一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的用途的制作方法
专利名称：一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病 药物中的用途。
背景技术：
继发性肾脏病是指全身系统疾病导致的肾脏损害，其中糖尿病和高血压引起的肾 脏损害占有相当的比例。并且糖尿病肾病和高血压肾病对肾脏的危害较大，应引起充分重 视。糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一组由环境和遗传因素共同作用引起的综合 征，是由于胰岛素分泌不足或靶组织对胰岛素敏感性降低，引起糖、脂肪和蛋白质等一系列 代谢紊乱，久病可致多个系统损害。糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)已经成为糖 尿病最常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者致死率及致残率升高的主要原因之一。糖 尿病肾病临床发病率高，对患者健康危害严重，并且很快将进入依赖肾脏透析维持生存的 痛苦状态，给患者家庭和社会造成极为巨大的经济负担。流行病学调查发现在欧美发达国家，通过对糖尿病病人的临床观察发现，高达 20% 40%的病人发展为DN，更严重的是其发病率于糖尿病发病10年后迅速上升，20 30年后达最高峰，约为40% 50%。在美国，糖尿病是导致终末期肾病(endstage renal disease, ESRD)最常见的疾病，糖尿病肾病占终末期肾功衰病因中的首位，约为38% ；在日 本，糖尿病肾病是透析的重要原因，约占透析病人的36. 6% ；在我国，尽管糖尿病肾病仅占 继发性肾小球疾病的10%，但随着人们生活水平的提高及老龄化社会的到来，糖尿病发病 率快速增长，可以预见糖尿病肾病将会不断增加，糖尿病肾病导致终末期肾功衰的比率会 越来越高。临床上糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降， 目前尚缺乏有效治疗手段来阻抑糖尿病肾病的进展，约25 %的病人在6年内、50 %的病人 在10年内、75%病人在15年内发展为终末期肾功能衰竭，从出现蛋白尿到死于尿毒症平均 病程为10年。高血压病是临床常见病、多发病；而高血压肾病是高血压病的严重并发症之一。随 着高血压病的进展，肾脏损害几乎不可避免。许多高血压肾病患者早期并无肾脏损害的临 床表现，因此未能引起高度重视，一旦出现临床表现或常规检测发现异常时，肾脏病变已达 相当的程度，及需要疗效显著的药物进行治疗。与此同时，高血压和糖尿病时常相互损害并导致病情的加重。高血压加速糖尿病 肾病的进展和恶化，长期有效地控制高血压可延缓肾功能恶化和有利于减少尿蛋白。某 些研究结果表明，将糖尿病肾病患者血压降至< 17. 6 18. 7/11. 3 12. 0kPa(130 140/85 90mmHg)，对稳定肾功能、避免尿蛋白增加均显示良好的作用。糖尿病肾病高血压 患者对限盐和利尿剂反应常较为敏感。低盐饮食(钠< 3g/d)有利于血压控制，简便有用。 利尿剂影响胰岛素分泌和糖代谢使低密度和极低密度脂蛋白升高，刺激肾素-血管紧张素系统，并可引起心血管合并症增加等副作用。故对糖尿病肾病高血压患者不应采用单一的 利尿剂治疗。当血肌酐> 221. 0 u mol/L(2. 5mg/dl)，噻嗪类利尿剂无效，但袢利尿剂仍可有 效；鉴于此，如何预防和治疗糖尿病肾病、糖尿病伴高血压肾病和高血压肾病是广大 医学工作者共同关注的问题。目前，临床上对于糖尿病肾病和高血压肾病的治疗没有非常 有效的药物，因此，开发这方面的新药十分必要。瑞舒伐他汀是主要用于治疗高胆固醇和高脂血症的药物。美国FDA早在2003年8 月根据临床试验结果，批准上市。该药物主要用于临床试验结果显示，该药物可以降低总胆 固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平，并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。该药物 最常见的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、恶心、便秘以及虚弱等。此前有学者认为长期服用瑞 舒伐他汀会造肾脏损伤。但经过长期的临床试验表明，瑞舒伐他汀在造成肾脏损害方面，作 用很小。Jonathan Sorof等人在JACC中揭示了在糖尿病或高血压等极易引起肾脏损害的 疾病中，长期服用瑞舒伐他汀能够改善患者的肾脏功能。(参见《长期服用瑞舒伐他汀能够 改善美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三指南的高危病人的肾脏功能》，JACC. 2007 392A. Abstractl002-131.)。在药物的相互作用方面瑞舒伐他汀和地高辛、非诺贝特、抗高 血压药物、抗糖尿病药物和激素替代疗法之间没有临床相关的副作用。肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍 生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素是体内外均 能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响。低 分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5 4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗 血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓 塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确。肝素治疗实验性肾小球肾炎有效的报道最早可以追溯到1940年。15年后， Kleinerman发现在刚开始发病时就给予肝素治疗对家兔肾炎模型有保护作用。几乎与此 同时，Good和Thomas应用肝素治疗Shwartzman反应，认为肝素不仅能防止血管内凝血，而 且能抑制炎症反应。1965年，Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病 变.1970年，Cade等对18例慢性增生性肾炎患者进行皮下注射肝素(200-600mg/d)，历时 12个月，结果显示，在治疗期间，患者的GFR升高，在肝素减量和停药时，GFR又降低；与对 照组相比，治疗组患者血清白蛋白上升，尿白蛋白降低；肾活检显示，肾小球增生性病变显 著减轻。1972年，Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化，有益于 合并严重高血压和肾功能减退的肾炎患者，甚至可以治疗部分肾移植排斥反应。80年代末 至90年代初，人们在体外研究中发现肝素能抑制肾小球系膜细胞的增殖，在动物实验中发 现肝素通过抑制血小板源性生长因子(PDGF)的释放减轻蛇毒(Habu-venom)诱导的系膜损 伤，并能减轻部分肾切除大鼠模型的进行性肾小球硬化。但是，由于使用不方便，出血并发 症等因素，这些早期的研究结果并未引起肾脏学界的重视。他汀类药物联合低分子肝素治疗肾脏疾病已经有所报道，其中已经报道的他汀类 药物主要包括阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等，低分子肝素都是采用注射给 药的。胡庆等在《低分子肝素与洛伐他汀联合治疗糖尿病肾病的疗效分析》(华西医学，2005 年20 (4)第733页)一文提到，低分子肝素联合洛伐他汀治疗糖尿病肾病取得了较好的疗效。然而，该治疗方案中低分子肝素是用来注射给药的，肝素注射制剂在临床上应用最大的 缺点是反复注射，皮下注射经常会造成皮下出血，对于需要长期用药的病人难以接受。
发明内容
本发明提供一种口服药物组合物在制药上的用途，具体地涉及该口服药物组合物 在制备治疗糖尿病肾病和高血压肾病药物中的用途。发明人对瑞舒伐他汀或其可药用盐和肝素、低分子肝素或其可药用盐联合应用进 行了认真的动物实验研究，得出了合适的该组合物的剂量比例和用法。使用基于这些研究 得到的发现来制备的口服药物组合物，发明人进行了如实施例1-3的动物实验研究。结果 发现，通过本发明提供的方式给予该组合物，可以达到极好的血糖控制，能预防和治疗糖尿 病肾病。并且在预防和治疗高血压肾病方面具有很好的疗效。为此，本发明公开了一种口服药物组合物在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途， 所述的肾脏疾病是糖尿病肾病或高血压肾病，所述的口服药物组合物含有如下活性成分1)瑞舒伐他汀或其可药用盐，和2)肝素或低分子肝素或其可药用盐。优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或其可药用盐的重量比为0.06 16 1，其中所述的肝素的效价以170IU/mg计；进一步优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与 肝素或其可药用盐的重量比为1 8 1，其中所述的肝素的效价以170IU/mg计。优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为 0.03 40 1，其中所述的低分子肝素的效价以104. 4IU/mg计；进一步优选地，瑞舒伐 他汀或其可药用盐与低分子肝素的重量比为0.1 8 1，其中所述的低分子肝素的效价 以104.4IU/mg计；再进一步优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与低分子肝素的重量比为 0.1 4 1，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计。值得说明的是，如果肝素或者低分子肝素以其它效价计，那么根据上述组合物中 在肝素或低分子肝素原效价下(即肝素的效价为170IU/mg，低分子肝素效价为104. 4IU/ mg)的瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系，可以 换算成在肝素或低分子肝素的其它效价下(比如肝素的效价为125IU/mg，低分子肝素的效 价为80IU/mg)的瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或低分子肝素或其可药用盐的重量比例 关系。上述口服药物组合物用于人的糖尿病肾病的治疗时，所述肝素或低分子肝素或其 可药用盐的人用剂量为3 140IU/kg d，瑞舒伐他汀或其可药用盐的人用剂量为0. 15 0. 42mg/kg .d ；优选地，所述肝素、低分子肝素或其可药用盐的人用剂量为9 80IU/kg-d, 瑞舒伐他汀或其可药用盐的人用剂量为0. 20 0. 33mg/kg d。上述口服药物组合物中，所述肝素可药用盐，包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁 盐，优选其钙盐和钠盐。上述所有涉及的肝素、低分子肝素或其可药用盐的衍生物包括其不同程度的硫酸 化产物、脱硫酸化产物。上述口服药物组合物中，所有涉及的肝素、低分子肝素或其可药用盐和瑞舒伐他 汀或其可药用盐，可以根据它们的性质，通过常规制剂技术制成固体口服制剂，包括普通片、分散片、缓释片或胶囊。通过动物试验研究，本发明人证实了瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素、低分子肝 素或其可药用盐的口服药物组合物在制备治疗大鼠糖尿病肾病和高血压肾病的药物中的 用途。值得说明的是，本部分的动物试验研究中，给药方式都是优选的。需要说明的是，采用 如下重量比的组合物给药进行实验，并不会改变该药物组合物具有制备治疗大鼠糖尿病肾 病和高血压肾病的用途这一结论的成立。所述的如下重量比的组合物为瑞舒伐他汀或其 可药用盐与肝素或其可药用盐的重量比0.06 1或者16 1(肝素的效价以170IU/mg计) 的药物组合物；瑞舒伐他汀或其可药用盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比0.03 1或 40 1(低分子肝素的效价以104.4IU/mg计)的药物组合物。具体地，首先发明人通过对SD大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)来完成糖尿 病肾病的造模。对造模成功的大鼠给予本发明的药物组合物，连续给药4个月后测尿微量 白蛋白、尿3 2微球蛋白，血标本检测血糖、血肌酐。结果发现，经过长期灌胃给药瑞舒伐他 汀和低分子肝素或其可药用盐，可以治疗大鼠的糖尿病肾病。在对DN大鼠尿微量白蛋白 (MA)和尿微球蛋白(U-02MG)的影响方面，瑞舒伐他汀与低分子肝素口服中剂量复方 组与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素注射组剂量完全一致，他们对DN大鼠尿微量白蛋白 (MA)和尿微球蛋白(U-02MG)的影响效果相当；瑞舒伐他汀与低分子肝素口服高剂量 复方与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素注射组相比，具有显著性差异。而且本发明提供的 药物组合物全部是固体口服制剂，可以避免肝素或低分子肝素注射给药带来的痛苦，进一 步表明瑞舒伐他汀与低分子肝素口服组合物在治疗糖尿病肾病的综合效果比口服瑞舒伐 他汀联合低分子肝素注射给药具有明显的优势。其次，发明人通过对高血压大鼠(SHR)使用本发明提供的治疗方案进行干预，以 尿微量白蛋白和尿旦2微球蛋白作为衡量肾脏功能的指标，结果发现瑞舒伐他汀与肝素复 方能够预防因高血压造成的肾脏损伤。其次，发明人通过对高血压大鼠(SHR)给药硝基左 旋精氨酸甲酯来完成高血压肾病的造模，并且以肾小球滤过率、尿微量白蛋白、尿微球 蛋白三个指标来衡量肾功能，结果发现瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对高血压肾病具有很 好的治疗效果。本发明另一个创新点在于，该药物组合物是口服给药。传统的肝素或低分子肝素 注射给药会造成出血，尤其是反复给药会大大增加患者的痛苦。然而口服肝素或低分子肝 素不仅可以避免注射带来的痛苦，而且可以避免肝素或低分子肝素注射造成的出血。特别 是肝素或低分子肝素和他汀类药物联合应用并选择本发明给出的最佳剂量配比时，该组合 物表现出意想不到的药效学作用。与其它治疗糖尿病肾病和高血压肾病的药物相比，本发明中的药物组合物在治疗 糖尿病肾病和高血压肾病方面具有以下优点或意想不到的效果(1)协同作用。本发明的组合物通过动物实验研究，表明当用本发明的组合物时， 尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的HMG-C0A还原酶抑制剂或肝素时相比，本 发明的组合物给出意想不到的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降糖效果的情况 下，两类药物合用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了 HMG-C0A还原酶抑制 剂的不良反应和肝素的用药风险。(2)方便给药。本发明药物组合物可以制成胶囊和片剂等，方便患者服用，尤其对于需要长期给药的患者来说，本发明摒弃传统的注射给药方式，能够极大地减轻患者痛苦， 适用于患者的长期治疗。
具体实施例方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明的应用范围不限于下列实施例。 由于已经根据以下优选实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术 人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。1.瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或低分子肝素或其可药用盐药物组合物的药 效学研究实例1瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对大鼠糖尿病肾病的影响1动物模型的建立选用SD大鼠90只，雄性，体重(250士20) g。所有大鼠适应性喂养一周后，禁食 12h，按照65mg/kg腹腔内一次性注射链脲佐菌素(STZ)。STZ临用前用枸橼酸钠缓冲液 (0. lmol/L, PH4. 5)配制成2%的STZ注射剂，lOmin内用完。全部大鼠在同一动物房内分 笼饲养，标准饮食。连续喂养2周，测血糖、尿糖、24h尿微量白蛋白和尿微球蛋白。糖 尿病肾病(DN)大鼠的选择标准需同时满足如下三个条件大鼠血糖高于16. 7mmol/L、尿量 增加多于一倍和尿白蛋白阳性。2分组与给药成模DN大鼠随机分成模型组对照组以及给药组(6组)。正常对照组选用SD大鼠， 每组8只。瑞舒伐他汀口服与低分子肝素注射组(他汀口服联合低分子肝素注射组)采用 口服瑞舒伐他汀钙联合尾静脉注射低分子肝素钙给药，其余各组均采取灌胃给药方式。具 体分组及给药如下正常对照组同体积的纯化水；模型对照组同体积的羧甲基纤维素钠；瑞舒伐他汀组0. 3mg/ (kg. d)瑞舒伐他汀钙；低分子量肝素组3. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀口服与低分子肝素注射组(他汀口服联合低分子肝素注射组) 0. 3mg/(kg. d)瑞舒伐他汀钙+3. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀与低分子肝素复方低剂量组(复方低组) 钙+1. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀与低分子肝素复方中剂量组(复方中组) 钙+3. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀与低分子肝素复方高剂量组(复方高组) 钙+9. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙。3实验方法与指标检测糖尿病肾病大鼠模型成功后，继续喂养12周，期间按照上述给药方案进行给药， 并进行严密观察。实验结束前一天，用代谢笼收集24h尿，检测尿微量白蛋白、尿卩2微球 蛋白。末次给药后，大鼠取血，迈瑞全自动生化分析仪检测血糖。3. 1血糖指标采用Advantage电子感应血糖仪及配套试制条(Roche，瑞士)检0. lmg/(kg. d)瑞舒伐他汀 0. 3mg/(kg. d)瑞舒伐他汀 0. 9mg/(kg. d)瑞舒伐他汀测。3. 2尿微量白蛋白(MA)和尿β 2_微球蛋白(U-β 2MG)指标收集大鼠24h尿液， 取5ml尿液采用美国核电ACE全自动生化分析仪检测尿微量白蛋白(MA)和尿β 2_微球蛋 白(U-β 2MG)，方法为颗粒增强透析免疫比浊分析法。尿β 2-微球蛋白试剂盒购自美国COX 公司，尿微量白蛋白试剂盒购自英国Randox公司。血糖水平是衡量糖尿病的指标，血糖浓度越大表示糖尿病的病情越严重；尿微量 白蛋白(MA)和尿β 2-微球蛋白(U-^MG)是衡量肾小球和肾小管损坏程度的指标，这两个 数值越大表明肾脏损坏程度越大。4.实验结果4. 1瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠血糖的影响实验结果表明与模型组比较，仅有瑞舒伐他汀与低分子肝素复方高组在降低血 糖方面具有显著性差异；其它各个治疗组之间均无显著性差异。分析可能的原因是，瑞舒伐 他汀与低分子肝素复方高组改善了肾脏功能从而带来的对血糖的影响。见表1。表1瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠血糖的影响
组别η血糖(mmol/L)正常对照组87.0 士 1.0模型对照组819. 3±3.2瑞舒伐他汀组818. 4±3. 0
低分子肝素组818.0±2. 4他汀口服联合低分子肝素注射组817.5 士 1.9复方低组817.9±3. 5复方中组816.3±2. 1复方高组815.9±1.8a注▲与模型组比较，P <0.05。4. 2瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠尿微量白蛋白、尿旦2微球蛋白 (υ- β 2MG)的影响实验结果表明(1)与模型组比较，瑞舒伐他汀与低分子肝素复方三个组对于DN大鼠尿微量白蛋 白、尿β 2-微球蛋白(U-^2MG)的降低有显著性差异。瑞舒伐他汀与低分子肝素复方中组 和复方高组的影响更为显著。瑞舒伐他汀与低分子肝素复方三个组分别与瑞舒伐他汀组或 低分子肝素组比较，复方中组和复方高组有显著性差异。说明瑞舒伐他汀与低分子肝素复 方对预防和治疗糖尿病引起的肾脏损伤具有很好的作用，并且瑞舒伐他汀和低分子肝素复 方对于影响DN大鼠尿微量白蛋白和尿日2微球蛋白方面具有协同作用。见表2。
(2)瑞舒伐他汀与低分子肝素口服中剂量复方与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素 注射组剂量完全一致，他们对DN大鼠尿微量白蛋白(MA)和尿旦2微球蛋白(U-i32MG)的影 响效果相当。在对DN大鼠尿微量白蛋白(MA)和尿日2微球蛋白(U-P2MG)的影响方面，瑞 舒伐他汀与低分子肝素口服高剂量复方与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素注射组相比，具 有显著性差异。而且本发明提供的药物组合物全部是固体口服制剂，可以避免肝素或低分 子肝素注射给药带来的痛苦，进一步表明瑞舒伐他汀与低分子肝素口服组合物在治疗糖尿 病肾病的综合效果比口服瑞舒伐他汀联合低分子肝素注射给药具有明显的优势。见表2。因此，瑞舒伐他汀与低分子肝素的药物组合物可以作为制备治疗糖尿病肾病的药 物使用。表2瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠尿微量白蛋白(MA)和尿β 2微球蛋 白(U_i32MG)的影响
权利要求
1.一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病的药物中的用途，其特征在于所述 的肾脏疾病是糖尿病肾病或高血压肾病，所述的药物组合物含有如下活性成分1)瑞舒伐他汀或其可药用盐；和2)肝素或低分子肝素或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与肝素或其可药用盐的重量比为0.06 16 1。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与肝素或其可药用盐的重量比为1 8 1。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0.03 40 1。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0. 1 8 1。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0.1 4 1。
7.如权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀、肝 素或低分子肝素的可药用盐包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐或铁盐。
8.如权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于所述的药物组合物为固体口服制剂。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物组合物为片剂或胶囊。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的肾脏疾病包括糖尿病肾病和高血压肾病。本发明提供的药物组合物，它包含活性成分瑞舒伐他汀或其可药用盐和肝素、低分子肝素或其可药用盐。通过动物实验证实了本发明提供的药物组合物对大鼠的糖尿病肾病或高血压肾病具有很好的预防和治疗作用，并且具有很好的协同作用。从而为制备治疗糖尿病肾病和高血压肾病的药物提供了一种组合物。该药物组合物可以按照常规制剂技术制备成固体口服制剂，包括片剂、胶囊。
文档编号A61P9/12GK101991597SQ20091017069
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月29日 优先权日2009年8月29日
发明者张帅, 程国良, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病 药物中的用途。
背景技术：
继发性肾脏病是指全身系统疾病导致的肾脏损害，其中糖尿病和高血压引起的肾 脏损害占有相当的比例。并且糖尿病肾病和高血压肾病对肾脏的危害较大，应引起充分重 视。糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一组由环境和遗传因素共同作用引起的综合 征，是由于胰岛素分泌不足或靶组织对胰岛素敏感性降低，引起糖、脂肪和蛋白质等一系列 代谢紊乱，久病可致多个系统损害。糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)已经成为糖 尿病最常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者致死率及致残率升高的主要原因之一。糖 尿病肾病临床发病率高，对患者健康危害严重，并且很快将进入依赖肾脏透析维持生存的 痛苦状态，给患者家庭和社会造成极为巨大的经济负担。流行病学调查发现在欧美发达国家，通过对糖尿病病人的临床观察发现，高达 20% 40%的病人发展为DN，更严重的是其发病率于糖尿病发病10年后迅速上升，20 30年后达最高峰，约为40% 50%。在美国，糖尿病是导致终末期肾病(endstage renal disease, ESRD)最常见的疾病，糖尿病肾病占终末期肾功衰病因中的首位，约为38% ；在日 本，糖尿病肾病是透析的重要原因，约占透析病人的36. 6% ；在我国，尽管糖尿病肾病仅占 继发性肾小球疾病的10%，但随着人们生活水平的提高及老龄化社会的到来，糖尿病发病 率快速增长，可以预见糖尿病肾病将会不断增加，糖尿病肾病导致终末期肾功衰的比率会 越来越高。临床上糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降， 目前尚缺乏有效治疗手段来阻抑糖尿病肾病的进展，约25 %的病人在6年内、50 %的病人 在10年内、75%病人在15年内发展为终末期肾功能衰竭，从出现蛋白尿到死于尿毒症平均 病程为10年。高血压病是临床常见病、多发病；而高血压肾病是高血压病的严重并发症之一。随 着高血压病的进展，肾脏损害几乎不可避免。许多高血压肾病患者早期并无肾脏损害的临 床表现，因此未能引起高度重视，一旦出现临床表现或常规检测发现异常时，肾脏病变已达 相当的程度，及需要疗效显著的药物进行治疗。与此同时，高血压和糖尿病时常相互损害并导致病情的加重。高血压加速糖尿病 肾病的进展和恶化，长期有效地控制高血压可延缓肾功能恶化和有利于减少尿蛋白。某 些研究结果表明，将糖尿病肾病患者血压降至< 17. 6 18. 7/11. 3 12. 0kPa(130 140/85 90mmHg)，对稳定肾功能、避免尿蛋白增加均显示良好的作用。糖尿病肾病高血压 患者对限盐和利尿剂反应常较为敏感。低盐饮食(钠< 3g/d)有利于血压控制，简便有用。 利尿剂影响胰岛素分泌和糖代谢使低密度和极低密度脂蛋白升高，刺激肾素-血管紧张素系统，并可引起心血管合并症增加等副作用。故对糖尿病肾病高血压患者不应采用单一的 利尿剂治疗。当血肌酐> 221. 0 u mol/L(2. 5mg/dl)，噻嗪类利尿剂无效，但袢利尿剂仍可有 效；鉴于此，如何预防和治疗糖尿病肾病、糖尿病伴高血压肾病和高血压肾病是广大 医学工作者共同关注的问题。目前，临床上对于糖尿病肾病和高血压肾病的治疗没有非常 有效的药物，因此，开发这方面的新药十分必要。瑞舒伐他汀是主要用于治疗高胆固醇和高脂血症的药物。美国FDA早在2003年8 月根据临床试验结果，批准上市。该药物主要用于临床试验结果显示，该药物可以降低总胆 固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平，并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。该药物 最常见的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、恶心、便秘以及虚弱等。此前有学者认为长期服用瑞 舒伐他汀会造肾脏损伤。但经过长期的临床试验表明，瑞舒伐他汀在造成肾脏损害方面，作 用很小。Jonathan Sorof等人在JACC中揭示了在糖尿病或高血压等极易引起肾脏损害的 疾病中，长期服用瑞舒伐他汀能够改善患者的肾脏功能。(参见《长期服用瑞舒伐他汀能够 改善美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三指南的高危病人的肾脏功能》，JACC. 2007 392A. Abstractl002-131.)。在药物的相互作用方面瑞舒伐他汀和地高辛、非诺贝特、抗高 血压药物、抗糖尿病药物和激素替代疗法之间没有临床相关的副作用。肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍 生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素是体内外均 能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响。低 分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5 4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗 血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓 塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确。肝素治疗实验性肾小球肾炎有效的报道最早可以追溯到1940年。15年后， Kleinerman发现在刚开始发病时就给予肝素治疗对家兔肾炎模型有保护作用。几乎与此 同时，Good和Thomas应用肝素治疗Shwartzman反应，认为肝素不仅能防止血管内凝血，而 且能抑制炎症反应。1965年，Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病 变.1970年，Cade等对18例慢性增生性肾炎患者进行皮下注射肝素(200-600mg/d)，历时 12个月，结果显示，在治疗期间，患者的GFR升高，在肝素减量和停药时，GFR又降低；与对 照组相比，治疗组患者血清白蛋白上升，尿白蛋白降低；肾活检显示，肾小球增生性病变显 著减轻。1972年，Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化，有益于 合并严重高血压和肾功能减退的肾炎患者，甚至可以治疗部分肾移植排斥反应。80年代末 至90年代初，人们在体外研究中发现肝素能抑制肾小球系膜细胞的增殖，在动物实验中发 现肝素通过抑制血小板源性生长因子(PDGF)的释放减轻蛇毒(Habu-venom)诱导的系膜损 伤，并能减轻部分肾切除大鼠模型的进行性肾小球硬化。但是，由于使用不方便，出血并发 症等因素，这些早期的研究结果并未引起肾脏学界的重视。他汀类药物联合低分子肝素治疗肾脏疾病已经有所报道，其中已经报道的他汀类 药物主要包括阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等，低分子肝素都是采用注射给 药的。胡庆等在《低分子肝素与洛伐他汀联合治疗糖尿病肾病的疗效分析》(华西医学，2005 年20 (4)第733页)一文提到，低分子肝素联合洛伐他汀治疗糖尿病肾病取得了较好的疗效。然而，该治疗方案中低分子肝素是用来注射给药的，肝素注射制剂在临床上应用最大的 缺点是反复注射，皮下注射经常会造成皮下出血，对于需要长期用药的病人难以接受。
发明内容
本发明提供一种口服药物组合物在制药上的用途，具体地涉及该口服药物组合物 在制备治疗糖尿病肾病和高血压肾病药物中的用途。发明人对瑞舒伐他汀或其可药用盐和肝素、低分子肝素或其可药用盐联合应用进 行了认真的动物实验研究，得出了合适的该组合物的剂量比例和用法。使用基于这些研究 得到的发现来制备的口服药物组合物，发明人进行了如实施例1-3的动物实验研究。结果 发现，通过本发明提供的方式给予该组合物，可以达到极好的血糖控制，能预防和治疗糖尿 病肾病。并且在预防和治疗高血压肾病方面具有很好的疗效。为此，本发明公开了一种口服药物组合物在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途， 所述的肾脏疾病是糖尿病肾病或高血压肾病，所述的口服药物组合物含有如下活性成分1)瑞舒伐他汀或其可药用盐，和2)肝素或低分子肝素或其可药用盐。优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或其可药用盐的重量比为0.06 16 1，其中所述的肝素的效价以170IU/mg计；进一步优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与 肝素或其可药用盐的重量比为1 8 1，其中所述的肝素的效价以170IU/mg计。优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为 0.03 40 1，其中所述的低分子肝素的效价以104. 4IU/mg计；进一步优选地，瑞舒伐 他汀或其可药用盐与低分子肝素的重量比为0.1 8 1，其中所述的低分子肝素的效价 以104.4IU/mg计；再进一步优选地，瑞舒伐他汀或其可药用盐与低分子肝素的重量比为 0.1 4 1，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计。值得说明的是，如果肝素或者低分子肝素以其它效价计，那么根据上述组合物中 在肝素或低分子肝素原效价下(即肝素的效价为170IU/mg，低分子肝素效价为104. 4IU/ mg)的瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系，可以 换算成在肝素或低分子肝素的其它效价下(比如肝素的效价为125IU/mg，低分子肝素的效 价为80IU/mg)的瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或低分子肝素或其可药用盐的重量比例 关系。上述口服药物组合物用于人的糖尿病肾病的治疗时，所述肝素或低分子肝素或其 可药用盐的人用剂量为3 140IU/kg d，瑞舒伐他汀或其可药用盐的人用剂量为0. 15 0. 42mg/kg .d ；优选地，所述肝素、低分子肝素或其可药用盐的人用剂量为9 80IU/kg-d, 瑞舒伐他汀或其可药用盐的人用剂量为0. 20 0. 33mg/kg d。上述口服药物组合物中，所述肝素可药用盐，包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁 盐，优选其钙盐和钠盐。上述所有涉及的肝素、低分子肝素或其可药用盐的衍生物包括其不同程度的硫酸 化产物、脱硫酸化产物。上述口服药物组合物中，所有涉及的肝素、低分子肝素或其可药用盐和瑞舒伐他 汀或其可药用盐，可以根据它们的性质，通过常规制剂技术制成固体口服制剂，包括普通片、分散片、缓释片或胶囊。通过动物试验研究，本发明人证实了瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素、低分子肝 素或其可药用盐的口服药物组合物在制备治疗大鼠糖尿病肾病和高血压肾病的药物中的 用途。值得说明的是，本部分的动物试验研究中，给药方式都是优选的。需要说明的是，采用 如下重量比的组合物给药进行实验，并不会改变该药物组合物具有制备治疗大鼠糖尿病肾 病和高血压肾病的用途这一结论的成立。所述的如下重量比的组合物为瑞舒伐他汀或其 可药用盐与肝素或其可药用盐的重量比0.06 1或者16 1(肝素的效价以170IU/mg计) 的药物组合物；瑞舒伐他汀或其可药用盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比0.03 1或 40 1(低分子肝素的效价以104.4IU/mg计)的药物组合物。具体地，首先发明人通过对SD大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)来完成糖尿 病肾病的造模。对造模成功的大鼠给予本发明的药物组合物，连续给药4个月后测尿微量 白蛋白、尿3 2微球蛋白，血标本检测血糖、血肌酐。结果发现，经过长期灌胃给药瑞舒伐他 汀和低分子肝素或其可药用盐，可以治疗大鼠的糖尿病肾病。在对DN大鼠尿微量白蛋白 (MA)和尿微球蛋白(U-02MG)的影响方面，瑞舒伐他汀与低分子肝素口服中剂量复方 组与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素注射组剂量完全一致，他们对DN大鼠尿微量白蛋白 (MA)和尿微球蛋白(U-02MG)的影响效果相当；瑞舒伐他汀与低分子肝素口服高剂量 复方与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素注射组相比，具有显著性差异。而且本发明提供的 药物组合物全部是固体口服制剂，可以避免肝素或低分子肝素注射给药带来的痛苦，进一 步表明瑞舒伐他汀与低分子肝素口服组合物在治疗糖尿病肾病的综合效果比口服瑞舒伐 他汀联合低分子肝素注射给药具有明显的优势。其次，发明人通过对高血压大鼠(SHR)使用本发明提供的治疗方案进行干预，以 尿微量白蛋白和尿旦2微球蛋白作为衡量肾脏功能的指标，结果发现瑞舒伐他汀与肝素复 方能够预防因高血压造成的肾脏损伤。其次，发明人通过对高血压大鼠(SHR)给药硝基左 旋精氨酸甲酯来完成高血压肾病的造模，并且以肾小球滤过率、尿微量白蛋白、尿微球 蛋白三个指标来衡量肾功能，结果发现瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对高血压肾病具有很 好的治疗效果。本发明另一个创新点在于，该药物组合物是口服给药。传统的肝素或低分子肝素 注射给药会造成出血，尤其是反复给药会大大增加患者的痛苦。然而口服肝素或低分子肝 素不仅可以避免注射带来的痛苦，而且可以避免肝素或低分子肝素注射造成的出血。特别 是肝素或低分子肝素和他汀类药物联合应用并选择本发明给出的最佳剂量配比时，该组合 物表现出意想不到的药效学作用。与其它治疗糖尿病肾病和高血压肾病的药物相比，本发明中的药物组合物在治疗 糖尿病肾病和高血压肾病方面具有以下优点或意想不到的效果(1)协同作用。本发明的组合物通过动物实验研究，表明当用本发明的组合物时， 尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的HMG-C0A还原酶抑制剂或肝素时相比，本 发明的组合物给出意想不到的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降糖效果的情况 下，两类药物合用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了 HMG-C0A还原酶抑制 剂的不良反应和肝素的用药风险。(2)方便给药。本发明药物组合物可以制成胶囊和片剂等，方便患者服用，尤其对于需要长期给药的患者来说，本发明摒弃传统的注射给药方式，能够极大地减轻患者痛苦， 适用于患者的长期治疗。
具体实施例方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明的应用范围不限于下列实施例。 由于已经根据以下优选实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术 人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。1.瑞舒伐他汀或其可药用盐与肝素或低分子肝素或其可药用盐药物组合物的药 效学研究实例1瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对大鼠糖尿病肾病的影响1动物模型的建立选用SD大鼠90只，雄性，体重(250士20) g。所有大鼠适应性喂养一周后，禁食 12h，按照65mg/kg腹腔内一次性注射链脲佐菌素(STZ)。STZ临用前用枸橼酸钠缓冲液 (0. lmol/L, PH4. 5)配制成2%的STZ注射剂，lOmin内用完。全部大鼠在同一动物房内分 笼饲养，标准饮食。连续喂养2周，测血糖、尿糖、24h尿微量白蛋白和尿微球蛋白。糖 尿病肾病(DN)大鼠的选择标准需同时满足如下三个条件大鼠血糖高于16. 7mmol/L、尿量 增加多于一倍和尿白蛋白阳性。2分组与给药成模DN大鼠随机分成模型组对照组以及给药组(6组)。正常对照组选用SD大鼠， 每组8只。瑞舒伐他汀口服与低分子肝素注射组(他汀口服联合低分子肝素注射组)采用 口服瑞舒伐他汀钙联合尾静脉注射低分子肝素钙给药，其余各组均采取灌胃给药方式。具 体分组及给药如下正常对照组同体积的纯化水；模型对照组同体积的羧甲基纤维素钠；瑞舒伐他汀组0. 3mg/ (kg. d)瑞舒伐他汀钙；低分子量肝素组3. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀口服与低分子肝素注射组(他汀口服联合低分子肝素注射组) 0. 3mg/(kg. d)瑞舒伐他汀钙+3. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀与低分子肝素复方低剂量组(复方低组) 钙+1. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀与低分子肝素复方中剂量组(复方中组) 钙+3. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙；瑞舒伐他汀与低分子肝素复方高剂量组(复方高组) 钙+9. 0mg/(kg. d)低分子肝素钙。3实验方法与指标检测糖尿病肾病大鼠模型成功后，继续喂养12周，期间按照上述给药方案进行给药， 并进行严密观察。实验结束前一天，用代谢笼收集24h尿，检测尿微量白蛋白、尿卩2微球 蛋白。末次给药后，大鼠取血，迈瑞全自动生化分析仪检测血糖。3. 1血糖指标采用Advantage电子感应血糖仪及配套试制条(Roche，瑞士)检0. lmg/(kg. d)瑞舒伐他汀 0. 3mg/(kg. d)瑞舒伐他汀 0. 9mg/(kg. d)瑞舒伐他汀测。3. 2尿微量白蛋白(MA)和尿β 2_微球蛋白(U-β 2MG)指标收集大鼠24h尿液， 取5ml尿液采用美国核电ACE全自动生化分析仪检测尿微量白蛋白(MA)和尿β 2_微球蛋 白(U-β 2MG)，方法为颗粒增强透析免疫比浊分析法。尿β 2-微球蛋白试剂盒购自美国COX 公司，尿微量白蛋白试剂盒购自英国Randox公司。血糖水平是衡量糖尿病的指标，血糖浓度越大表示糖尿病的病情越严重；尿微量 白蛋白(MA)和尿β 2-微球蛋白(U-^MG)是衡量肾小球和肾小管损坏程度的指标，这两个 数值越大表明肾脏损坏程度越大。4.实验结果4. 1瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠血糖的影响实验结果表明与模型组比较，仅有瑞舒伐他汀与低分子肝素复方高组在降低血 糖方面具有显著性差异；其它各个治疗组之间均无显著性差异。分析可能的原因是，瑞舒伐 他汀与低分子肝素复方高组改善了肾脏功能从而带来的对血糖的影响。见表1。表1瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠血糖的影响
组别η血糖(mmol/L)正常对照组87.0 士 1.0模型对照组819. 3±3.2瑞舒伐他汀组818. 4±3. 0
低分子肝素组818.0±2. 4他汀口服联合低分子肝素注射组817.5 士 1.9复方低组817.9±3. 5复方中组816.3±2. 1复方高组815.9±1.8a注▲与模型组比较，P <0.05。4. 2瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠尿微量白蛋白、尿旦2微球蛋白 (υ- β 2MG)的影响实验结果表明(1)与模型组比较，瑞舒伐他汀与低分子肝素复方三个组对于DN大鼠尿微量白蛋 白、尿β 2-微球蛋白(U-^2MG)的降低有显著性差异。瑞舒伐他汀与低分子肝素复方中组 和复方高组的影响更为显著。瑞舒伐他汀与低分子肝素复方三个组分别与瑞舒伐他汀组或 低分子肝素组比较，复方中组和复方高组有显著性差异。说明瑞舒伐他汀与低分子肝素复 方对预防和治疗糖尿病引起的肾脏损伤具有很好的作用，并且瑞舒伐他汀和低分子肝素复 方对于影响DN大鼠尿微量白蛋白和尿日2微球蛋白方面具有协同作用。见表2。
(2)瑞舒伐他汀与低分子肝素口服中剂量复方与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素 注射组剂量完全一致，他们对DN大鼠尿微量白蛋白(MA)和尿旦2微球蛋白(U-i32MG)的影 响效果相当。在对DN大鼠尿微量白蛋白(MA)和尿日2微球蛋白(U-P2MG)的影响方面，瑞 舒伐他汀与低分子肝素口服高剂量复方与瑞舒伐他汀口服联合低分子肝素注射组相比，具 有显著性差异。而且本发明提供的药物组合物全部是固体口服制剂，可以避免肝素或低分 子肝素注射给药带来的痛苦，进一步表明瑞舒伐他汀与低分子肝素口服组合物在治疗糖尿 病肾病的综合效果比口服瑞舒伐他汀联合低分子肝素注射给药具有明显的优势。见表2。因此，瑞舒伐他汀与低分子肝素的药物组合物可以作为制备治疗糖尿病肾病的药 物使用。表2瑞舒伐他汀与低分子肝素复方对DN大鼠尿微量白蛋白(MA)和尿β 2微球蛋 白(U_i32MG)的影响
权利要求
1.一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病的药物中的用途，其特征在于所述 的肾脏疾病是糖尿病肾病或高血压肾病，所述的药物组合物含有如下活性成分1)瑞舒伐他汀或其可药用盐；和2)肝素或低分子肝素或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与肝素或其可药用盐的重量比为0.06 16 1。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与肝素或其可药用盐的重量比为1 8 1。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0.03 40 1。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0. 1 8 1。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀或其可药用 盐与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0.1 4 1。
7.如权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于所述的药物组合物中瑞舒伐他汀、肝 素或低分子肝素的可药用盐包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐或铁盐。
8.如权利要求1-6任一所述的用途，其特征在于所述的药物组合物为固体口服制剂。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物组合物为片剂或胶囊。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种口服药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的肾脏疾病包括糖尿病肾病和高血压肾病。本发明提供的药物组合物，它包含活性成分瑞舒伐他汀或其可药用盐和肝素、低分子肝素或其可药用盐。通过动物实验证实了本发明提供的药物组合物对大鼠的糖尿病肾病或高血压肾病具有很好的预防和治疗作用，并且具有很好的协同作用。从而为制备治疗糖尿病肾病和高血压肾病的药物提供了一种组合物。该药物组合物可以按照常规制剂技术制备成固体口服制剂，包括片剂、胶囊。
文档编号A61P9/12GK101991597SQ20091017069
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月29日 优先权日2009年8月29日
发明者张帅, 程国良, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
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