一种治疗肿瘤病的药的制作方法
专利名称：一种治疗肿瘤病的药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肿瘤病药物的组合物。具体涉及三氧化二砷与维拉帕米的组合制剂。
背景技术：
砷是一种广泛分布于自然界的非金属元素。自然界存在的砷通常以化合物的形式存在。常见的砷化合物有三氧化二砷(As2O3，俗称砒霜)，雄黄(As2S2)，雌黄(As2S3)等。早在2400多年前，东方和西方就有人开始应用砷剂治疗从梅毒到癌症的各类疾病。例如，公元前2世纪的西汉时期，砷开始被作为炼丹原料。陶弘景最早在公元5世纪所著的《神农本草经》中记载“食雄黄可轻身成仙”，明代李时珍在《本草纲目》中对砒霜的多种药用有较详细的叙述。在希腊，Hippocrates最早利用雄黄治疗溃疡。随后陆续有人发现砷剂在治疗风湿、皮肤病、间歇热方面的药用价值，并一度成为19世纪的主流药物，直至19世纪后期，由于它的毒性和各种化疗药物的出现，砷的药用价值逐渐被摒弃。七十年代初，哈尔滨医科大学曾试验性的用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，哈尔滨医科大学的张鹏等在1992-1998年进行的临床研究表明三氧化二砷对初治的、复发的及难治的APL均有显著疗效，其完全缓解率分别为87.9％、88.4％、48.7％，五年与七年生存率分别达到90％与70％(中华血液学杂志，2000年2期)。三氧化二砷在体外会诱发NB4细胞即APL细胞系的凋亡，此凋亡与bcl-2致肿瘤基因的下调和嵌合体的PML/RARα蛋白在细胞内的重新分配有关。进一步的研究表明在临床上，在三氧化二砷治疗的第2周部分患者会出现高白细胞血症，难以用诱导细胞凋亡的机制来解释。Chen等进一步研究发现，低浓度(0.1-0.5μmol·L)三氧化二砷处理NB4细胞，并在其中培养较长时间，一般在6-9天后，部分细胞出现分化现象，表现在形态上为中幼粒细胞和粒细胞的增多；较高浓度(0.5-1μmol·L)三氧化二砷则具有促进细胞凋亡的作用。三氧化二砷除可用于治疗APL外尚可用于多种实体瘤的治疗，如肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌、胃癌、舌癌、宫颈癌的治疗，并能诱导骨髓瘤细胞和神经母细胞瘤细胞的调亡。近年来发现，常规剂量三氧化二砷对心脏功能的影响常常导致患者不能耐受三氧化二砷而不得不中断治疗。哈尔滨医科大学的周晋等研究表明常规剂量的三氧化二砷可使部分APL患者出现一过性心动过速，QT间期延长，并且其机制可能是通过增加心肌细胞内钙来发挥作用的(中华血液学杂志，2004年1期)。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肿瘤病的药，它具有减小单纯使用三氧化二砷治疗肿瘤病带来的副作用，使肿瘤患者使用三氧化二砷不中断治疗，进而提高治疗效果的特点。本发明由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1-2∶1。本发明的制作方法为取市售分析纯的三氧化二砷，在180-250℃条件下升华，收集升华物，然后经过溶解、浓缩后与1mol/L氢氧化钠溶液混匀，制成溶液，按重量比在三氧化二砷的溶液中加入维拉帕米混匀即可。本发明是将三氧化二砷和维拉帕米作成复方制剂。维拉帕米(verapamil)对激活态和失活态的L-型钙通道均有抑制作用。表现为降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性，减少或取消后除极所引发的触发活动，减慢房室结传导性，延长窦房结、房室结的ERP，大剂量能延长普肯耶纤维的APD和ERP。本发明适用于白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌、胃癌、舌癌、宫颈癌、喉癌以及疟疾、梅毒、风湿性疾病等的治疗。
药效实验如下将患者随机分为三氧化二砷组和三氧化二砷+维拉帕米组，两组患者均给常规剂量的AS2O3(每日10mg)，三氧化二砷+维拉帕米组患者再给予维拉帕米3mg。药物均为静脉给药。于每次静脉滴注后6-8小时检查心电图，计算QTc间期。结果见表一。
表一.治疗不同时期心脏不良反应发生率和QTc变化三氧化二砷组 三氧化二砷+维拉帕米组心脏不良反应发 QTc均值 心脏不良反应发生 QTc均值生率 率W0(ms)Wn(ms) W0(ms)Wn(ms)第1周21/40 409.27±10.12 447.85第1周7/40 412.56±9.82 422.21±7.96# ±13.17Δ第2周14/40 416.23±10.27 459.5± 第2周14/40412.24±11.52 424.8715.89* ±15.15Δ第3周4/40 409.65±11.34 411.36第3周1/40 410.38±8.99 413.77±9.85Δ ±9.46Δ
注与用药前自身对照相比*P＜0.05 #P＜0.O1 ΔP＞0.05全细胞膜片钳技术记录单个心肌细胞动作电位和电流，用计算机软件Pclam6.04控制数-模转换器完成刺激信号的产生，反馈信号的采集和数据分析给药的方法。每根管开口直径5-10μm。实验前将AS2O3稀释成2μmol/L，维拉帕米稀释成1μmol/L，冲管于微玻管内。给药微玻管与BH-2压力注射仪相连。对记录细胞进行压力喷射给药。结果见表2。
表2.对豚鼠心肌细胞90％动作电位时程的影响(APD90)组别样本数 APD(ms) P值对照组 5563.0±55.8AS2O3组2μmol/L 5842.4±115.6＜0.05AS2O3+维拉帕米组 5612.3±70.2 ＞0.052μmol/L+1μmol/L本发明具有减小单纯使用三氧化二砷治疗肿瘤病带来的副作用，使肿瘤患者使用三氧化二砷不中断治疗，进而提高治疗效果的优点。
具体实施例方式具体实施方式
一本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1-2∶1。本实施方式的制作方法为取市售分析纯的三氧化二砷，在180-250℃条件下升华，收集升华物，然后用5摩尔的NaOH溶液溶解，然后用1摩尔盐酸调节pH值到8-8.5，用真空泵进行浓缩，浓缩后与1mol/L氢氧化钠溶液混匀，制成溶液，按重量比在三氧化二砷的溶液中加入维拉帕米混匀即可。
具体实施例方式
二本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1。
具体实施例方式
三本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为4∶1。
具体实施例方式
四本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为3∶1。
具体实施例方式
五本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为2∶1。
具体实施例方式
六本实施方式为片剂。取三氧化二砷0.8kg，维拉帕米0.2kg，药用淀粉0.5kg，糊精1kg，浓度为50％的乙醇溶液适量，制粒、整粒、干燥压片，每片0.03g。其它项目应符合中华人民共和国药典2000版片剂项目有关要求。
具体实施例方式
七本实施方式为胶囊剂。取三氧化二砷0.75kg，维拉帕米0.25g，用浓度为80％的乙醇溶液湿发、制粒、整粒、装1#胶囊，每粒胶囊内装0.02g。其它项目应符合中华人民共和国药典2000版胶囊项目有关要求。
权利要求
1.一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1-2∶1。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1。
3.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为4∶1。
4.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为3∶1。
5.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为2∶1。
全文摘要
一种治疗肿瘤病的药，它涉及三氧化二砷与维拉帕米的组合制剂。本发明由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1－2∶1。维拉帕米(verapamil)对激活态和失活态的L－型钙通道均有抑制作用。表现为降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性，减少或取消后除极所引发的触发活动，减慢房室结传导性，延长窦房结、房室结的ERP，大剂量能延长普肯耶纤维的APD和ERP。本发明具有减小单纯使用三氧化二砷治疗肿瘤病带来的副作用，使肿瘤患者使用三氧化二砷不中断治疗，进而提高治疗效果的优点。
文档编号A61K33/36GK1634134SQ20041004399
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月29日 优先权日2004年10月29日
发明者杨宝峰, 艾静, 崔浩 申请人:哈尔滨医科大学
技术领域：
本发明涉及一种治疗肿瘤病药物的组合物。具体涉及三氧化二砷与维拉帕米的组合制剂。
背景技术：
砷是一种广泛分布于自然界的非金属元素。自然界存在的砷通常以化合物的形式存在。常见的砷化合物有三氧化二砷(As2O3，俗称砒霜)，雄黄(As2S2)，雌黄(As2S3)等。早在2400多年前，东方和西方就有人开始应用砷剂治疗从梅毒到癌症的各类疾病。例如，公元前2世纪的西汉时期，砷开始被作为炼丹原料。陶弘景最早在公元5世纪所著的《神农本草经》中记载“食雄黄可轻身成仙”，明代李时珍在《本草纲目》中对砒霜的多种药用有较详细的叙述。在希腊，Hippocrates最早利用雄黄治疗溃疡。随后陆续有人发现砷剂在治疗风湿、皮肤病、间歇热方面的药用价值，并一度成为19世纪的主流药物，直至19世纪后期，由于它的毒性和各种化疗药物的出现，砷的药用价值逐渐被摒弃。七十年代初，哈尔滨医科大学曾试验性的用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，哈尔滨医科大学的张鹏等在1992-1998年进行的临床研究表明三氧化二砷对初治的、复发的及难治的APL均有显著疗效，其完全缓解率分别为87.9％、88.4％、48.7％，五年与七年生存率分别达到90％与70％(中华血液学杂志，2000年2期)。三氧化二砷在体外会诱发NB4细胞即APL细胞系的凋亡，此凋亡与bcl-2致肿瘤基因的下调和嵌合体的PML/RARα蛋白在细胞内的重新分配有关。进一步的研究表明在临床上，在三氧化二砷治疗的第2周部分患者会出现高白细胞血症，难以用诱导细胞凋亡的机制来解释。Chen等进一步研究发现，低浓度(0.1-0.5μmol·L)三氧化二砷处理NB4细胞，并在其中培养较长时间，一般在6-9天后，部分细胞出现分化现象，表现在形态上为中幼粒细胞和粒细胞的增多；较高浓度(0.5-1μmol·L)三氧化二砷则具有促进细胞凋亡的作用。三氧化二砷除可用于治疗APL外尚可用于多种实体瘤的治疗，如肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌、胃癌、舌癌、宫颈癌的治疗，并能诱导骨髓瘤细胞和神经母细胞瘤细胞的调亡。近年来发现，常规剂量三氧化二砷对心脏功能的影响常常导致患者不能耐受三氧化二砷而不得不中断治疗。哈尔滨医科大学的周晋等研究表明常规剂量的三氧化二砷可使部分APL患者出现一过性心动过速，QT间期延长，并且其机制可能是通过增加心肌细胞内钙来发挥作用的(中华血液学杂志，2004年1期)。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肿瘤病的药，它具有减小单纯使用三氧化二砷治疗肿瘤病带来的副作用，使肿瘤患者使用三氧化二砷不中断治疗，进而提高治疗效果的特点。本发明由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1-2∶1。本发明的制作方法为取市售分析纯的三氧化二砷，在180-250℃条件下升华，收集升华物，然后经过溶解、浓缩后与1mol/L氢氧化钠溶液混匀，制成溶液，按重量比在三氧化二砷的溶液中加入维拉帕米混匀即可。本发明是将三氧化二砷和维拉帕米作成复方制剂。维拉帕米(verapamil)对激活态和失活态的L-型钙通道均有抑制作用。表现为降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性，减少或取消后除极所引发的触发活动，减慢房室结传导性，延长窦房结、房室结的ERP，大剂量能延长普肯耶纤维的APD和ERP。本发明适用于白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌、胃癌、舌癌、宫颈癌、喉癌以及疟疾、梅毒、风湿性疾病等的治疗。
药效实验如下将患者随机分为三氧化二砷组和三氧化二砷+维拉帕米组，两组患者均给常规剂量的AS2O3(每日10mg)，三氧化二砷+维拉帕米组患者再给予维拉帕米3mg。药物均为静脉给药。于每次静脉滴注后6-8小时检查心电图，计算QTc间期。结果见表一。
表一.治疗不同时期心脏不良反应发生率和QTc变化三氧化二砷组 三氧化二砷+维拉帕米组心脏不良反应发 QTc均值 心脏不良反应发生 QTc均值生率 率W0(ms)Wn(ms) W0(ms)Wn(ms)第1周21/40 409.27±10.12 447.85第1周7/40 412.56±9.82 422.21±7.96# ±13.17Δ第2周14/40 416.23±10.27 459.5± 第2周14/40412.24±11.52 424.8715.89* ±15.15Δ第3周4/40 409.65±11.34 411.36第3周1/40 410.38±8.99 413.77±9.85Δ ±9.46Δ
注与用药前自身对照相比*P＜0.05 #P＜0.O1 ΔP＞0.05全细胞膜片钳技术记录单个心肌细胞动作电位和电流，用计算机软件Pclam6.04控制数-模转换器完成刺激信号的产生，反馈信号的采集和数据分析给药的方法。每根管开口直径5-10μm。实验前将AS2O3稀释成2μmol/L，维拉帕米稀释成1μmol/L，冲管于微玻管内。给药微玻管与BH-2压力注射仪相连。对记录细胞进行压力喷射给药。结果见表2。
表2.对豚鼠心肌细胞90％动作电位时程的影响(APD90)组别样本数 APD(ms) P值对照组 5563.0±55.8AS2O3组2μmol/L 5842.4±115.6＜0.05AS2O3+维拉帕米组 5612.3±70.2 ＞0.052μmol/L+1μmol/L本发明具有减小单纯使用三氧化二砷治疗肿瘤病带来的副作用，使肿瘤患者使用三氧化二砷不中断治疗，进而提高治疗效果的优点。
具体实施例方式具体实施方式
一本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1-2∶1。本实施方式的制作方法为取市售分析纯的三氧化二砷，在180-250℃条件下升华，收集升华物，然后用5摩尔的NaOH溶液溶解，然后用1摩尔盐酸调节pH值到8-8.5，用真空泵进行浓缩，浓缩后与1mol/L氢氧化钠溶液混匀，制成溶液，按重量比在三氧化二砷的溶液中加入维拉帕米混匀即可。
具体实施例方式
二本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1。
具体实施例方式
三本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为4∶1。
具体实施例方式
四本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为3∶1。
具体实施例方式
五本实施方式由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为2∶1。
具体实施例方式
六本实施方式为片剂。取三氧化二砷0.8kg，维拉帕米0.2kg，药用淀粉0.5kg，糊精1kg，浓度为50％的乙醇溶液适量，制粒、整粒、干燥压片，每片0.03g。其它项目应符合中华人民共和国药典2000版片剂项目有关要求。
具体实施例方式
七本实施方式为胶囊剂。取三氧化二砷0.75kg，维拉帕米0.25g，用浓度为80％的乙醇溶液湿发、制粒、整粒、装1#胶囊，每粒胶囊内装0.02g。其它项目应符合中华人民共和国药典2000版胶囊项目有关要求。
权利要求
1.一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1-2∶1。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1。
3.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为4∶1。
4.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为3∶1。
5.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤病的药，其特征在于它由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为2∶1。
全文摘要
一种治疗肿瘤病的药，它涉及三氧化二砷与维拉帕米的组合制剂。本发明由三氧化二砷和维拉帕米制成，三氧化二砷与维拉帕米的重量比为5∶1－2∶1。维拉帕米(verapamil)对激活态和失活态的L－型钙通道均有抑制作用。表现为降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性，减少或取消后除极所引发的触发活动，减慢房室结传导性，延长窦房结、房室结的ERP，大剂量能延长普肯耶纤维的APD和ERP。本发明具有减小单纯使用三氧化二砷治疗肿瘤病带来的副作用，使肿瘤患者使用三氧化二砷不中断治疗，进而提高治疗效果的优点。
文档编号A61K33/36GK1634134SQ20041004399
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月29日 优先权日2004年10月29日
发明者杨宝峰, 艾静, 崔浩 申请人:哈尔滨医科大学
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