用于抑制骨癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物的制作方法
专利名称：用于抑制骨癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种化合物的新应用，尤其是关于一种利用由牛樟芝(Antrodia cinnamomea)萃取物中所分离纯化的化合物抑制骨癌肿瘤细胞生长的用途。
背景技术：
骨肉瘤，俗称骨癌(Osteosarcoma)，其是一种由骨骼系统长出的恶性肿瘤，且为骨 肿瘤中最常见的一种，会侵犯邻近的组织及器官，也可能会转移至远处的其它器官，好发于 年纪介于十岁至二十岁之间的小孩及青少年身上，且男性发生几率略高于女性。骨癌的致 病原因迄今未明，由它的原发部位和多发生于快速生长的年纪，显示其跟成骨细胞的活性 增加可能有关，而遗传因素在骨癌似乎也扮演一个角色，此外也可能与慢性发炎、辐射或病 毒感染有关。骨癌常发病于长骨末端，约有50%位于近膝盖处，会引起疼痛、肿胀，甚至于病理 性骨折，并可能出现运动功能障碍、局部出现肿块或其它非特异性症状如体重减轻、食欲不 振、轻度发烧或腰酸背痛等等，且其死亡率很高，因此骨癌为令人闻之色变的癌症。在六十 年代主要是采取截肢手术(amputation)治疗手术，然而病人截肢后于五年内的存活率也 相当低，随着化学治疗的长足进步，配合放射诊断学及手术技术的提升，目前骨癌的五年的 存活率已进步到70 80%之间，且可以预期达到长期的存活(long-term survival)，但仍 旧无法完全控制，且治疗时合并使用的多种化疗药物，均有很强的骨髓抑制效果，因此开发 有效且副作用小的治疗药物以供临床应用是有其必要，以供于临床治疗人类骨癌上既可降 低药物使用浓度并减少副作用，且可达较佳的治疗效果。牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在台湾民间又称为樟菇、樟菰、樟内菰、牛樟 菇或红樟，是本省独有的药用菇类，其属于非褶菌目(Aphylllophorales)、多孔菌科 (Polyporaceae)的多年生蕈菌类。由于樟芝在自然界中仅寄生于台湾特有的保育类牛樟木 树干的中空心材内壁组织上，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数 量更形稀少，且由于在自然状态下樟芝子实体的生长相当缓慢，所以野生樟芝数量稀少且 价格昂贵。牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具强烈的樟树香气，且形态 多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，之后其周边会呈现放射 反卷状，并向四周扩展生长，颜色也转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，且其为牛 樟芝的药用价值最丰富的部位。在台湾民俗医学上，牛樟芝具有祛风行气、化瘀活血、温中消积、解毒消肿以及 镇静止痛的功效，并视为上好的解毒剂，凡食物中毒，腹泻，呕吐，农药中毒均有解毒作 用，此外对改善肝、胃机能障碍及血液循环疾病均具有辅助治疗功效。牛樟芝如同一般 食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括三萜类化合物 (triterpenoids)、多糖体(polysaccharides，如 β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、维生 素(如维生素B、烟碱酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、微量元素(如钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodia acid)等， 此些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及 降胆固醇等多种功效，且有助于护肝及肝脏相关疾病的治疗。有关樟芝的成分研究，大多着重在大分子的多糖体(polysaccharides)和小 分子的三萜类(triterpenoids)和固醇类(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖 体，以不同单糖组成存在于其子实体及菌丝体中，但经光谱分析后皆含有具生理活性的 β-D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形 天然化合物的总称，牛樟芝所具的苦味即主要来自三萜类此成分，且其也是被研究最多的 成份。从子实体得到的三萜类化合物有antr0Cin、4，7-二甲氧基-5-甲基_1，3_苯并二 氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-l，3-benzodioxole)和 2，2 ‘，5，5 ‘-四甲氧基-3，4， 3'，4'-双-亚甲二氧基 _6，6' -二甲基联苯(2，2' ,5,5' -teramethoxy-3,4, 3 ‘， 4' -bi-methylenedioxy-6,6' -dimethylbiphenyl) (Chiang et al.，1995)，以麦角甾烧 (ergostane) ^J^^^STHlS^ft.^iItl antcinA> antcin B、antcin C、antcin E> antcin F、methyl antcinate G 禾口 methyl antcinateH(Cherng et al. , 1995,1996)。子实体另含 以麦角甾烧为骨架的化合物包含Zhankuic acid A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen and Yang, 1995 ；Yang 1996)，以羊毛留烷(Ianostane)为骨架的新化合物 15 α -乙酷-去氧硫L色多孑L菌酸(15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氧齿孑L酸 (dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孑L菌酸(dehydrasulphurenic acid)。虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分也陆续 被分析出，但究竟萃取物中的何种有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，并未发表具体 的相关有效成分，有待进一步实验研究来厘清，故若能找出该萃取物中所含真正有效抑制 肿瘤生长的成分，将有利于牛樟芝抑癌相关机转的研究，并对牛樟芝应用于癌症例如骨癌 的治疗与预防有莫大的帮助。
发明内容
为明了牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本发明由牛樟芝萃取物中 分离纯化出具下列结构式(1)的化合物；其中，X是氧(0)或硫(S)，Y是氧或硫是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3, R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m = 1 12 ;n = 1 12。如式⑴结构式的化合物中，较佳者为如下所示式(2)的化合物
权利要求
1. 一种将具有下列结构式的化合物利用于制备抑制骨癌肿瘤细胞生长的药物的应用其中，X是氧(0)或硫(S)，Y是氧或硫是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)ffl-CH3, R2是 氢基、甲基或(CH2)m-CH3, R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3, m = 1 12 ;n = 1 12。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是4-羟基-2，3- 二 甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2,6,
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离制得。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所分离制得。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物所分 离制得。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类或卤烷所组 成的组中。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述醇类是乙醇。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述骨癌肿瘤细胞是MG-63细胞系。
9.一种用于抑制骨癌肿瘤细胞生长的医药钮合物，包括有效剂量的根据权利要求1所 述的化合物以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中，所述化合物是4-羟基-2， 3 二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2,6,
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离 制得。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所 分离制得。
13.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃 取物所分离制得。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类或 卤烷所组成的组中。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，所述醇类是乙醇。
16.根据权利要求9所述的医药组合物，其中，所述骨癌肿瘤细胞是MG-63细胞系。10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
全文摘要
本发明是关于一种化合物的新用途，本发明是由牛樟芝萃取物中分离纯化而得4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，该环己烯酮化合物可应用于抑制骨癌肿瘤细胞的生长，同时可应用于抑制骨癌肿瘤细胞生长的医药组合物中。
文档编号A61K31/122GK102000047SQ20091017106
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月2日 优先权日2009年9月2日
发明者刘胜勇, 温武哲, 郭茂田 申请人:国鼎生物科技股份有限公司
技术领域：
本发明是关于一种化合物的新应用，尤其是关于一种利用由牛樟芝(Antrodia cinnamomea)萃取物中所分离纯化的化合物抑制骨癌肿瘤细胞生长的用途。
背景技术：
骨肉瘤，俗称骨癌(Osteosarcoma)，其是一种由骨骼系统长出的恶性肿瘤，且为骨 肿瘤中最常见的一种，会侵犯邻近的组织及器官，也可能会转移至远处的其它器官，好发于 年纪介于十岁至二十岁之间的小孩及青少年身上，且男性发生几率略高于女性。骨癌的致 病原因迄今未明，由它的原发部位和多发生于快速生长的年纪，显示其跟成骨细胞的活性 增加可能有关，而遗传因素在骨癌似乎也扮演一个角色，此外也可能与慢性发炎、辐射或病 毒感染有关。骨癌常发病于长骨末端，约有50%位于近膝盖处，会引起疼痛、肿胀，甚至于病理 性骨折，并可能出现运动功能障碍、局部出现肿块或其它非特异性症状如体重减轻、食欲不 振、轻度发烧或腰酸背痛等等，且其死亡率很高，因此骨癌为令人闻之色变的癌症。在六十 年代主要是采取截肢手术(amputation)治疗手术，然而病人截肢后于五年内的存活率也 相当低，随着化学治疗的长足进步，配合放射诊断学及手术技术的提升，目前骨癌的五年的 存活率已进步到70 80%之间，且可以预期达到长期的存活(long-term survival)，但仍 旧无法完全控制，且治疗时合并使用的多种化疗药物，均有很强的骨髓抑制效果，因此开发 有效且副作用小的治疗药物以供临床应用是有其必要，以供于临床治疗人类骨癌上既可降 低药物使用浓度并减少副作用，且可达较佳的治疗效果。牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在台湾民间又称为樟菇、樟菰、樟内菰、牛樟 菇或红樟，是本省独有的药用菇类，其属于非褶菌目(Aphylllophorales)、多孔菌科 (Polyporaceae)的多年生蕈菌类。由于樟芝在自然界中仅寄生于台湾特有的保育类牛樟木 树干的中空心材内壁组织上，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数 量更形稀少，且由于在自然状态下樟芝子实体的生长相当缓慢，所以野生樟芝数量稀少且 价格昂贵。牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具强烈的樟树香气，且形态 多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，之后其周边会呈现放射 反卷状，并向四周扩展生长，颜色也转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，且其为牛 樟芝的药用价值最丰富的部位。在台湾民俗医学上，牛樟芝具有祛风行气、化瘀活血、温中消积、解毒消肿以及 镇静止痛的功效，并视为上好的解毒剂，凡食物中毒，腹泻，呕吐，农药中毒均有解毒作 用，此外对改善肝、胃机能障碍及血液循环疾病均具有辅助治疗功效。牛樟芝如同一般 食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括三萜类化合物 (triterpenoids)、多糖体(polysaccharides，如 β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、维生 素(如维生素B、烟碱酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、微量元素(如钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodia acid)等， 此些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及 降胆固醇等多种功效，且有助于护肝及肝脏相关疾病的治疗。有关樟芝的成分研究，大多着重在大分子的多糖体(polysaccharides)和小 分子的三萜类(triterpenoids)和固醇类(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖 体，以不同单糖组成存在于其子实体及菌丝体中，但经光谱分析后皆含有具生理活性的 β-D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形 天然化合物的总称，牛樟芝所具的苦味即主要来自三萜类此成分，且其也是被研究最多的 成份。从子实体得到的三萜类化合物有antr0Cin、4，7-二甲氧基-5-甲基_1，3_苯并二 氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-l，3-benzodioxole)和 2，2 ‘，5，5 ‘-四甲氧基-3，4， 3'，4'-双-亚甲二氧基 _6，6' -二甲基联苯(2，2' ,5,5' -teramethoxy-3,4, 3 ‘， 4' -bi-methylenedioxy-6,6' -dimethylbiphenyl) (Chiang et al.，1995)，以麦角甾烧 (ergostane) ^J^^^STHlS^ft.^iItl antcinA> antcin B、antcin C、antcin E> antcin F、methyl antcinate G 禾口 methyl antcinateH(Cherng et al. , 1995,1996)。子实体另含 以麦角甾烧为骨架的化合物包含Zhankuic acid A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen and Yang, 1995 ；Yang 1996)，以羊毛留烷(Ianostane)为骨架的新化合物 15 α -乙酷-去氧硫L色多孑L菌酸(15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氧齿孑L酸 (dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孑L菌酸(dehydrasulphurenic acid)。虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分也陆续 被分析出，但究竟萃取物中的何种有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，并未发表具体 的相关有效成分，有待进一步实验研究来厘清，故若能找出该萃取物中所含真正有效抑制 肿瘤生长的成分，将有利于牛樟芝抑癌相关机转的研究，并对牛樟芝应用于癌症例如骨癌 的治疗与预防有莫大的帮助。
发明内容
为明了牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本发明由牛樟芝萃取物中 分离纯化出具下列结构式(1)的化合物；其中，X是氧(0)或硫(S)，Y是氧或硫是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3, R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m = 1 12 ;n = 1 12。如式⑴结构式的化合物中，较佳者为如下所示式(2)的化合物
权利要求
1. 一种将具有下列结构式的化合物利用于制备抑制骨癌肿瘤细胞生长的药物的应用其中，X是氧(0)或硫(S)，Y是氧或硫是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)ffl-CH3, R2是 氢基、甲基或(CH2)m-CH3, R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3, m = 1 12 ;n = 1 12。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是4-羟基-2，3- 二 甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2,6,
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离制得。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所分离制得。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物所分 离制得。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类或卤烷所组 成的组中。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述醇类是乙醇。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述骨癌肿瘤细胞是MG-63细胞系。
9.一种用于抑制骨癌肿瘤细胞生长的医药钮合物，包括有效剂量的根据权利要求1所 述的化合物以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中，所述化合物是4-羟基-2， 3 二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2,6,
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离 制得。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所 分离制得。
13.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃 取物所分离制得。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类或 卤烷所组成的组中。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，所述醇类是乙醇。
16.根据权利要求9所述的医药组合物，其中，所述骨癌肿瘤细胞是MG-63细胞系。10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
全文摘要
本发明是关于一种化合物的新用途，本发明是由牛樟芝萃取物中分离纯化而得4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，该环己烯酮化合物可应用于抑制骨癌肿瘤细胞的生长，同时可应用于抑制骨癌肿瘤细胞生长的医药组合物中。
文档编号A61K31/122GK102000047SQ20091017106
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月2日 优先权日2009年9月2日
发明者刘胜勇, 温武哲, 郭茂田 申请人:国鼎生物科技股份有限公司
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