5-(3'-吲哚基)-噁唑类化合物用于制备抑制结核分枝杆菌和结核病治疗药物的用途的制作方法
专利名称：5-(3'-吲哚基)-噁唑类化合物用于制备抑制结核分枝杆菌和结核病治疗药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下式1所述化合物，5-(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物用于制备抑制
结核分枝杆菌和结核病治疗药物的用途。其中R表示C2 Cltl的直链或含支链的饱和烷烃取代基。
背景技术：
结核病(Tuberculosis)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染 引起的慢性传染性疾病，严重危害着人类生命健康。近年来结核病在全球范围内有卷土重 来之势，现在全球三分之一的人口已经感染了结核分枝杆菌。据世界卫生组织报道，2007年 全球新增结核病病例927万例，高于2006年924万例，2000年830万例和1990年660万例 的水平。2007年全球有177万人死于结核病，每天死亡人数达4800人。中国是结核病高负 担国家之一，2007年结核病发病病例为130万，仅次于印度(200万)，位居世界第二。近年来结核病的耐药现象日益增多，尤其是耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结 核(XDR-TB)的大量出现，使结核病的临床治疗越来越困难。WHO估计全球有5000万人感染 了耐药结核分枝杆菌，2007年耐多药结核病例估计数为50万例。目前标准的结核病疗法周 期长且较为复杂，对于免疫抑制的患者效果不好，迫切需要发现潜在的新抗结核药物靶点， 开发能有效治疗MDR-TB和潜伏性结核杆菌感染、缩短治疗周期的药物。目前临床上使用的抗结核药包括异烟胼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等 一线药物和卡那霉素、卷曲霉素、喹诺酮类等二线药物。但是近40年来没有出现一个具有 全新结构或全新作用机制的强力抗结核药。自从20世纪40年代发现青霉素以来，微生物 药物已经成为临床药物的重要来源。目前许多治疗结核病的重要药物都直接或间接来自微 生物，如链霉素、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等。因此，从微生物发酵产物中筛选获 得新型高效抗结核药物先导化合物也是目前抗结核药物研发的重点。DNA回旋酶B亚基是研究抗结核药物的新靶点。DNA回旋酶是细菌中特有的一种 拓扑异构酶，活性的DNA回旋酶是由两个A亚基和两个B亚基组成的四聚体，A、B亚基都含 有特定的结构和功能区，共同决定着酶的生物学功能。目前已广泛应用于临床的喹诺酮类 抗菌药物的作用靶点即为DNA回旋酶A亚基。新生霉素等香豆素类药物则为作用于B亚基
式1的DNA回旋酶抑制剂，但由于其难以透过细胞壁，限制了其临床应用。在以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物筛选过程中，本发明人发现了一株阳 性链霉菌9792的发酵液具有显著的抗结核活性。经过提取分离实验获得了其中所含的活 性成分_5-(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物，并测定了其抗结核分枝杆菌中的活性。最早发现的5-(3’ -吲哚基)-噁唑类化合物-pimprinin于1960年从 Streptomyces pimprina 的发酵液中分离得至丨J，其后在 Streptoverticilliumolivore ticuli, Streptoverticillium waksmanii, Strep. CDRIL-312, Streptoverticillium griseocarneum等菌中也发现过。此外，人们还通过分离或合成等方法获得了一些2位不 同侧链的同系物，如 pimprinethine, pimprinaphine, WS-30581A 和 B, Labradorin 1 和 2 等。其生理活性也较为广泛，除最早发现的抗癫痫作用外，还有抑制单胺氧化酶，抗血小板 凝集，抗痉挛，抗肿瘤等作用。Fidalgo等人曾对该类化合物的抗菌活性进行了研究，发现它 们仅对少数革兰阳性菌，以及丝状真菌和酵母具有弱的抑制作用。本发明首次发现该类化 合物体外对结核分枝杆菌具有抗菌活性。
权利要求
1. 5-(3’-吲哚基)_噁唑类化合物在制备用于抑制结核分枝杆菌和治疗结核病药物中 的应用，所述5_(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物的结构如下式所示
2.如权利要求1所述的5-(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物在制备用于抑制结核分枝杆 菌和治疗结核病药物中的应用，R为甲基或乙基。
全文摘要
本发明涉及如下式1所示的5-(3’-吲哚基)-噁唑类化合物用于制备抑制结核分枝杆菌和结核病治疗药物的用途。其中R表示C2～C10的直链或含支链的饱和烷烃取代基，R优选为甲基或乙基。采用微孔板Alamar Blue法测定5-(3’-吲哚基)-噁唑类化合物对结核分枝杆菌H37Rv的抗菌作用，显示该类化合物具有抗结核分枝杆菌的作用。
文档编号A61P31/06GK102000071SQ20091017011
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月3日 优先权日2009年9月3日
发明者余利岩, 刘伟, 司书毅, 姜威, 张月琴, 樊秀勇, 肖春玲, 郝雪秦 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所
技术领域：
本发明涉及如下式1所述化合物，5-(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物用于制备抑制
结核分枝杆菌和结核病治疗药物的用途。其中R表示C2 Cltl的直链或含支链的饱和烷烃取代基。
背景技术：
结核病(Tuberculosis)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染 引起的慢性传染性疾病，严重危害着人类生命健康。近年来结核病在全球范围内有卷土重 来之势，现在全球三分之一的人口已经感染了结核分枝杆菌。据世界卫生组织报道，2007年 全球新增结核病病例927万例，高于2006年924万例，2000年830万例和1990年660万例 的水平。2007年全球有177万人死于结核病，每天死亡人数达4800人。中国是结核病高负 担国家之一，2007年结核病发病病例为130万，仅次于印度(200万)，位居世界第二。近年来结核病的耐药现象日益增多，尤其是耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结 核(XDR-TB)的大量出现，使结核病的临床治疗越来越困难。WHO估计全球有5000万人感染 了耐药结核分枝杆菌，2007年耐多药结核病例估计数为50万例。目前标准的结核病疗法周 期长且较为复杂，对于免疫抑制的患者效果不好，迫切需要发现潜在的新抗结核药物靶点， 开发能有效治疗MDR-TB和潜伏性结核杆菌感染、缩短治疗周期的药物。目前临床上使用的抗结核药包括异烟胼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等 一线药物和卡那霉素、卷曲霉素、喹诺酮类等二线药物。但是近40年来没有出现一个具有 全新结构或全新作用机制的强力抗结核药。自从20世纪40年代发现青霉素以来，微生物 药物已经成为临床药物的重要来源。目前许多治疗结核病的重要药物都直接或间接来自微 生物，如链霉素、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等。因此，从微生物发酵产物中筛选获 得新型高效抗结核药物先导化合物也是目前抗结核药物研发的重点。DNA回旋酶B亚基是研究抗结核药物的新靶点。DNA回旋酶是细菌中特有的一种 拓扑异构酶，活性的DNA回旋酶是由两个A亚基和两个B亚基组成的四聚体，A、B亚基都含 有特定的结构和功能区，共同决定着酶的生物学功能。目前已广泛应用于临床的喹诺酮类 抗菌药物的作用靶点即为DNA回旋酶A亚基。新生霉素等香豆素类药物则为作用于B亚基
式1的DNA回旋酶抑制剂，但由于其难以透过细胞壁，限制了其临床应用。在以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物筛选过程中，本发明人发现了一株阳 性链霉菌9792的发酵液具有显著的抗结核活性。经过提取分离实验获得了其中所含的活 性成分_5-(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物，并测定了其抗结核分枝杆菌中的活性。最早发现的5-(3’ -吲哚基)-噁唑类化合物-pimprinin于1960年从 Streptomyces pimprina 的发酵液中分离得至丨J，其后在 Streptoverticilliumolivore ticuli, Streptoverticillium waksmanii, Strep. CDRIL-312, Streptoverticillium griseocarneum等菌中也发现过。此外，人们还通过分离或合成等方法获得了一些2位不 同侧链的同系物，如 pimprinethine, pimprinaphine, WS-30581A 和 B, Labradorin 1 和 2 等。其生理活性也较为广泛，除最早发现的抗癫痫作用外，还有抑制单胺氧化酶，抗血小板 凝集，抗痉挛，抗肿瘤等作用。Fidalgo等人曾对该类化合物的抗菌活性进行了研究，发现它 们仅对少数革兰阳性菌，以及丝状真菌和酵母具有弱的抑制作用。本发明首次发现该类化 合物体外对结核分枝杆菌具有抗菌活性。
权利要求
1. 5-(3’-吲哚基)_噁唑类化合物在制备用于抑制结核分枝杆菌和治疗结核病药物中 的应用，所述5_(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物的结构如下式所示
2.如权利要求1所述的5-(3’ -吲哚基)_噁唑类化合物在制备用于抑制结核分枝杆 菌和治疗结核病药物中的应用，R为甲基或乙基。
全文摘要
本发明涉及如下式1所示的5-(3’-吲哚基)-噁唑类化合物用于制备抑制结核分枝杆菌和结核病治疗药物的用途。其中R表示C2～C10的直链或含支链的饱和烷烃取代基，R优选为甲基或乙基。采用微孔板Alamar Blue法测定5-(3’-吲哚基)-噁唑类化合物对结核分枝杆菌H37Rv的抗菌作用，显示该类化合物具有抗结核分枝杆菌的作用。
文档编号A61P31/06GK102000071SQ20091017011
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月3日 优先权日2009年9月3日
发明者余利岩, 刘伟, 司书毅, 姜威, 张月琴, 樊秀勇, 肖春玲, 郝雪秦 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所
最新回复(0)