一种新路线的头孢米诺钠化合物的制作方法
专利名称：一种新路线的头孢米诺钠化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物的生产方法，具体涉及一种新路线的头孢米诺钠化
合物的生产方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢米诺钠，其化学名称为(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰 胺基]_7-甲氧基_3- [ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式C16H2。N7Na07S3，分子量541. 56，结构式为
(I) 为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用，特 别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作 用。其作用机理是对e-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性， 可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显 示很强杀菌力。可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。
目前，头孢米诺钠原料药一直存在纯度较低，相关杂质大的难题，我国医药研发机 构在此方面一直没有取得突破，导致临床应用的药物毒副作用相对较大， 一种纯度高，毒副 作用小的头孢米诺钠化合物的生产方法，成为目前医药界研究的新的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新路线的头孢米诺钠化合物的生产方法，解决了现有 技术存在的问题，从一定程度上大大提高了头孢米诺钠化合物的纯度，保障了临床应用的 安全性。 本发明提供的技术方案如下 本发明主要提供一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，
4<formula>formula see original document page 5</formula>
(I) 先将7-區(:和溴乙酰溴在一定条件下混合反应，得7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧 基-3_(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3-头孢烯-4-羧酸；再加入D-半胱氨酸盐酸盐和 碘化钠，水溶液中反应，制得头孢米诺钠。
总的合成路线为
O II <formula>formula see original document page 5</formula>(I) 其中，(II)为7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)，
(III)为D-半胱氨酸盐酸盐。 具体地说，本发明提供一种上述式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，其 包括7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在 水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7. 5-8. 0，并保持反应温度30±5°C 。
进一步地，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括 将反应所生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为将反应体 系冷却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。
本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 备得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸的步骤。例如，由7 13 -溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯与酸反应生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四 唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。其中，所述的酸，可以选自盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、草 酸、甲酸、磷酸、马来酸中的一种或者两种以上，优选所述酸为盐酸和乙酸。
进一步地，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反 应所生成的7e-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯-4-羧酸从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为反应后调节pH值到碱性，有 机溶剂洗涤后，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，除去溶剂后即得。其中，所述的有机 溶剂没有特别限制，例如可以选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇，优选所述的有机溶 剂为乙酸乙酯。 更优选地，上述所述的分离条件为反应后用10X的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸 乙酯洗涤后，再用10X的盐酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥后， 过滤，浓縮，即得。 本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7|3-氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生产7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步骤。 作为优选，7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢
烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰溴在三乙胺存在下，在溶剂中反应生成7|3-溴乙酰氨
基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且
控制反应体系温度为5t:至15°C ;其中，所述的溶剂，可以选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、氯
仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或者两种以上，更优选所述的溶剂为丙酮。 作为本发明最优选实施方式之一，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方
法，其包括如下步骤 (1)将7 13 -氨基_7a-甲氧基_3_ (1-甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_头孢烯_4_羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分别溶于丙酮中，滴加混合反应，控制反应温度为5t:至 15°C ，保持反应体系的pH值为8 9，然后减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯搅拌萃取，有机相 分别用酸溶液、水、碱溶液洗涤，用干燥剂干燥，过滤，减压浓縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入盐酸和 乙酸，30 5(TC搅拌反应，减压蒸馏，用碱调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤，得到水相，然后用 酸调节pH值为3 ，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，干燥剂干燥，过滤，浓縮，得7 13 -溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基_3-(1_甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_头孢 烯_4-羧酸悬浮于水中，加入D-半胱氨酸盐酸盐和催化量的碘化钠，用10%的碳酸氢钠调 节反应体系的ra = 7. 5-8之间，加热至30 ± 5°C反应，冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶， 过滤干燥，即得头孢米诺钠。
6
现有技术中所报道的头孢米诺钠化合物的合成方法，D-半胱氨酸盐酸盐和 7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(〈l-甲基-1H-四唑-5->硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸 二苯基甲酯的对接反应，收率比较低，纯度较低。本发明相对于现有技术中头孢米诺钠化合 物的生产方法相比较，通过D-半胱氨酸盐酸盐和7!3-溴乙酰氨基_7a-甲氧基_3-(〈l-甲 基-1H-四唑-5->硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸在特定工艺环境下进行对接反应，获得收率 和纯度有了很大的提高的意外效果，为工业化生产奠定了基础。
头孢米诺钠化合物纯度的检测方法为 色谱条件色谱柱为Kromasil C18 (4. 6mmX 150mm， 5 y m)，流动相为醋酸-甲 醇-四氢呋喃(99 : 0. 5 : 0. 5)，混合后用三乙胺调节pH值至3. 2左右，流速1.0ml/min， 柱温40°C ，检测波长254nm，进样量20 。 精密称取样品约50mg置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为 样品溶液，备用；精密量取样品溶液1. Oml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作 为1%对照溶液。取样品溶液和对照溶液各20ia，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保 留时间的3倍，按外标法以峰面积计算最大杂质和总杂质的含量，单个杂质峰面积不得大 于对照品溶液主峰峰面积的l倍(1% )，所有杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰峰面 积的2倍(2% )。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 实施例17|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯-4-羧酸的合成 将262克(0. 5mol)7-MAC溶解在2升丙酮的溶剂中，将反应液冷却到l(TC，同时将 101克(0. 5mo1)溴乙酰溴溶于800ml的丙酮溶液和70ml三乙胺溶于800ml丙酮溶液，同时 滴加到上述反应液中，保持反应体系的ra = 8，加完之后，在l(TC保持反应1小时，此反应 在不超过25t:条件下减压蒸馏除掉大部分溶剂，然后将剩余物加入到3升的乙酸乙酯中搅 拌，然后分别用0. lmol/L的盐酸，水，5%的碳酸氢钠的水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过 滤，减压浓縮得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯_4-羧酸二苯基甲酯，然后加入1升20%的盐酸和1升乙酸，在4(TC搅拌反应2小时，减 压蒸馏掉大部分乙酸，用10%的氢氧化钠调节1^ = 8，乙酸乙酯洗涤，得水相，然后用10% 的盐酸调节PH = 3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，得产 品225克，收率94%。
实施例2头孢米诺钠的合成 将200克(0.42mol)实施例1制得的7 P -溴乙酰氨基_7a_甲氧基_3_(1_甲 基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于水中，用10%的碳酸氢钠调节反应体 系的PH = 7. 8，加入5克碘化钠和51克(0. 42mol)D-半胱氨酸盐酸盐到此反应溶液中，用 10X的碳酸氢钠调节反应体系的ra = 7. 6，同时加热，使反应在3(TC反应1. 5小时，冷却到 室温，加入2L异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得产品193克，收率85% ;HPLC法检测纯 度为99.8%。
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元素分析C16H2。N7Na07S3 理论值C :35. 48%， H :3. 72%， N :18. 10%， 0 :20. 68%， S :17. 75%， 实验值C :35. 52%， H :4. 69%， N :18. 11%， 0 :20. 74%， S :17. 72%。 经与头孢米诺钠已知品进行的色谱对照试验，结果说明所制得的产品为头孢米诺钠。
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权利要求
一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的生产方法，其包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃。
2. 根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括将反应所 生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，并且所述分离的条件为将反应体系冷 却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。
3. 根据权利要求1-2所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 备得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸的步骤。
4. 根据权利要求3所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，7!3-溴乙酰氨 基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯与酸反 应生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
5. 根据权利要求4所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反应所生成 的7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸 从反应体系中进行分离的步骤，并且所述分离的条件为反应后调节PH值到碱性，有机溶 剂洗涤后，得到水相，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，得有机相，除去溶剂后即得。
6. 根据权利要求5所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，所述分离的条件为反 应后用10X的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤后，得到水相，再用10%的盐酸调节 pH值为3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓縮，即得。
7. 根据权利要求l-6所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于包括由7 13 -氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生产7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步骤。
8. 根据权利要求7所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于7!3-氨 基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙 酰溴在三乙胺存在下，在溶剂中反应生成7 13-溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四 唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且控制反应体系温度为5t:至15°C ;优 选所述的溶剂选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或者两种以上，更优选所述的溶剂为丙酮。
9.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，包括如下步骤(1) 将7 13 -氨基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分别溶于丙酮中，滴加混合反应，控制反应温度为5t:至 15°C ，保持反应体系的pH值为8 9，然后减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯搅拌萃取，有机相 分别用酸溶液、水、碱溶液洗涤，用干燥剂干燥，过滤，减压浓縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入盐酸和 乙酸，30 5(TC搅拌反应，减压蒸馏，用碱调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤，得到水相，然后用 酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，干燥剂干燥，过滤，浓縮，得7!3-溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；(2) 将7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯_4-羧酸悬浮于水中，加入D-半胱氨酸盐酸盐和催化量的碘化钠，用10%的碳酸氢钠调 节反应体系的ra = 7. 5-8之间，加热至30 ± 5°C反应，冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶， 过滤，冷冻干燥，得头孢米诺钠。
全文摘要
本发明提供一种新路线的头孢米诺钠化合物，具体地说，提供一种头孢米诺钠化合物的生产方法，包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃。与现有技术头孢米诺钠化合物生产方法相比较，本发明方法生产头孢米诺钠的产品收率和纯度大大提高，解决现有技术中头孢米诺钠原料药一直存在的纯度较低的问题。
文档编号A61P31/00GK101696214SQ20091016964
公开日2010年4月21日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者邱民 申请人:海南美大制药有限公司;
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物的生产方法，具体涉及一种新路线的头孢米诺钠化
合物的生产方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
头孢米诺钠，其化学名称为(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰 胺基]_7-甲氧基_3- [ [ (1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式C16H2。N7Na07S3，分子量541. 56，结构式为
(I) 为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用，特 别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作 用。其作用机理是对e-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性， 可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显 示很强杀菌力。可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。
目前，头孢米诺钠原料药一直存在纯度较低，相关杂质大的难题，我国医药研发机 构在此方面一直没有取得突破，导致临床应用的药物毒副作用相对较大， 一种纯度高，毒副 作用小的头孢米诺钠化合物的生产方法，成为目前医药界研究的新的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新路线的头孢米诺钠化合物的生产方法，解决了现有 技术存在的问题，从一定程度上大大提高了头孢米诺钠化合物的纯度，保障了临床应用的 安全性。 本发明提供的技术方案如下 本发明主要提供一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，
4<formula>formula see original document page 5</formula>
(I) 先将7-區(:和溴乙酰溴在一定条件下混合反应，得7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧 基-3_(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3-头孢烯-4-羧酸；再加入D-半胱氨酸盐酸盐和 碘化钠，水溶液中反应，制得头孢米诺钠。
总的合成路线为
O II <formula>formula see original document page 5</formula>(I) 其中，(II)为7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)，
(III)为D-半胱氨酸盐酸盐。 具体地说，本发明提供一种上述式(I)结构的头孢米诺钠化合物的合成方法，其 包括7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在 水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7. 5-8. 0，并保持反应温度30±5°C 。
进一步地，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括 将反应所生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为将反应体 系冷却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。
本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 备得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸的步骤。例如，由7 13 -溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯_4-羧酸二苯基甲酯与酸反应生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四 唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。其中，所述的酸，可以选自盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、草 酸、甲酸、磷酸、马来酸中的一种或者两种以上，优选所述酸为盐酸和乙酸。
进一步地，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反 应所生成的7e-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯-4-羧酸从反应体系中进行分离的步骤，所述分离的条件为反应后调节pH值到碱性，有 机溶剂洗涤后，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，除去溶剂后即得。其中，所述的有机 溶剂没有特别限制，例如可以选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇，优选所述的有机溶 剂为乙酸乙酯。 更优选地，上述所述的分离条件为反应后用10X的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸 乙酯洗涤后，再用10X的盐酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥后， 过滤，浓縮，即得。 本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括由7|3-氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生产7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步骤。 作为优选，7|3-氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢
烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰溴在三乙胺存在下，在溶剂中反应生成7|3-溴乙酰氨
基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且
控制反应体系温度为5t:至15°C ;其中，所述的溶剂，可以选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、氯
仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或者两种以上，更优选所述的溶剂为丙酮。 作为本发明最优选实施方式之一，本发明上述所述的头孢米诺钠化合物的生产方
法，其包括如下步骤 (1)将7 13 -氨基_7a-甲氧基_3_ (1-甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_头孢烯_4_羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分别溶于丙酮中，滴加混合反应，控制反应温度为5t:至 15°C ，保持反应体系的pH值为8 9，然后减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯搅拌萃取，有机相 分别用酸溶液、水、碱溶液洗涤，用干燥剂干燥，过滤，减压浓縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入盐酸和 乙酸，30 5(TC搅拌反应，减压蒸馏，用碱调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤，得到水相，然后用 酸调节pH值为3 ，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，干燥剂干燥，过滤，浓縮，得7 13 -溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(2)将7|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基_3-(1_甲基_1H_四唑_5_硫甲基)_3_头孢 烯_4-羧酸悬浮于水中，加入D-半胱氨酸盐酸盐和催化量的碘化钠，用10%的碳酸氢钠调 节反应体系的ra = 7. 5-8之间，加热至30 ± 5°C反应，冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶， 过滤干燥，即得头孢米诺钠。
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现有技术中所报道的头孢米诺钠化合物的合成方法，D-半胱氨酸盐酸盐和 7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(〈l-甲基-1H-四唑-5->硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸 二苯基甲酯的对接反应，收率比较低，纯度较低。本发明相对于现有技术中头孢米诺钠化合 物的生产方法相比较，通过D-半胱氨酸盐酸盐和7!3-溴乙酰氨基_7a-甲氧基_3-(〈l-甲 基-1H-四唑-5->硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸在特定工艺环境下进行对接反应，获得收率 和纯度有了很大的提高的意外效果，为工业化生产奠定了基础。
头孢米诺钠化合物纯度的检测方法为 色谱条件色谱柱为Kromasil C18 (4. 6mmX 150mm， 5 y m)，流动相为醋酸-甲 醇-四氢呋喃(99 : 0. 5 : 0. 5)，混合后用三乙胺调节pH值至3. 2左右，流速1.0ml/min， 柱温40°C ，检测波长254nm，进样量20 。 精密称取样品约50mg置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为 样品溶液，备用；精密量取样品溶液1. Oml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作 为1%对照溶液。取样品溶液和对照溶液各20ia，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保 留时间的3倍，按外标法以峰面积计算最大杂质和总杂质的含量，单个杂质峰面积不得大 于对照品溶液主峰峰面积的l倍(1% )，所有杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰峰面 积的2倍(2% )。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 实施例17|3-溴乙酰氨基-7￡1-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头 孢烯-4-羧酸的合成 将262克(0. 5mol)7-MAC溶解在2升丙酮的溶剂中，将反应液冷却到l(TC，同时将 101克(0. 5mo1)溴乙酰溴溶于800ml的丙酮溶液和70ml三乙胺溶于800ml丙酮溶液，同时 滴加到上述反应液中，保持反应体系的ra = 8，加完之后，在l(TC保持反应1小时，此反应 在不超过25t:条件下减压蒸馏除掉大部分溶剂，然后将剩余物加入到3升的乙酸乙酯中搅 拌，然后分别用0. lmol/L的盐酸，水，5%的碳酸氢钠的水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过 滤，减压浓縮得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯_4-羧酸二苯基甲酯，然后加入1升20%的盐酸和1升乙酸，在4(TC搅拌反应2小时，减 压蒸馏掉大部分乙酸，用10%的氢氧化钠调节1^ = 8，乙酸乙酯洗涤，得水相，然后用10% 的盐酸调节PH = 3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，得产 品225克，收率94%。
实施例2头孢米诺钠的合成 将200克(0.42mol)实施例1制得的7 P -溴乙酰氨基_7a_甲氧基_3_(1_甲 基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于水中，用10%的碳酸氢钠调节反应体 系的PH = 7. 8，加入5克碘化钠和51克(0. 42mol)D-半胱氨酸盐酸盐到此反应溶液中，用 10X的碳酸氢钠调节反应体系的ra = 7. 6，同时加热，使反应在3(TC反应1. 5小时，冷却到 室温，加入2L异丙醇，析出结晶，过滤，冷冻干燥，得产品193克，收率85% ;HPLC法检测纯 度为99.8%。
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元素分析C16H2。N7Na07S3 理论值C :35. 48%， H :3. 72%， N :18. 10%， 0 :20. 68%， S :17. 75%， 实验值C :35. 52%， H :4. 69%， N :18. 11%， 0 :20. 74%， S :17. 72%。 经与头孢米诺钠已知品进行的色谱对照试验，结果说明所制得的产品为头孢米诺钠。
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权利要求
一种式(I)结构的头孢米诺钠化合物的生产方法，其包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃。
2. 根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于还包括将反应所 生成的头孢米诺钠从反应体系中进行分离的步骤，并且所述分离的条件为将反应体系冷 却后，加入异丙醇，析出结晶，过滤干燥，即得头孢米诺钠。
3. 根据权利要求1-2所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于包括由7|3-溴 乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯制 备得到7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧 酸的步骤。
4. 根据权利要求3所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，7!3-溴乙酰氨 基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯与酸反 应生成7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
5. 根据权利要求4所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，还包括将反应所生成 的7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸 从反应体系中进行分离的步骤，并且所述分离的条件为反应后调节PH值到碱性，有机溶 剂洗涤后，得到水相，再调节pH值到酸性，用有机溶剂萃取，得有机相，除去溶剂后即得。
6. 根据权利要求5所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其中，所述分离的条件为反 应后用10X的氢氧化钠调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤后，得到水相，再用10%的盐酸调节 pH值为3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓縮，即得。
7. 根据权利要求l-6所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于包括由7 13 -氨 基-7a-甲氧基-3-(l-甲基-lH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙酰 溴生产7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯的步骤。
8. 根据权利要求7所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，其特征在于7!3-氨 基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和溴乙 酰溴在三乙胺存在下，在溶剂中反应生成7 13-溴乙酰氨基-7&-甲氧基-3-(1-甲基-lH-四 唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，并且控制反应体系温度为5t:至15°C ;优 选所述的溶剂选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、正己烷中的一种或者两种以上，更优选所述的溶剂为丙酮。
9.根据权利要求1所述的头孢米诺钠化合物的生产方法，包括如下步骤(1) 将7 13 -氨基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)_3_头孢烯-4-羧 酸二苯基甲酯、溴乙酰溴、三乙胺分别溶于丙酮中，滴加混合反应，控制反应温度为5t:至 15°C ，保持反应体系的pH值为8 9，然后减压蒸馏，剩余物加入乙酸乙酯搅拌萃取，有机相 分别用酸溶液、水、碱溶液洗涤，用干燥剂干燥，过滤，减压浓縮，得7 13 -溴乙酰氨基_7a-甲 氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后加入盐酸和 乙酸，30 5(TC搅拌反应，减压蒸馏，用碱调节pH值为8，乙酸乙酯洗涤，得到水相，然后用 酸调节pH值为3，用乙酸乙酯萃取，得有机相，水洗涤，干燥剂干燥，过滤，浓縮，得7!3-溴乙 酰氨基_7a-甲氧基_3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸；(2) 将7 13 -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢 烯_4-羧酸悬浮于水中，加入D-半胱氨酸盐酸盐和催化量的碘化钠，用10%的碳酸氢钠调 节反应体系的ra = 7. 5-8之间，加热至30 ± 5°C反应，冷却到室温，加入异丙醇，析出结晶， 过滤，冷冻干燥，得头孢米诺钠。
全文摘要
本发明提供一种新路线的头孢米诺钠化合物，具体地说，提供一种头孢米诺钠化合物的生产方法，包括7β-溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，其特征在于该步骤的反应条件为在水溶液中进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的pH值为7.5-8.0，并保持反应温度30±5℃。与现有技术头孢米诺钠化合物生产方法相比较，本发明方法生产头孢米诺钠的产品收率和纯度大大提高，解决现有技术中头孢米诺钠原料药一直存在的纯度较低的问题。
文档编号A61P31/00GK101696214SQ20091016964
公开日2010年4月21日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者邱民 申请人:海南美大制药有限公司;
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