酒石酸美托洛尔骨架缓释片的制作方法
专利名称：酒石酸美托洛尔骨架缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具 有调控层的酒石酸美托洛尔骨架缓释片，可24小时长效缓释。
背景技术：
美托洛尔(Metoprolol)属于无部分激动活性的β 1_受体阻断药(心脏选择性 β-受体阻断药)，用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、 心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等，近年来还发现可用于心力衰竭的治疗。美托洛尔本身在水中的溶解度较低，影响其生物利用度，因此目前已上市的美 托洛尔制剂，主要为其盐类，例如美托洛尔酒石酸盐、美托洛尔琥珀酸盐等，剂型有普 通片剂、缓释片、控释片等。最早上市的美托洛尔制剂，是阿斯利康公司的酒石酸美托 洛尔普通片(商品名倍他乐克)。国内目前也有上海信谊百路达药业有限公司、苏州 唐氏药业有限公司、上海旭东海普药业有限公司、常州四药制药有限公司等厂家生产。由于酒石酸美托洛尔在水中的溶解度非常大，实测可达1.7g/ml，因此对于普通 片，当患者服用后，其消除半衰期较短，约3 4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天 需2 4次服药。为了克服这些缺点，随后市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂， 采用传统的基质包埋骨架缓释技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的缓释骨架 中而减慢释放速度。目前国内缓释片生产厂家有江西南昌济生制药、四川省瑞康制药、 西南药业股份有限公司、阿斯特拉(无锡)制药、江苏晨牌药业、苏州愈氏制药等，其质 量标准已经载入中国药典2005版。这些制剂服用后血药浓度波动幅度相对于普通片而言 变小，但仍有明显的峰谷现象，原因是这类普通骨架缓释制剂的初期释放速度太快，后 期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持24h.为了克服普通骨架缓释片未能消除的血药浓度峰谷现象，广州白云山天心制药 股份有限公司开发了酒石酸美托洛尔控释片(商品名立君宁)，系采用控释薄膜衣技术， 其质量标准为中国国家药品标准WSl- (X-017) -2005Z。该制剂虽然采用了控释薄膜衣技 术，并且名称是控释片，但是实际释放效果达不到一般控释片应该达到的零级释放的标 准，仅仅比普通骨架缓释片稍好一些，并且末段残留较大。目前市场上释放效果最理想的美托洛尔缓释制剂，是阿斯利康公司推出的琥珀 酸美托洛尔缓释片(BetalocZOK，商品名倍他乐克缓释片)，于1992年1月获美国FDA 批准，并先后在多个国家上市。为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司 的缓释片采用了两个创新1、使用琥珀酸盐替代酒石酸盐，这是因为美托洛尔琥珀酸盐显著低于酒石酸 盐，琥珀酸盐在37°C水中的溶解度(270mg/ml)，约为酒石酸盐的六分之一，从而显著延 缓了溶解速度；2、倍他乐克缓释片虽然名称是缓释片，其实是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片IOOmg的药片中含有大约1600 1800粒小丸，小丸的直径约 0.5mm或更小(25mg规格药片)。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，小丸外表面是由乙 基纤维素等物质制成的控释膜包衣，后者在胃肠道内不溶解。将这些数百成千的微丸和 无活性的赋形剂压缩在一起，制成缓释片，即使一掰为二，每一部分仍保持稳定的缓释 特性。倍他乐克缓释片摄入体内后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小 丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药 方式为膜控型，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣 膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些 微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液产生渗 透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于 膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被 胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平；而膜内已经溶解的药物 处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定，最终表现为零级速率释放。这一释放 吸收过程持续>20h，只要膜内存在未被溶解的药物，溶液即一直维持饱和度，释放速度 也保持恒定。当24h后所有药物均被溶解，溶液被稀释为不饱和液时，其释放速率才随 之降低。这一药物释放过程十分稳定，不受进食、体液pH、肠蠕动等生理因素影响。目前市售的美托洛尔缓释制剂的释放标准见表1 表1市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较
权利要求
1.一种酒石酸美托洛尔骨架缓释片，其特征是片芯药物层外有调控层。
2.如权利要求1所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层占整个片芯的重量百 分数为65-77%，调控层占23%-35%。
3 如权利要求1、2所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层由酒石酸美托洛 尔、骨架缓释材料和其他辅料组成，调控层由骨架缓释材料和其他辅料组成。
4.如权利要求3所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是所述药物层的组成具有下述重量百分数酒石酸美托洛尔9 18%骨架缓释材料+其它辅料 余量所述调控层的组成具有下述重量百分数骨架缓释材料40 80%其它辅料余量
5.如权利要求3所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料选自 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖 麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类中的一种或几 种。
6.如权利要求3所述的骨架缓释片，其特征是所述其他辅料包括润湿剂、润滑剂、填 充剂、致孔剂、粘合剂。
7.如权利要求1、2所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤1)药物层将酒石酸美托洛尔与药物层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机 中混合均勻，加入处方量的润湿剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量 的润滑剂，混合均勻；2)调控层将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均勻，加入处方量的润 湿剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均勻；3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片。
8.如权利要求7所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，其特征是所述步骤还包括 薄膜包衣。
全文摘要
本发明提供一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，即一种具有调控层的酒石酸美托洛尔骨架缓释片。在现有酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上加上一个调控层，从而制备出具有调控层的新型双层骨架缓释片，可以24小时均匀释放药物，克服了现有技术中酒石酸美托洛尔缓释片的缺陷，不仅释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉。
文档编号A61K9/28GK102008457SQ200910169820
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者刘全志, 姜庆伟, 杨文斌, 梁希 申请人:北京天衡药物研究院
技术领域：
本发明涉及一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具 有调控层的酒石酸美托洛尔骨架缓释片，可24小时长效缓释。
背景技术：
美托洛尔(Metoprolol)属于无部分激动活性的β 1_受体阻断药(心脏选择性 β-受体阻断药)，用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、 心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等，近年来还发现可用于心力衰竭的治疗。美托洛尔本身在水中的溶解度较低，影响其生物利用度，因此目前已上市的美 托洛尔制剂，主要为其盐类，例如美托洛尔酒石酸盐、美托洛尔琥珀酸盐等，剂型有普 通片剂、缓释片、控释片等。最早上市的美托洛尔制剂，是阿斯利康公司的酒石酸美托 洛尔普通片(商品名倍他乐克)。国内目前也有上海信谊百路达药业有限公司、苏州 唐氏药业有限公司、上海旭东海普药业有限公司、常州四药制药有限公司等厂家生产。由于酒石酸美托洛尔在水中的溶解度非常大，实测可达1.7g/ml，因此对于普通 片，当患者服用后，其消除半衰期较短，约3 4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天 需2 4次服药。为了克服这些缺点，随后市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂， 采用传统的基质包埋骨架缓释技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的缓释骨架 中而减慢释放速度。目前国内缓释片生产厂家有江西南昌济生制药、四川省瑞康制药、 西南药业股份有限公司、阿斯特拉(无锡)制药、江苏晨牌药业、苏州愈氏制药等，其质 量标准已经载入中国药典2005版。这些制剂服用后血药浓度波动幅度相对于普通片而言 变小，但仍有明显的峰谷现象，原因是这类普通骨架缓释制剂的初期释放速度太快，后 期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持24h.为了克服普通骨架缓释片未能消除的血药浓度峰谷现象，广州白云山天心制药 股份有限公司开发了酒石酸美托洛尔控释片(商品名立君宁)，系采用控释薄膜衣技术， 其质量标准为中国国家药品标准WSl- (X-017) -2005Z。该制剂虽然采用了控释薄膜衣技 术，并且名称是控释片，但是实际释放效果达不到一般控释片应该达到的零级释放的标 准，仅仅比普通骨架缓释片稍好一些，并且末段残留较大。目前市场上释放效果最理想的美托洛尔缓释制剂，是阿斯利康公司推出的琥珀 酸美托洛尔缓释片(BetalocZOK，商品名倍他乐克缓释片)，于1992年1月获美国FDA 批准，并先后在多个国家上市。为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司 的缓释片采用了两个创新1、使用琥珀酸盐替代酒石酸盐，这是因为美托洛尔琥珀酸盐显著低于酒石酸 盐，琥珀酸盐在37°C水中的溶解度(270mg/ml)，约为酒石酸盐的六分之一，从而显著延 缓了溶解速度；2、倍他乐克缓释片虽然名称是缓释片，其实是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片IOOmg的药片中含有大约1600 1800粒小丸，小丸的直径约 0.5mm或更小(25mg规格药片)。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，小丸外表面是由乙 基纤维素等物质制成的控释膜包衣，后者在胃肠道内不溶解。将这些数百成千的微丸和 无活性的赋形剂压缩在一起，制成缓释片，即使一掰为二，每一部分仍保持稳定的缓释 特性。倍他乐克缓释片摄入体内后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小 丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药 方式为膜控型，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣 膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些 微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液产生渗 透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于 膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被 胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平；而膜内已经溶解的药物 处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定，最终表现为零级速率释放。这一释放 吸收过程持续>20h，只要膜内存在未被溶解的药物，溶液即一直维持饱和度，释放速度 也保持恒定。当24h后所有药物均被溶解，溶液被稀释为不饱和液时，其释放速率才随 之降低。这一药物释放过程十分稳定，不受进食、体液pH、肠蠕动等生理因素影响。目前市售的美托洛尔缓释制剂的释放标准见表1 表1市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较
权利要求
1.一种酒石酸美托洛尔骨架缓释片，其特征是片芯药物层外有调控层。
2.如权利要求1所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层占整个片芯的重量百 分数为65-77%，调控层占23%-35%。
3 如权利要求1、2所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层由酒石酸美托洛 尔、骨架缓释材料和其他辅料组成，调控层由骨架缓释材料和其他辅料组成。
4.如权利要求3所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是所述药物层的组成具有下述重量百分数酒石酸美托洛尔9 18%骨架缓释材料+其它辅料 余量所述调控层的组成具有下述重量百分数骨架缓释材料40 80%其它辅料余量
5.如权利要求3所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料选自 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖 麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类中的一种或几 种。
6.如权利要求3所述的骨架缓释片，其特征是所述其他辅料包括润湿剂、润滑剂、填 充剂、致孔剂、粘合剂。
7.如权利要求1、2所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤1)药物层将酒石酸美托洛尔与药物层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机 中混合均勻，加入处方量的润湿剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量 的润滑剂，混合均勻；2)调控层将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均勻，加入处方量的润 湿剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均勻；3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片。
8.如权利要求7所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，其特征是所述步骤还包括 薄膜包衣。
全文摘要
本发明提供一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，即一种具有调控层的酒石酸美托洛尔骨架缓释片。在现有酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上加上一个调控层，从而制备出具有调控层的新型双层骨架缓释片，可以24小时均匀释放药物，克服了现有技术中酒石酸美托洛尔缓释片的缺陷，不仅释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉。
文档编号A61K9/28GK102008457SQ200910169820
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者刘全志, 姜庆伟, 杨文斌, 梁希 申请人:北京天衡药物研究院
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