一种高纯度的舒巴坦钠化合物的制作方法
专利名称：一种高纯度的舒巴坦钠化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术：
舒巴坦钠(Sulbactam Sodium)，化学名称为(2S， 5R)-3， 3-二甲基-7氧代_4_硫 杂-l-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸钠-4，4二氧化物，分子式Q^。NNa05S，分子量 255. 23，结构式为
是一种白色或类白色结晶性粉末；微有特臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇中微 溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。 舒巴坦钠为半合成|3内酰胺酶抑制剂，对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和乙酸钙不 动杆菌有较强抗菌活性，对其他细菌的作用均甚差，但对金黄色葡萄球菌和多数革兰氏阴 性菌所产生的内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。与青霉素类和头孢菌素类合用 时，因产酶而对前两类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、脆弱拟 杆菌等的最低抑菌浓度(英文简称MIC)降到敏感范围之内。舒巴坦钠对奇异杆菌的PBP1 和乙酸钙不动杆菌的PBP2有较强的亲和力。舒巴坦钠与青霉素类或头孢菌素类联合，用于 治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道 感染、败血症、皮肤软组织感染等。 舒巴坦钠的合成方法大都采用6-氨基青霉烷酸为原料，经重氮化、溴化、氧化、还
原、成盐，制备得舒巴坦钠。合成路线为
3<formula>formula see original document page 4</formula>NaN02, Br2H2S04
KMn04
异辛酸钠
COOH
COOH
COOH
COONa 此法已实现了工业化大生产，但在实际操作过程中，存在着氧化不完全、过程难控制，收率低，以及成品纯度不高等问题，因此现有技术中舒巴坦钠原料药的纯度问题是影响该药物安全性和临床应用的突出问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒巴坦钠化合物的精制方法，通过该方法可以显著提高了舒巴坦钠的纯度，改善了舒巴坦钠产品制剂的质量。并且得到的高纯度舒巴坦钠的收率高。 本发明一方面提供了一种舒巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括以下步骤
a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固体； b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制溶液；
c.将待精制溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；
d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到舒巴坦钠精制品。
优选地，在所述的步骤a中，采用选自盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一种或者几种将舒巴坦钠水溶液的PH值调节到1. 0-4. O，搅拌，过滤，收集该溶液中析出的固体，并用纯水洗涤析出的固体。 更优选地，将舒巴坦钠水溶液的pH值调节为2. 0-3. 0。 优选地，在所述的步骤b中，与步骤a得到的固体相溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种。 更优选地，与步骤a得到的固体相溶的有机溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，二者体积比为3 : 2。 优选地，在所述的步骤c中，所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。 优选地，在所述的步骤c中，所述的洗脱剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一种或几种。 优选地，在所述的步骤c中，所述的洗脱剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物，并且二者
4的体积比为i : 5。 优选地，在所述的步骤d中，采用氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中的一种或几种调节步骤c得到的洗脱液的pH值为5. 0-8. O，优选为5. 5-6. 5。 优选地，其中在所述的步骤d中将析出的固体，离心机离心，收集离心后的固体并用异丙醇洗涤，50-6(TC真空干燥4-6小时，得到舒巴坦钠精制品。 本发明的有益效果在于上述本发明方法得到的舒巴坦钠化合物精制品，纯度达
到99.0%以上，特别是能够达到99.8%以上。与现有舒巴坦钠化合物制备方法相比，本发
明方法，可以制得高纯度的精制品，纯度达99. 8%以上，而且收率超过90% 。本发明方法还
可以获得一种高纯度的舒巴坦钠，从而可以提高其相应制剂稳定性和临床用药效果。本发
明方法简单、易于操作，适于大规模工业化生产。 本发明所述的舒巴坦钠化合物的纯度的检测方法为 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0. 005mol/L氢氧化四丁基铵溶液(取40%的氢氧化四丁基铵溶液6. 6ml，加水稀释至1800ml，用lmol/L磷酸溶液调节pH值至5. 0±0. l，再加水稀释至2000ml，摇匀)-乙腈(75 : 25)为流动相；流速为每分钟lml，检测波长为230nm。 取本品适量，用流动相溶解并制成每lml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10ia，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20% -25%，精密量取供试品溶液和对照溶液各10yl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，舒巴坦青霉胺校正后的峰面积(校正因子0. 3)不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1. 0% )(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0. 05倍的峰可忽略不计)。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。 以下实施例所用D101大孔树脂和AB-8大孔树脂购自蚌埠市辽源新材料有限公
司。HPLC检测舒巴坦钠粗品的纯度为96. 1 % 。 实施例1 舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入0. lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有D101大孔树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物800ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用5X醋酸钠溶液调节pH值为5. 5，析出固体，离心机离心10min，用500ml异丙醇洗涤，5(TC真空干燥6小时，得精制品91. 4g，收率91. 4%，HPLC检测纯度为99.91%。
5
实施例2 舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入0. 5mol/L的磷酸溶液调节pH值为
3. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物1800ml溶解，加入填有AB-8大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物500ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用10X异辛酸钠溶液调节pH值为6. 5，析出固体，离心机离心20min，用500ml异丙醇洗涤，6(TC真空干燥4小时，得精制品93. 5g，收率93. 5%，HPLC检测纯度为99. 88% 。
实施例3舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入lmol/L的枸橼酸溶液调节pH值为
4. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有AB-8大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(1 : 5)混合物600ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8. 0，析出固体，离心机离心10min，用500ml异丙醇洗涤，55。C真空干燥5小时，得精制品94. 0g，收率94. 0 % ， HPLC检测纯度为99. 93 % 。
实施例4舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入0. 05mol/L的硝酸溶液调节pH值为1. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有D101大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物700ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用0. lmol/L枸橼酸钠溶液调节pH值为5. 0，析出固体，离心机离心20min，用500ml异丙醇洗涤，6(TC真空干燥5小时，得精制品93. 8g，收率93.8%， HPLC检测纯度为99. 96 % 。
实施例5舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入1%的醋酸溶液调节pH值为2. 5，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物1600ml溶解，加入填有D101大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物500ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用2X碳酸氢钠溶液调节pH值为6.0，析出固体，离心机离心10min，用500ml异丙醇洗涤，6(TC真空干燥4小时，得精制品92. 2g，收率92. 2%，HPLC检测纯度为99. 94% 。 应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内,
权利要求
一种舒巴坦钠化合物的的精制方法，该方法包括以下步骤a.将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固体；b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到精制后的舒巴坦钠。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中在所述的步骤a中，采用选自盐酸、硫酸、硝酸、 枸橼酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一种或者几种将舒巴坦钠水溶液的PH值调节到1. 0-4. O，搅 拌，过滤，收集该溶液中析出的固体，并用纯水洗涤析出的固体；优选地，将舒巴坦钠水溶液 的pH值调节为2. 0-3.0。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在所述的步骤b中，所述的有机溶剂选 自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种；优选所述的有 机溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，二者体积比为3 : 2。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述的步骤c中，所述的大孔吸附树 脂为苯乙烯型大孔吸附树脂；优选所述的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8型 大孔吸附树脂。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在所述的步骤c中，所述的洗脱剂选自 三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一种或几种；优选 所述的洗脱剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物，并且二者的体积比为1 : 5。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在所述的步骤d中，调节步骤c得到的 洗脱液的pH值为5. 0-8. O，优选为5. 5-6. 5。
7. 根据权利要求l-6中任一项所述的方法，其中在所述的步骤d中，采用氢氧化钠、 碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中的一种或几种作为pH调节 剂。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在所述的步骤d中，收集析出的固体， 用异丙醇洗涤，50-6(TC真空干燥4-6小时，得到精制后的舒巴坦钠。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于 a. 将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为1.0-4.0，搅拌，过滤，经纯净水 洗涤后得到固体；b. 将步骤a得到的固体用体积比为3 : 2的乙酸乙酯和石油醚的混合物作为溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c. 将待精制的溶液加到填充有DIOI型或者AB-8型的大孔吸附树脂的柱子上，用体积 比为l:5的乙醇和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱纯化，收集洗脱液；d. 调节步骤c得到的洗脱液pH值为5. 0-8. 0，析出固体，离心分离收集固体，用异丙醇 洗涤后，50-6(TC真空干燥4-6小时，即得到精制后的舒巴坦钠。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所获得精制后的舒巴坦钠的纯度不 低于99. 8%。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度的舒巴坦钠化合物，具体地说，提供了一种舒巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括以下步骤a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固体；b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到舒巴坦钠精制品。采用本发明方法得到的舒巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8％以上。收率超过90％。
文档编号A61P31/00GK101696211SQ20091016964
公开日2010年4月21日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者邱民 申请人:海南美大制药有限公司;
技术领域：
本发明涉及一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术：
舒巴坦钠(Sulbactam Sodium)，化学名称为(2S， 5R)-3， 3-二甲基-7氧代_4_硫 杂-l-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸钠-4，4二氧化物，分子式Q^。NNa05S，分子量 255. 23，结构式为
是一种白色或类白色结晶性粉末；微有特臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇中微 溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。 舒巴坦钠为半合成|3内酰胺酶抑制剂，对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和乙酸钙不 动杆菌有较强抗菌活性，对其他细菌的作用均甚差，但对金黄色葡萄球菌和多数革兰氏阴 性菌所产生的内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。与青霉素类和头孢菌素类合用 时，因产酶而对前两类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、脆弱拟 杆菌等的最低抑菌浓度(英文简称MIC)降到敏感范围之内。舒巴坦钠对奇异杆菌的PBP1 和乙酸钙不动杆菌的PBP2有较强的亲和力。舒巴坦钠与青霉素类或头孢菌素类联合，用于 治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道 感染、败血症、皮肤软组织感染等。 舒巴坦钠的合成方法大都采用6-氨基青霉烷酸为原料，经重氮化、溴化、氧化、还
原、成盐，制备得舒巴坦钠。合成路线为
3<formula>formula see original document page 4</formula>NaN02, Br2H2S04
KMn04
异辛酸钠
COOH
COOH
COOH
COONa 此法已实现了工业化大生产，但在实际操作过程中，存在着氧化不完全、过程难控制，收率低，以及成品纯度不高等问题，因此现有技术中舒巴坦钠原料药的纯度问题是影响该药物安全性和临床应用的突出问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒巴坦钠化合物的精制方法，通过该方法可以显著提高了舒巴坦钠的纯度，改善了舒巴坦钠产品制剂的质量。并且得到的高纯度舒巴坦钠的收率高。 本发明一方面提供了一种舒巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括以下步骤
a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固体； b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制溶液；
c.将待精制溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；
d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到舒巴坦钠精制品。
优选地，在所述的步骤a中，采用选自盐酸、硫酸、硝酸、枸橼酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一种或者几种将舒巴坦钠水溶液的PH值调节到1. 0-4. O，搅拌，过滤，收集该溶液中析出的固体，并用纯水洗涤析出的固体。 更优选地，将舒巴坦钠水溶液的pH值调节为2. 0-3. 0。 优选地，在所述的步骤b中，与步骤a得到的固体相溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种。 更优选地，与步骤a得到的固体相溶的有机溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，二者体积比为3 : 2。 优选地，在所述的步骤c中，所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选D101型大孔吸附树脂或AB-8型大孔吸附树脂。 优选地，在所述的步骤c中，所述的洗脱剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一种或几种。 优选地，在所述的步骤c中，所述的洗脱剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物，并且二者
4的体积比为i : 5。 优选地，在所述的步骤d中，采用氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中的一种或几种调节步骤c得到的洗脱液的pH值为5. 0-8. O，优选为5. 5-6. 5。 优选地，其中在所述的步骤d中将析出的固体，离心机离心，收集离心后的固体并用异丙醇洗涤，50-6(TC真空干燥4-6小时，得到舒巴坦钠精制品。 本发明的有益效果在于上述本发明方法得到的舒巴坦钠化合物精制品，纯度达
到99.0%以上，特别是能够达到99.8%以上。与现有舒巴坦钠化合物制备方法相比，本发
明方法，可以制得高纯度的精制品，纯度达99. 8%以上，而且收率超过90% 。本发明方法还
可以获得一种高纯度的舒巴坦钠，从而可以提高其相应制剂稳定性和临床用药效果。本发
明方法简单、易于操作，适于大规模工业化生产。 本发明所述的舒巴坦钠化合物的纯度的检测方法为 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0. 005mol/L氢氧化四丁基铵溶液(取40%的氢氧化四丁基铵溶液6. 6ml，加水稀释至1800ml，用lmol/L磷酸溶液调节pH值至5. 0±0. l，再加水稀释至2000ml，摇匀)-乙腈(75 : 25)为流动相；流速为每分钟lml，检测波长为230nm。 取本品适量，用流动相溶解并制成每lml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10ia，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20% -25%，精密量取供试品溶液和对照溶液各10yl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，舒巴坦青霉胺校正后的峰面积(校正因子0. 3)不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1. 0% )(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0. 05倍的峰可忽略不计)。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。 以下实施例所用D101大孔树脂和AB-8大孔树脂购自蚌埠市辽源新材料有限公
司。HPLC检测舒巴坦钠粗品的纯度为96. 1 % 。 实施例1 舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入0. lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有D101大孔树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物800ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用5X醋酸钠溶液调节pH值为5. 5，析出固体，离心机离心10min，用500ml异丙醇洗涤，5(TC真空干燥6小时，得精制品91. 4g，收率91. 4%，HPLC检测纯度为99.91%。
5
实施例2 舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入0. 5mol/L的磷酸溶液调节pH值为
3. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物1800ml溶解，加入填有AB-8大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物500ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用10X异辛酸钠溶液调节pH值为6. 5，析出固体，离心机离心20min，用500ml异丙醇洗涤，6(TC真空干燥4小时，得精制品93. 5g，收率93. 5%，HPLC检测纯度为99. 88% 。
实施例3舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入lmol/L的枸橼酸溶液调节pH值为
4. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有AB-8大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(1 : 5)混合物600ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8. 0，析出固体，离心机离心10min，用500ml异丙醇洗涤，55。C真空干燥5小时，得精制品94. 0g，收率94. 0 % ， HPLC检测纯度为99. 93 % 。
实施例4舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入0. 05mol/L的硝酸溶液调节pH值为1. O，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物2000ml溶解，加入填有D101大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物700ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用0. lmol/L枸橼酸钠溶液调节pH值为5. 0，析出固体，离心机离心20min，用500ml异丙醇洗涤，6(TC真空干燥5小时，得精制品93. 8g，收率93.8%， HPLC检测纯度为99. 96 % 。
实施例5舒巴坦钠的精制 (1)将100g舒巴坦钠粗品溶于2000ml水，加入1%的醋酸溶液调节pH值为2. 5，搅拌析出不溶物，过滤，经纯化水洗涤后得到固体； (2)将步骤(1)所得固体用乙酸乙酯和石油醚(体积比3 : 2)的混合物1600ml溶解，加入填有D101大孔吸附树脂的柱子通过，再用乙醇和乙酸乙酯(体积比l : 5)混合物500ml作为洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液； (3)将步骤(2)所得洗脱液用2X碳酸氢钠溶液调节pH值为6.0，析出固体，离心机离心10min，用500ml异丙醇洗涤，6(TC真空干燥4小时，得精制品92. 2g，收率92. 2%，HPLC检测纯度为99. 94% 。 应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内,
权利要求
一种舒巴坦钠化合物的的精制方法，该方法包括以下步骤a.将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固体；b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到精制后的舒巴坦钠。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中在所述的步骤a中，采用选自盐酸、硫酸、硝酸、 枸橼酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一种或者几种将舒巴坦钠水溶液的PH值调节到1. 0-4. O，搅 拌，过滤，收集该溶液中析出的固体，并用纯水洗涤析出的固体；优选地，将舒巴坦钠水溶液 的pH值调节为2. 0-3.0。
3. 根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在所述的步骤b中，所述的有机溶剂选 自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一种或几种；优选所述的有 机溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，二者体积比为3 : 2。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述的步骤c中，所述的大孔吸附树 脂为苯乙烯型大孔吸附树脂；优选所述的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂或AB-8型 大孔吸附树脂。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在所述的步骤c中，所述的洗脱剂选自 三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一种或几种；优选 所述的洗脱剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物，并且二者的体积比为1 : 5。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在所述的步骤d中，调节步骤c得到的 洗脱液的pH值为5. 0-8. O，优选为5. 5-6. 5。
7. 根据权利要求l-6中任一项所述的方法，其中在所述的步骤d中，采用氢氧化钠、 碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中的一种或几种作为pH调节 剂。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在所述的步骤d中，收集析出的固体， 用异丙醇洗涤，50-6(TC真空干燥4-6小时，得到精制后的舒巴坦钠。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于 a. 将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为1.0-4.0，搅拌，过滤，经纯净水 洗涤后得到固体；b. 将步骤a得到的固体用体积比为3 : 2的乙酸乙酯和石油醚的混合物作为溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c. 将待精制的溶液加到填充有DIOI型或者AB-8型的大孔吸附树脂的柱子上，用体积 比为l:5的乙醇和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱纯化，收集洗脱液；d. 调节步骤c得到的洗脱液pH值为5. 0-8. 0，析出固体，离心分离收集固体，用异丙醇 洗涤后，50-6(TC真空干燥4-6小时，即得到精制后的舒巴坦钠。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所获得精制后的舒巴坦钠的纯度不 低于99. 8%。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度的舒巴坦钠化合物，具体地说，提供了一种舒巴坦钠化合物的精制方法，该方法包括以下步骤a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水，将其水溶液的pH值调节为酸性，收集溶液中析出的固体；b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后，制得待精制的溶液；c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内，洗脱剂洗脱纯化，收集洗脱液；d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性，收集析出的固体，得到舒巴坦钠精制品。采用本发明方法得到的舒巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8％以上。收率超过90％。
文档编号A61P31/00GK101696211SQ20091016964
公开日2010年4月21日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者邱民 申请人:海南美大制药有限公司;
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