等酰氯经活性酯也可获得本发明化合物。
如前所述，本发明化合物的外消旋体、旋光体、非对映立体异构体等异构体，有时单独存在，有时存在它们的混合物。外消旋化合物通过采用适当的原料化合物或通过一般的外消旋拆分法(例如，与一般的光学活性酸(酒石酸等)形成非对映立体异构体盐的光学拆分法)可获得立体化学上纯粹的异构体。此外，非对映立体异构体的混合物可通过常规方法分离，例如，采用分级结晶或色谱法等。
产业上利用的可能性本发明对幽门螺杆菌显现出有选择性的抗菌作用，对人体中的幽门螺杆菌及动物的属于螺杆菌属的细菌感染的治疗有效。此外，本发明的抗幽门螺杆菌剂对消化性溃疡(例如，胃及十二指肠溃疡)、炎症(急性或慢性胃炎或十二指肠炎)、胃癌等上消化道的疾病、MALT(粘膜相关的淋巴组织)淋巴瘤或慢性心脏病等的预防(包括防止再发)和治疗有效。
本发明化合物的作用可通过以下药理试验确认。
(1)体外抗菌活性试验1)含有抗菌物质的琼脂平板的制作将用于评估的物质溶于100％的DMSO中，2倍系列稀释。将本稀释液注入灭菌圆形培养皿中，向其加入灭菌后温度保持在50℃的布鲁氏菌琼脂培养基(0.1％的β-环糊精)，混合后使其固化。DMSO的最终浓度在1％以下。
2)接种材料的调制和结果判定使用布鲁氏菌琼脂培养基(含有5％的小牛血清)在多种气体培养箱(N280％，CO215％，O25％)中于37℃培养3天的幽门螺杆菌，例如幽门螺杆菌ATCC43504，根据浊度用布鲁氏菌液体培养基调制到密度约108个/1ml。同样用布鲁氏菌液体培养基将本菌液稀释100倍，然后用微型接种器将约5μl的该稀释液接种在含有药剂的琼脂培养基的表面。于37℃在上述多种气体培养箱中对接种后的琼脂平板培养3天(72小时)。观察培养后的琼脂平板，将未观察到增殖现象的最小药物浓度记为MIC。
(2)体内抗菌活性试验对据报告感染已稳定的沙鼠进行感染试验(J.Gastroenterology31supple IX，24-28，1996)。用探针将在添加5％小牛血清的布鲁氏菌液体培养基中培养过夜的幽门螺杆菌ATCC43504株的菌液接种在一夜禁食的沙鼠((MGS/Sea)，雄性，4周龄)的胃中。约从感染1周后开始治疗，需评估的药物按照常规方法溶解在溶剂中，以10mg/kg、3mg/kg或1mg/kg的量给沙鼠口服，每天2次，给药3天。给药结束的第二天摘取胃，粉碎之。将胃匀浆液10倍系列稀释，将其接种于经过改进的Skirrow培养基中，在微好氧条件下或10％CO2条件下于37℃培养6～7天。由生长的菌数算出胃中菌数。
本发明的实施例1～4的化合物的用量只需1mg/kg就显现出除菌效果。另一方面，以下公知化合物需10mg/kg的用量才显现出除菌效果。 特开平10-132784号 EP811613因此，与公知的抗幽门螺杆菌剂相比，本发明化合物经哺乳动物的口服显现出较强的除菌效果。
包含本发明化合物(I)或其盐和制药学上允许的载体的医药品可通过采用通式(I)表示的化合物或其盐中的1种或2种以上以及一般制剂化时采用的药物用载体、赋形剂或其他添加剂以常规方法制得。给药方式包括口服的片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等，或非口服的静注和肌注等注射剂、栓剂、透皮制剂等。
本发明的口服固体组合物采用片剂、散剂和颗粒剂等。这种固体组合物中混合了一种或一种以上的活性物质和至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁。组合物中按照常规方法还可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬酯酸镁等润滑剂和纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。根据需要还可在片剂或丸剂外包以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或胃溶性或肠溶性薄膜。
口服液体组合物包括制药学上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等。常用的惰性稀释剂包括精制水和乙醇。该组合物中除惰性稀释剂之外还可含有湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂和悬浮剂中含有注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶性溶液剂和悬浮剂中含有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80(商品名)等。该组合物中还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、助溶剂(例如，谷氨酸和天冬氨酸)等助剂。用除菌滤器对它们进行过滤、配合使用杀菌剂或者照射可实现无菌化。也可将它们制成无菌固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解再使用。
一般口服时，1天的给药量对应于体重约为0.001～30mg/kg，较好的是0.1～5mg/kg，可1次给药或分2～4次给药。静脉给药时，1天的给药量对应于体重约为0.001～30mg/kg，1天1次或分数次给药。给药量根据症状、年龄、性别等分别作出决定。
本发明的前述化合物(I)不仅可以单独使用还可以与其他抗菌剂等组合使用(较好的是1～3种)，可以与本发明化合物同时使用或间隔一定时间并用。
其他抗菌剂包括硝基咪唑类抗菌药(例如，替硝唑和甲硝唑)，四环素类药物(四环素、米诺环素或多西环素等)，青霉素类药物(例如，阿莫西林、氨苄西林、酞氨西林、巴氨西林、仑氨西林、美洛西林和舒他西林等)，头孢菌素类药物(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢泊肟酯、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢替安酯、头孢他美酯、头孢卡品酯、头孢托仑酯或cefloxime axetil)，青霉烯类药物(例如，法罗培南或利替培南酯)，大环内酯类药物(例如，红霉素、竹桃霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗他霉素、克拉霉素、罗红霉素、terithromycin或阿齐霉素)，林可霉素类药物(例如，林可霉素或克林霉素)，氨基糖苷类药物(例如，巴龙霉素)，喹诺酮类药物(例如，氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、替马沙星、那氟沙星、格帕沙星、巴洛沙星、普卢利沙星、加替沙星、西他沙星或帕珠沙星)及呋喃妥因。此外，质子泵抑制剂(奥美拉唑、雷贝拉唑或兰索拉唑)及抗溃疡剂(例如，雷尼替丁、西咪替丁或法莫替丁等H2拮抗剂和胃粘膜防御因子强化剂)与本发明化合物(I)的组合使用，也包括在本发明范围内。
实施发明的最佳方式根据以下的参考例及实施例对本发明进行详细说明，本发明不仅限于此。作为物理学性状记载的核磁共振谱(1H-NMR)使用DMSO作为测定溶剂，以四甲基硅烷作为内标(δ；0.00ppm)。质谱分析(MS)通过快速原子轰击法(FAB)进行测定。
参考例13-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(1)将51.1g的苯胺、21.4g的甲基草乙酸二乙酯溶于200ml苯中，加入4ml乙酸，利用Dean-Stark回流装置加热回流一晚后，蒸去溶剂，获得黄色油状物。
(2)将(1)中所得化合物溶于200ml二苯醚中，于250℃加热30分钟。放冷后，将反应液注入600ml己烷中，过滤析出的结晶。结晶用乙醚洗净后，使其干燥获得36.7g(63％)的标题化合物。MS232(M++1)。
参考例23-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸在18.1g参考例1所得的化合物中加入1N的氢氧化钠水溶液170ml，加热回流30分钟。放冷后，在其中慢慢加入盐酸(浓盐酸∶水＝1∶1)，滤取析出的结晶，用稀盐酸洗净后干燥。在所得结晶中加入乙腈100ml，加热回流30分钟。放冷后，滤出结晶，使其干燥获得15.6g(98％)的标题化合物。MS202(M+-1)。
实施例1N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺将3.252g参考例2获得的化合物、2.39g的HOBt和3.385g的WSCD溶于40ml的DMF中。在其中滴加2.041g的庚胺后将反应液搅拌一晚。在其中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，搅拌1小时后过滤析出的结晶。所得结晶用稀盐酸、乙酸乙酯和水洗净后，使其干燥获得4.437g(92％)的标题化合物。
1H-NMR0.87(t，2H)，1.28-1.34(m，8H)，1.51-1.58(m，2H)，1.98(s，3H)，3.27(q，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，8.08-8.10(m，1H)，8.81(t，1H)，11.84(s，1H)。
MS(m/z)301(M++1)。
采用与实施例1同样的方法获得实施例2～5的化合物。
实施例2N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.96(s，3H)，2.30(s，3H)，4.46(d，2H)，7.18(d，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，8.09(d，1H)，9.32(s，1H)，11.89(s，1H)。
MS(m/z)307(M++1)。
实施例3N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.99(s，3H)，3.76(s，3H)，4.50(d，2H)，6.85-6.87(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，8.09(d，1H)，9.35(t，1H)，11.91(s，1H)。
MS(m/z)323(M++1)。
实施例4N-{2-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]乙基}-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.10(t，3H)，1.99(s，3H)，2.24(s，3H)，3.39(q，2H)，3.45(s，4H)，6.42(d，1H)，6.59-6.62(m，2H)，7.05(t，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，8.09(d，2H)，8.95(s，1H)，11.86(s，1H)。
MS(m/z)364(M++1)。
实施例5N-(4-苯基丁基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺1H-NMR1.53-1.70(m，4H)，1.96(s，3H)，2.63(t，2H)，3.29-3.34(m，2H)，7.16-7.30(m，6H)，7.57-7.64(m，2H)，8.09(d，1H)，8.83(t，1H)，11.83(s，1H).
MS(m/z)335(M++1)。
实施例63-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸苄酯将5.615g参考例2获得的化合物、4.209g的HOBt、5.879g的WSCD和138mg的DMAP溶于55ml二氯甲烷和20ml DMF的混合溶剂中。在其中滴入3.341g的苯甲醇后，将反应液搅拌一晚。然后在其中加入饱和食盐水，滤取析出的结晶。用乙酸乙酯和水洗净后使其干燥，获得5.109g(63％)标题化合物。
1H-NMR2.19(s，3H)，5.49(s，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.53-7.55(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.81(d，1H)，8.08-8.10(m，1H)，11.78(s，1H)。
MS(m/z)294(M++1)。
此外，化学结构式如下表所示的化合物采用基本如前述实施例或制备方法中记载的方法可制得，或采用本领域普通技术人员可实现的略加改进的方法也可制得。表中符号具有以下含义。No化合物编号，Me甲基，Cl氯，F氟。
权利要求
1.以下通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐， 式中符号含义如下所述，X1～X4分别独立地表示C或N(但X1～X4中的至少一个为C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X为0时表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、杂芳基-C1～C10烷基或环烷基-C1～C10烷基[但C1～C10烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代]，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、杂芳基-C1～C6烷基、环烷基-C1～C6烷基、芳基、杂芳基或环烷基(但芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，但X1～X4为N时不存在结合的R4～R7，R3和R4可一体化形成可被N、O或S截断的直链或带有支链的C1～C8亚烷基。
2.如权利要求1所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，X1～X4都为C。
3.如权利要求1～2所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R3基为H。
4.如权利要求1～3中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R2基表示(a)C1～C10烷基(X为0时表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)。
5.如权利要求1～4中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R2基表示(a)C6～C8烷基或(b)可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代的苄基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R1基为甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，R4～R7基都为H。
8.如权利要求1～7中任一项所述的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸苄酯。
9.医药组合物，其特征在于，含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂。
全文摘要
本发明涉及对幽门螺杆菌具有抗菌作用的通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐。特别涉及通式(I’)或(I”)表示的3－烷基－4－氧代－1，4－二氢喹啉－2－羧酸的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，式中，X
文档编号A61K31/503GK1449384SQ01814703
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月27日 优先权日2000年8月29日
发明者风见纯一, 平田拓也, 渡边正人 申请人:山之内制药株式会社
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