噻吩并嘧啶的制作方法
专利名称：噻吩并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物 其中R1和R2各自独立地为H、A、OH、OA、NO2或Hal，R1和R2可选择地一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为单R5取代的R3或R4，R3为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、NH或NA代替，R4为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R5为O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN，m为0、1或2，n为1或2，A为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal为F、Cl、Br或I。
例如，在WO 99/55708、EP934321、EP201188或W093/06104中公开了嘧啶衍生物。
本发明的目的在于发现新的具有有价值性能的化合物，特别是可以用于制备药物的化合物。
已发现式I的化合物和它们的盐和/或溶剂化物具有非常有价值的药理学性能且被良好地耐受。
具体地，它们表现出特定的cGMP磷酸二酯酶(PDE V)抑制作用。
例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和37，2106(1994)中描述了具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉。
例如，式I的化合物的生物活性可以通过WO93/06104所述的方法测定。本发明的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合力通过测定其IC50值(实现50％酶活性抑制作用所需的抑制剂的浓度)而确定。
所述测定可以使用常规方法分离的酶完成(例如W.J.Thompson等人，Biochem.(生物化学)1971，10，311)。此实验可以使用改良的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.197918，5228)批处理法完成。
因此这些化合物适于治疗心血管系统疾病，特别是心功能不足，和用于医治和/或治疗阳萎(勃起功能障碍)。
这些化合物还适于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化，涉及心脏血管通道减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足，肝硬化和用于治疗女性性疾病。
例如，在WO 94/28902中描述了取代的吡唑并嘧啶二酮用于治疗阳萎的用途。
这些化合物有效地作为苯福林诱导的兔海绵体制品收缩的抑制剂。例如，这种生物作用可以由F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)所述的方法证明。收缩抑制作用证明本发明的化合物有效地用于治疗和/或医治阳萎。
式I的化合物可以用作人药和兽药的活性成分。它们还可以用作制备其它药物活性成分的中间产物。
因此，本发明涉及式I的化合物和根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物与式III的化合物反应 其中X如以上定义，和L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团， 其中R1和R2如以上定义，或者b)通过将酯基水解成COOH基团或将COOH基团转化为酰胺或氰基基团而将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X，和/或其特征在于将式I的化合物转化为它的一种盐。
以上和以下的基团R1、R2、R3、R4、R5、X和L如式I、II和III定义，除非另外指出。
A为具有1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选为支链并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选甲基、乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
A还为具有2-6个碳原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。
A还为卤代烷基，如三氟甲基。
X为单R5取代的R3或R4基团。
R3为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中亚烷基优选是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基-亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基-亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。R3还为例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基，特别优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
R4为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R4可选择地为环烷基，优选具有5-7个碳原子。例如，环烷基为环戊基、环己基或环庚基。
R5优选为例如OCH2COOH、OCH2COOA、S(O)mCH2COOH或S(O)mCH2COOA。
Hal优选为F、Cl或Br，以及I。
基团R1和R2可以相同或不同，并优选位于苯环的3-或4-位。例如，它们在每种情况下彼此独立地为H、OH、烷基、F、Cl、Br或I，或者一起形成亚烷基，如亚丙基、亚丁基或亚戊基，以及亚乙氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。它们在每种情况下还优选烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
术语溶剂化物意指水合物或例如醇化物。
对于整个发明，超过一次出现的所有基团可以相同或不同，即彼此独立。
因此，本发明具体涉及式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中至少一种所述基团具有一种上述优选含义。化合物的某些优选的基团可以由以下亚式Ia-If表示，它们与式I一致且其中未详细说明的基团如式I所定义，但其中在Ia中，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN取代；在Ib中，R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代；在Ic中，R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基；在Id中，R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基；在Ie中，R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3；在If中，R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3。
此外，式I的化合物和它们的制备原料由目前已知的方法制备，所述方法如文献所述(例如，在权威著作中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，明确地说，所述制备在已知的和适于所述反应的反应条件下进行。这里还可以使用目前已知的改型，但本文没有更详尽地描述。
在式II或III的化合物中，R1、R2和X具有所述的含义，特别是所述的优选含义。
如果L为反应性酯化OH基团，则它优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基-磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。
式I的化合物可以优选通过式II的化合物与式III的化合物反应得到。
如果需要的话，原料还可以现场制备，不需从反应混合物中分离，而立即将其进一步转化为式I的化合物。另一方面，可以分步进行反应。
式II和III的原料化合物是已知的。如果它们不是已知的话，可以通过目前已知的方法制备。例如，式II的化合物可以由对应的羟基嘧啶得到，所述羟基嘧啶是由噻吩衍生物和CN取代的亚烷基羧酸酯与POCl3反应而构建的(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。羟基嘧啶通过将对应的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物脱氢或使用醛或腈将2-氨基苯并噻吩-2-甲酸衍生物环化而制备，所述制备是嘧啶衍生物的常规制备(例如Houben-WeylE9b/2)。
具体地，式II的化合物与式III的化合物的反应在不存在或存在惰性溶剂下，在大约-20至大约150°的温度，优选20至100°的温度下进行。
加入酸结合试剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或其它碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的弱酸盐，或者加入有机碱，如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或过量的胺组分是有利的。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇一甲基或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
还可以通过水解酯或氰基基团得到COOH基团而将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X。例如，可以使用在水、水/THF或水/二噁烷中的NaOH或KOH，在0-100°下将酯基皂化。例如，可以使用亚硫酰氯将羧酸转化为对应的羧酸氯化物，并将这些化合物转化为酰胺。以已知的方式除去水得到腈。
可以使用碱将式I的酸转化为相关的酸加成盐，如通过等量的酸和碱在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。用于此反应的适宜的碱具体为能提供生理学上可接受的盐的那些碱。
因此，可以使用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的酸转化为对应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为对应的铵盐。具体地，能提供生理学上可接受的盐(如乙醇胺)的那些有机碱也适于此反应。
另一方面，可以使用酸将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。用于此反应的适宜的酸具体为能提供生理学上可接受的酸的那些酸。因此，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，以及有机酸，具体为脂肪酸、脂环酸、芳香脂肪酸、芳酸或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一和二磺酸或月桂基硫酸。生理学上可接受的酸的盐如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明还涉及式I的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐用于生产药剂，特别是通过非化学方法生产药剂的用途。它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂和任选地与一种或多种其它活性成分组合而转化为本发明的适宜剂型。
本发明还涉及式I的药物和它们的生理学上可接受的盐作为磷酸二酯酶V抑制剂。
本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或一种它的生理学上可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可以用作人药或兽药。适宜的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适于肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，且不与新化合物如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林反应。适于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂，适于直肠给药的是栓剂，适于肠胃外给药的是溶液，优选基于油或含水的溶液，以及悬浮剂、乳剂或植入物，而适于局部给药的是软膏、乳膏或散剂。新的化合物还可以冻干，且所得的冻干物可以用于例如制备注射剂。所述的制剂可以消毒和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物、着色剂和调味剂和/或多种其它活性成分，如一种或多种维生素。
式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐可以用于抵抗疾病，其中cGMP(环鸟苷一磷酸酯)水平的升高导致炎症抑制或防止以及肌肉松驰。根据本发明的化合物具体用于治疗心血管系统的疾病并用于医治和/或治疗阳萎。
本发明涉及式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物用于制备治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化、涉及心脏血管通道减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足、肝硬化和用于治疗女性性疾病的药物的用途。
一般地，这些物质优选的给药剂量为大约1-500mg，特别是5-100mg每个剂量单元。日剂量优选为大约0.02-10mg/kg体重。但是，每个患者的特定用量取决于许多因素，例如取决于所用的特定化合物的效力、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和方法、排泄速率、联合用药和此治疗应用的特定疾病的严重程度。优选口服给药。
在以上和以下，所有的温度以℃为单位给出。在以下的实施例中，“常规处理”意指如果需要可以加入水，如果需要可以根据终产物的组成设定pH为2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离相，用硫酸钠干燥有机相并蒸发，和通过硅胶色谱法和/或结晶法纯化产物。
质谱(MS)EI(电子碰撞离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1室温下将357ml环己酮滴加到在500ml甲醇中的115g硫和300ml氰乙酸甲酯的悬浮液中。然后缓慢加入350ml二乙胺，在此期间使温度保持最大值为50°。将混合物再搅拌12小时并冷却至4°，分离出晶体并用冰冷的甲醇洗涤。干燥得到580g 2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(“AA”)，m.p.130°。
将40ml氯乙腈加到106g“AA”的600ml二噁烷溶液中，在40-50°下通过入3小时的HCl并搅拌。将混合物再搅拌2小时，除去溶剂，对混合物进行常规处理，得到125g 2-氯-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(“AB”)，m.p.285-286°。
将1.7g氢化钠(50％悬浮液)加到在100ml THF中的5.0g″AB″和2.8g羟乙酸丁酯中，并将此混合物回流3小时。除去溶剂，并对混合物进行常规处理，得到5.0g(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯(“AC”)。
将1ml DMF加到在50ml亚硫酰氯中的5.0g“AC”溶液中，并将混合物在45°下搅拌2小时。在除去溶剂后，对混合物进行常规处理，得到4.5g(4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯(“AD”)。
实施例2通过″AA″与氯丙腈反应和其它类似于实施例1的反应类似地获得化合物(4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯(“AE”)。
实施例3将在30ml 1-甲基吡咯烷酮中的4.5g″AD″和4.5g 3-氯4-甲氧基苄基胺溶液于100°下加热1小时。除去溶剂，对此混合物进行常规处理，得到1.8g [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯。
类似地由″AE″获得化合物[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯。
以下化合物3，4-亚甲二氧基苄基胺，3，4-二甲氧基苄基胺，
4-甲氧基苄基胺，3，4-二氯苄基胺，4-氯苄基胺，4-甲基苄基胺，4-氟苄基胺，苄基胺，3-氯4-硝基苄基胺，2，4-二氯苄基胺，2-氯-4-氟苄基胺，3-氟苄基胺，2-甲氧基苄基胺，2-氯苄基胺，3，5-二(三氟甲氧基)苄基胺，与“AD”或“AE”类似地反应得到以下化合物[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，
(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基}乙酸丁酯，[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5 6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基}乙酸丁酯。
实施例4与实施例1类似地使“AB”与巯基乙酸乙酯反应得到化合物(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯(“AF”)，m.p.172°。
将4.0g“AF”、50ml磷酰氯和1ml N-乙基二异丙基胺的混合物于90°下搅拌2小时。在除去磷酰氯之后，对混合物进行常规处理，得到2.5g(4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2-3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯(“AG”).
与实施例3类似地由“AG”获得以下苄基胺衍生物噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，m.p.98-99°；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基}乙酸乙酯。
实施例5将1.1g过氧化氢(30％)加到在50ml冰醋酸中的2.0g[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯溶液中，并将此混合物于室温下搅拌3小时。对此混合物进行常规处理，得到1.7g [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，m.p.155-160°。
类似地由实施例4中得到的硫烷基衍生物得到以下化合物[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-氯-苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基)乙酸乙酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基}乙酸乙酯。
实施例6将在60ml乙二醇单乙醚和20ml 2M NaOH中的1.8g[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯溶液于蒸汽浴下搅拌30分钟。对此混合物进行常规处理，得到1.7g[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，m.p.136-137°。
高温下将所得的化合物溶于20ml异丙醇和0.3g乙醇胺，冷却并加入醚。分离出沉淀的结晶，得到1.7g [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.148-149°。
类似地由实施例3中得到的酯获得以下的羧酸衍生物[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基}乙酸，[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，乙醇胺盐，139-140°；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基}乙酸。
实施例7类似于实施例6，通过使用在甲醇中的NaOH从实施例4和5中得到的乙酯衍生物中分解酯而得到以下的羧酸衍生物[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.161-162°；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2-氯-苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基}乙酸，[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并(2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，乙醇胺盐，无定形；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，(4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，(4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基}乙酸。
以下实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将在3升双蒸馏水中的100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分的混合物与100mg大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔融，将其倾倒入模中并冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液由式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯甲烃氯化铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。调节pH至6.8，并使溶液组成1升并通过辐射灭菌。此溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏在无菌条件下，将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂以常规方式压制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，从而使每片包含10mg活性成分。
实施例F包衣片与实施例E类似地压制片剂，然后用衣料蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料以常规方式包衣。
实施例G胶囊以常规方式将2kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊，从而使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I活性成分在60升双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分溶于10升等渗NaCl溶液，并用泵系统将溶液转入可商购得到的喷雾容器中。可以将溶液喷入口或鼻。一次喷射(大约0.1ml)对应于大约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物， 其中R1和R2各自独立地为H、A、OH、OA、NO2或Hal，R1和R2可选择地一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为单R5取代的R3或R4，R3为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、NH或NA代替，R4为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R5为O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN，m为0、1或2，n为1或2，A为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN取代。
3.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代。
4.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
5.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
6.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-或-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3。
7.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3。
8.根据权利要求1的化合物(a)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸；(b)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸；(c)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸；(d)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸；和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
9.根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物与式III的化合物反应 其中X如以上定义，和L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团， 其中R1和R2如以上定义，或者b)通过将酯基水解成COOH基团或将COOH基团转化为酰胺或氰基基团而将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X，和/或其特征在于将式I的化合物转化为它的一种盐。
10.根据权利要求1-8的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐和/溶剂化物作为药物。
11.根据权利要求10的用于抑制磷酸二酯酶V的药物。
12.根据权利要求10或11的用于抵抗心血管系统疾病和用于医治和/或治疗阳萎的药物。
13.根据权利要求10、11或12的用于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化、心脏血管通道减少症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足、肝硬化和用于治疗女性性疾病的药物。
14.包含至少一种根据权利要求10-13任一项的药物和任选的赋形剂和/或助剂和任选的其它活性成分的药物制剂。
15.根据权利要求1-8的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抵抗心血管系统疾病和用于医治和/或治疗阳萎的药物的用途。
16.根据权利要求1-8的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化、心脏血管通道减少症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足、肝硬化和用于治疗女性性疾病的药物的用途。
全文摘要
式(I)的噻吩并嘧啶和它们的生理学上可接受的盐，其中R
文档编号A61P13/12GK1620458SQ01814813
公开日2005年5月25日 申请日期2001年8月3日 优先权日2000年9月1日
发明者R·约纳斯, H-M·埃根韦莱, P·舍林, M·克里斯塔德勒, N·拜尔 申请人:默克专利有限公司
技术领域：
本发明涉及式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物 其中R1和R2各自独立地为H、A、OH、OA、NO2或Hal，R1和R2可选择地一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为单R5取代的R3或R4，R3为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、NH或NA代替，R4为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R5为O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN，m为0、1或2，n为1或2，A为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal为F、Cl、Br或I。
例如，在WO 99/55708、EP934321、EP201188或W093/06104中公开了嘧啶衍生物。
本发明的目的在于发现新的具有有价值性能的化合物，特别是可以用于制备药物的化合物。
已发现式I的化合物和它们的盐和/或溶剂化物具有非常有价值的药理学性能且被良好地耐受。
具体地，它们表现出特定的cGMP磷酸二酯酶(PDE V)抑制作用。
例如，在J.Med.Chem.36，3765(1993)和37，2106(1994)中描述了具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉。
例如，式I的化合物的生物活性可以通过WO93/06104所述的方法测定。本发明的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲合力通过测定其IC50值(实现50％酶活性抑制作用所需的抑制剂的浓度)而确定。
所述测定可以使用常规方法分离的酶完成(例如W.J.Thompson等人，Biochem.(生物化学)1971，10，311)。此实验可以使用改良的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.197918，5228)批处理法完成。
因此这些化合物适于治疗心血管系统疾病，特别是心功能不足，和用于医治和/或治疗阳萎(勃起功能障碍)。
这些化合物还适于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化，涉及心脏血管通道减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足，肝硬化和用于治疗女性性疾病。
例如，在WO 94/28902中描述了取代的吡唑并嘧啶二酮用于治疗阳萎的用途。
这些化合物有效地作为苯福林诱导的兔海绵体制品收缩的抑制剂。例如，这种生物作用可以由F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)所述的方法证明。收缩抑制作用证明本发明的化合物有效地用于治疗和/或医治阳萎。
式I的化合物可以用作人药和兽药的活性成分。它们还可以用作制备其它药物活性成分的中间产物。
因此，本发明涉及式I的化合物和根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物与式III的化合物反应 其中X如以上定义，和L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团， 其中R1和R2如以上定义，或者b)通过将酯基水解成COOH基团或将COOH基团转化为酰胺或氰基基团而将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X，和/或其特征在于将式I的化合物转化为它的一种盐。
以上和以下的基团R1、R2、R3、R4、R5、X和L如式I、II和III定义，除非另外指出。
A为具有1-6个碳原子的烷基。
在上式中，烷基优选为支链并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，优选甲基、乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
A还为具有2-6个碳原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。
A还为卤代烷基，如三氟甲基。
X为单R5取代的R3或R4基团。
R3为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中亚烷基优选是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基-亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基-亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。R3还为例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基，特别优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
R4为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R4可选择地为环烷基，优选具有5-7个碳原子。例如，环烷基为环戊基、环己基或环庚基。
R5优选为例如OCH2COOH、OCH2COOA、S(O)mCH2COOH或S(O)mCH2COOA。
Hal优选为F、Cl或Br，以及I。
基团R1和R2可以相同或不同，并优选位于苯环的3-或4-位。例如，它们在每种情况下彼此独立地为H、OH、烷基、F、Cl、Br或I，或者一起形成亚烷基，如亚丙基、亚丁基或亚戊基，以及亚乙氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。它们在每种情况下还优选烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
术语溶剂化物意指水合物或例如醇化物。
对于整个发明，超过一次出现的所有基团可以相同或不同，即彼此独立。
因此，本发明具体涉及式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中至少一种所述基团具有一种上述优选含义。化合物的某些优选的基团可以由以下亚式Ia-If表示，它们与式I一致且其中未详细说明的基团如式I所定义，但其中在Ia中，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN取代；在Ib中，R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代；在Ic中，R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基；在Id中，R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基；在Ie中，R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3；在If中，R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3。
此外，式I的化合物和它们的制备原料由目前已知的方法制备，所述方法如文献所述(例如，在权威著作中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，明确地说，所述制备在已知的和适于所述反应的反应条件下进行。这里还可以使用目前已知的改型，但本文没有更详尽地描述。
在式II或III的化合物中，R1、R2和X具有所述的含义，特别是所述的优选含义。
如果L为反应性酯化OH基团，则它优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基-磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。
式I的化合物可以优选通过式II的化合物与式III的化合物反应得到。
如果需要的话，原料还可以现场制备，不需从反应混合物中分离，而立即将其进一步转化为式I的化合物。另一方面，可以分步进行反应。
式II和III的原料化合物是已知的。如果它们不是已知的话，可以通过目前已知的方法制备。例如，式II的化合物可以由对应的羟基嘧啶得到，所述羟基嘧啶是由噻吩衍生物和CN取代的亚烷基羧酸酯与POCl3反应而构建的(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。羟基嘧啶通过将对应的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物脱氢或使用醛或腈将2-氨基苯并噻吩-2-甲酸衍生物环化而制备，所述制备是嘧啶衍生物的常规制备(例如Houben-WeylE9b/2)。
具体地，式II的化合物与式III的化合物的反应在不存在或存在惰性溶剂下，在大约-20至大约150°的温度，优选20至100°的温度下进行。
加入酸结合试剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或其它碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的弱酸盐，或者加入有机碱，如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或过量的胺组分是有利的。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，如乙二醇一甲基或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
还可以通过水解酯或氰基基团得到COOH基团而将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X。例如，可以使用在水、水/THF或水/二噁烷中的NaOH或KOH，在0-100°下将酯基皂化。例如，可以使用亚硫酰氯将羧酸转化为对应的羧酸氯化物，并将这些化合物转化为酰胺。以已知的方式除去水得到腈。
可以使用碱将式I的酸转化为相关的酸加成盐，如通过等量的酸和碱在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。用于此反应的适宜的碱具体为能提供生理学上可接受的盐的那些碱。
因此，可以使用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的酸转化为对应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为对应的铵盐。具体地，能提供生理学上可接受的盐(如乙醇胺)的那些有机碱也适于此反应。
另一方面，可以使用酸将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。用于此反应的适宜的酸具体为能提供生理学上可接受的酸的那些酸。因此，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，以及有机酸，具体为脂肪酸、脂环酸、芳香脂肪酸、芳酸或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一和二磺酸或月桂基硫酸。生理学上可接受的酸的盐如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明还涉及式I的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐用于生产药剂，特别是通过非化学方法生产药剂的用途。它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂和任选地与一种或多种其它活性成分组合而转化为本发明的适宜剂型。
本发明还涉及式I的药物和它们的生理学上可接受的盐作为磷酸二酯酶V抑制剂。
本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或一种它的生理学上可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可以用作人药或兽药。适宜的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适于肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，且不与新化合物如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林反应。适于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂，适于直肠给药的是栓剂，适于肠胃外给药的是溶液，优选基于油或含水的溶液，以及悬浮剂、乳剂或植入物，而适于局部给药的是软膏、乳膏或散剂。新的化合物还可以冻干，且所得的冻干物可以用于例如制备注射剂。所述的制剂可以消毒和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物、着色剂和调味剂和/或多种其它活性成分，如一种或多种维生素。
式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐可以用于抵抗疾病，其中cGMP(环鸟苷一磷酸酯)水平的升高导致炎症抑制或防止以及肌肉松驰。根据本发明的化合物具体用于治疗心血管系统的疾病并用于医治和/或治疗阳萎。
本发明涉及式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物用于制备治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化、涉及心脏血管通道减少的病症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足、肝硬化和用于治疗女性性疾病的药物的用途。
一般地，这些物质优选的给药剂量为大约1-500mg，特别是5-100mg每个剂量单元。日剂量优选为大约0.02-10mg/kg体重。但是，每个患者的特定用量取决于许多因素，例如取决于所用的特定化合物的效力、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和方法、排泄速率、联合用药和此治疗应用的特定疾病的严重程度。优选口服给药。
在以上和以下，所有的温度以℃为单位给出。在以下的实施例中，“常规处理”意指如果需要可以加入水，如果需要可以根据终产物的组成设定pH为2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离相，用硫酸钠干燥有机相并蒸发，和通过硅胶色谱法和/或结晶法纯化产物。
质谱(MS)EI(电子碰撞离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1室温下将357ml环己酮滴加到在500ml甲醇中的115g硫和300ml氰乙酸甲酯的悬浮液中。然后缓慢加入350ml二乙胺，在此期间使温度保持最大值为50°。将混合物再搅拌12小时并冷却至4°，分离出晶体并用冰冷的甲醇洗涤。干燥得到580g 2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯(“AA”)，m.p.130°。
将40ml氯乙腈加到106g“AA”的600ml二噁烷溶液中，在40-50°下通过入3小时的HCl并搅拌。将混合物再搅拌2小时，除去溶剂，对混合物进行常规处理，得到125g 2-氯-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(“AB”)，m.p.285-286°。
将1.7g氢化钠(50％悬浮液)加到在100ml THF中的5.0g″AB″和2.8g羟乙酸丁酯中，并将此混合物回流3小时。除去溶剂，并对混合物进行常规处理，得到5.0g(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯(“AC”)。
将1ml DMF加到在50ml亚硫酰氯中的5.0g“AC”溶液中，并将混合物在45°下搅拌2小时。在除去溶剂后，对混合物进行常规处理，得到4.5g(4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯(“AD”)。
实施例2通过″AA″与氯丙腈反应和其它类似于实施例1的反应类似地获得化合物(4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯(“AE”)。
实施例3将在30ml 1-甲基吡咯烷酮中的4.5g″AD″和4.5g 3-氯4-甲氧基苄基胺溶液于100°下加热1小时。除去溶剂，对此混合物进行常规处理，得到1.8g [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯。
类似地由″AE″获得化合物[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯。
以下化合物3，4-亚甲二氧基苄基胺，3，4-二甲氧基苄基胺，
4-甲氧基苄基胺，3，4-二氯苄基胺，4-氯苄基胺，4-甲基苄基胺，4-氟苄基胺，苄基胺，3-氯4-硝基苄基胺，2，4-二氯苄基胺，2-氯-4-氟苄基胺，3-氟苄基胺，2-甲氧基苄基胺，2-氯苄基胺，3，5-二(三氟甲氧基)苄基胺，与“AD”或“AE”类似地反应得到以下化合物[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，
(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸丁酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基}乙酸丁酯，[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5 6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d ]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸丁酯，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸丁酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基}乙酸丁酯。
实施例4与实施例1类似地使“AB”与巯基乙酸乙酯反应得到化合物(4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯(“AF”)，m.p.172°。
将4.0g“AF”、50ml磷酰氯和1ml N-乙基二异丙基胺的混合物于90°下搅拌2小时。在除去磷酰氯之后，对混合物进行常规处理，得到2.5g(4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2-3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯(“AG”).
与实施例3类似地由“AG”获得以下苄基胺衍生物噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，m.p.98-99°；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸乙酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基}乙酸乙酯。
实施例5将1.1g过氧化氢(30％)加到在50ml冰醋酸中的2.0g[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸乙酯溶液中，并将此混合物于室温下搅拌3小时。对此混合物进行常规处理，得到1.7g [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，m.p.155-160°。
类似地由实施例4中得到的硫烷基衍生物得到以下化合物[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-氯-苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基)乙酸乙酯，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(3-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸乙酯，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基}乙酸乙酯。
实施例6将在60ml乙二醇单乙醚和20ml 2M NaOH中的1.8g[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸丁酯溶液于蒸汽浴下搅拌30分钟。对此混合物进行常规处理，得到1.7g[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，m.p.136-137°。
高温下将所得的化合物溶于20ml异丙醇和0.3g乙醇胺，冷却并加入醚。分离出沉淀的结晶，得到1.7g [4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.148-149°。
类似地由实施例3中得到的酯获得以下的羧酸衍生物[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基}乙酸，[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，乙醇胺盐，139-140°；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基}乙酸。
实施例7类似于实施例6，通过使用在甲醇中的NaOH从实施例4和5中得到的乙酯衍生物中分解酯而得到以下的羧酸衍生物[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.161-162°；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，[4-(2-氯-苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基}乙酸，[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并(2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，乙醇胺盐，无定形；[4-(3，4-亚甲二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-甲基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基)乙酸，[4-(3-氯-4-硝基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，(4-(2，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(2-氯-4-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，(4-(3-氟苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(2-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，[4-(2-氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸，{4-[3，5-二(三氟甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基亚磺酰基}乙酸。
以下实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将在3升双蒸馏水中的100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分的混合物与100mg大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔融，将其倾倒入模中并冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液由式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯甲烃氯化铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。调节pH至6.8，并使溶液组成1升并通过辐射灭菌。此溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例D软膏在无菌条件下，将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂以常规方式压制1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，从而使每片包含10mg活性成分。
实施例F包衣片与实施例E类似地压制片剂，然后用衣料蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料以常规方式包衣。
实施例G胶囊以常规方式将2kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊，从而使每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I活性成分在60升双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转入安瓿，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分溶于10升等渗NaCl溶液，并用泵系统将溶液转入可商购得到的喷雾容器中。可以将溶液喷入口或鼻。一次喷射(大约0.1ml)对应于大约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物， 其中R1和R2各自独立地为H、A、OH、OA、NO2或Hal，R1和R2可选择地一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为单R5取代的R3或R4，R3为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团、O、NH或NA代替，R4为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R5为O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN，m为0、1或2，n为1或2，A为具有1-6个碳原子的烷基，和Hal为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、O(CH2)nCONH2、O(CH2)nCONHA、O(CH2)nCONA2或O(CH2)nCN、S(O)m(CH2)nCOOH、S(O)m(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCONH2、S(O)m(CH2)nCONHA、S(O)m(CH2)nCONA2或S(O)m(CH2)nCN取代。
3.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代。
4.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
5.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为Hal、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
6.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-或-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH，O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3。
7.根据权利要求1的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R1和R2各自彼此独立地为H、Hal、A、NO2、OH或OA，R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X为R3，所述基团被O(CH2)nCOOH、O(CH2)nCOOA、S(O)m(CH2)nCOOH或S(O)m(CH2)nCOOA取代，R3为亚甲基、亚乙基或亚丙基，A为具有1-6个碳原子的烷基或CF3。
8.根据权利要求1的化合物(a)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲氧基]乙酸；(b)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基硫烷基]乙酸；(c)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-嘧啶-2-基甲基亚磺酰基]乙酸；(d)2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢[4，5]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基乙氧基]乙酸；和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
9.根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物与式III的化合物反应 其中X如以上定义，和L为Cl、Br、OH、SCH3或反应性酯化OH基团， 其中R1和R2如以上定义，或者b)通过将酯基水解成COOH基团或将COOH基团转化为酰胺或氰基基团而将式I化合物中的基团X转化为另一种基团X，和/或其特征在于将式I的化合物转化为它的一种盐。
10.根据权利要求1-8的式I化合物和它们的生理学上可接受的盐和/溶剂化物作为药物。
11.根据权利要求10的用于抑制磷酸二酯酶V的药物。
12.根据权利要求10或11的用于抵抗心血管系统疾病和用于医治和/或治疗阳萎的药物。
13.根据权利要求10、11或12的用于治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化、心脏血管通道减少症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足、肝硬化和用于治疗女性性疾病的药物。
14.包含至少一种根据权利要求10-13任一项的药物和任选的赋形剂和/或助剂和任选的其它活性成分的药物制剂。
15.根据权利要求1-8的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抵抗心血管系统疾病和用于医治和/或治疗阳萎的药物的用途。
16.根据权利要求1-8的化合物和/或它们的生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗心绞痛、高血压、高肺压、充血性心衰、动脉粥样硬化、心脏血管通道减少症、外周血管疾病、中风、支气管炎、过敏性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、肠道易激综合症、肿瘤、肾功能不足、肝硬化和用于治疗女性性疾病的药物的用途。
全文摘要
式(I)的噻吩并嘧啶和它们的生理学上可接受的盐，其中R
文档编号A61P13/12GK1620458SQ01814813
公开日2005年5月25日 申请日期2001年8月3日 优先权日2000年9月1日
发明者R·约纳斯, H-M·埃根韦莱, P·舍林, M·克里斯塔德勒, N·拜尔 申请人:默克专利有限公司
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