用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物的制作方法
专利名称：用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种化合物的新应用，尤其是关于一种利用由牛樟芝(Antrodia cinnamomea)萃取物中所分离纯化的化合物抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的用途。
背景技术：
胰脏癌(pancreatic cancer)是西方国家造成癌症死亡的第四大恶性肿瘤，在 台湾也是十大癌症死因的第十位。约60%的胰脏癌发生于胰脏头部，约21%则可能侵犯 整个胰脏，在胰脏外分泌腺体肿瘤(exocrine pancreatic tumors)中，胰管上皮细胞腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma)为最常见的类型，占所有胰脏癌的85 90%。胰脏癌是一种攻击性强、致命性高的恶性病，此种癌症的治疗主要有外科手术治 疗、化学治疗及放射治疗三种，疗效以外科切除较佳，但仅有约15 20%的病人有机会接 受外科切除术，且五年存活率不超过20%以上。当胰脏肿瘤过大而无法手术完全去除时，则 病人需要接受放射线治疗，通常合并化学疗法两者，以提高治疗率，但对整体的存活并无太 大的帮助。此外，胰脏癌的预后非常差，主要原因是由于胰脏所在位置深藏于后腹壁而不易 于早期被发现，当肿瘤生长至相当大的程度才会出现症状，因此约有三分之二的病人在诊 断出此病时已有转移的现象。局部侵犯性或无法手术切除的胰脏癌的诊断确认通常是为时已晚，既无法以手术 来治愈，传统的化学治疗药物或放射治疗的帮助也有限，且化疗药物对人体造成的副作用 也不可小觑，因此开发有效且副作用小的治疗药物以供临床应用有即刻与强烈的需要。牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在台湾民间又称为樟菇、樟菰、樟内菰、牛 樟菇或红樟，是本省独有的药用菇类，其属于非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科 (Polyporaceae)的多年生蕈菌类。由于樟芝在自然界中仅寄生于台湾特有的保育类牛樟木 树干的中空心材内壁组织上，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数 量更形稀少，且由于在自然状态下樟芝子实体的生长相当缓慢，所以野生樟芝数量稀少且 价格昂贵。牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具强烈的樟树香气，且形态 多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，之后其周边会呈现放射 反卷状，并向四周扩展生长，颜色也转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，且其为牛 樟芝的药用价值最丰富的部位。在台湾民俗医学上，牛樟芝具有祛风行气、化瘀活血、温中消积、解毒消肿以及 镇静止痛的功效，并视为上好的解毒剂，凡食物中毒，腹泻，呕吐，农药中毒均有解毒作 用，此外对改善肝、胃机能障碍及血液循环疾病均具有辅助治疗功效。牛樟芝如同一般 食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括三萜类化合物 (triterpenoids)、多糖体(polysaccharides，如 β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、维生 素(如维生素B、烟碱酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、微量元素(如钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodia acid)等，
4这些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及 降胆固醇等多种功效，且有助于护肝及肝脏相关疾病的治疗。有关樟芝的成分研究，大多着重在大分子的多糖体(polysaccharides)和小 分子的三萜类(triterpenoids)和固醇类(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖 体，以不同单糖组成存在于其子实体及菌丝体中，但经光谱分析后皆含有具生理活性的 β-D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形 天然化合物的总称，牛樟芝所具的苦味即主要来自三萜类此成分，且其也是被研究最多的 成份。从子实体得到的三萜类化合物有antr0Cin、4，7-二甲氧基-5-甲基_1，3_苯并二 氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-l，3-benzodioxole)和 2，2 ‘，5，5 ‘-四甲氧基-3，4， 3'，4'-双-亚甲二氧基 _6，6' -二甲基联苯(2，2' ,5,5' -teramethoxy-3,4, 3 ‘， 4' -bi-methylenedioxy-6,6' -dimethylbiphenyl) (Chiang et al.，1995)，以麦角甾烧 (ergostane) ^J^^^STHlS^ft.^iItl antcinA> antcin B、antcin C、antcin E> antcin F、methyl antcinate G 禾口 methyl antcinateH(Cherng et al. , 1995,1996)。子实体另含 以麦角甾烧为骨架的化合物包含Zhankuic acid A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen and Yang, 1995 ；Yang 1996)，以羊毛留烷(Ianostane)为骨架的新化合物 15 α -乙酷-去氧硫L色多孑L菌酸(15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氧齿孑L酸 (dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孑L菌酸(dehydrasulphurenic acid)。虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分也陆续 被分析出，但究竟萃取物中的何种有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，并未发表具体 的相关有效成分，有待进一步实验研究来厘清，故若能找出该萃取物中所含真正有效抑制 肿瘤生长的成分，将有利于牛樟芝抑癌相关机转的研究，并对牛樟芝应用于癌症例如胰脏 癌的治疗与预防有莫大的帮助。
发明内容
为明了牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本发明由牛樟芝萃取物中 分离纯化出具下列结构式(1)的化合物；其中，X是氧(0)或硫(S)，Y是氧或硫是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3, R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m = 1 12 ;n = 1 12。如式⑴结构式的化合物中，较佳者为如下所示式(2)的化合物
权利要求
1. 一种将具有下列结构式的化合物利用于制备抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的药物的应用
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是4-羟基-2，3-二 甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2, 6, 10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离制得。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所分离制得。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物所分 离制得。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类及卤烷所组 成的组中。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述醇类是乙醇。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胰脏癌肿瘤细胞是胰脏腺癌肿瘤细胞。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述胰脏腺癌肿瘤细胞是BxPC-3细胞系。
10.一种用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物，包括有效剂量的根据权利要求 1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述化合物是4-羟基-2， 3- 二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2, 6, 10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离 制得。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所 分离制得。
14.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃 取物所分离制得。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类及 卤烷所组成的组中。
16.根据权利要求15所述的医药组合物，其中，所述醇类是乙醇。
17.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述胰脏癌肿瘤细胞是胰脏腺癌肿瘤细胞。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其中，所述胰脏腺癌肿瘤细胞是BxPC-3细胞系。
全文摘要
本发明是关于一种化合物的新用途，本发明是由牛樟芝萃取物中分离纯化而得4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，该环己烯酮化合物可应用于抑制胰脏癌肿瘤细胞的生长，同时可应用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物中。
文档编号A61K31/122GK102000046SQ20091017106
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月2日 优先权日2009年9月2日
发明者刘胜勇, 温武哲, 郭茂田 申请人:国鼎生物科技股份有限公司
技术领域：
本发明是关于一种化合物的新应用，尤其是关于一种利用由牛樟芝(Antrodia cinnamomea)萃取物中所分离纯化的化合物抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的用途。
背景技术：
胰脏癌(pancreatic cancer)是西方国家造成癌症死亡的第四大恶性肿瘤，在 台湾也是十大癌症死因的第十位。约60%的胰脏癌发生于胰脏头部，约21%则可能侵犯 整个胰脏，在胰脏外分泌腺体肿瘤(exocrine pancreatic tumors)中，胰管上皮细胞腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma)为最常见的类型，占所有胰脏癌的85 90%。胰脏癌是一种攻击性强、致命性高的恶性病，此种癌症的治疗主要有外科手术治 疗、化学治疗及放射治疗三种，疗效以外科切除较佳，但仅有约15 20%的病人有机会接 受外科切除术，且五年存活率不超过20%以上。当胰脏肿瘤过大而无法手术完全去除时，则 病人需要接受放射线治疗，通常合并化学疗法两者，以提高治疗率，但对整体的存活并无太 大的帮助。此外，胰脏癌的预后非常差，主要原因是由于胰脏所在位置深藏于后腹壁而不易 于早期被发现，当肿瘤生长至相当大的程度才会出现症状，因此约有三分之二的病人在诊 断出此病时已有转移的现象。局部侵犯性或无法手术切除的胰脏癌的诊断确认通常是为时已晚，既无法以手术 来治愈，传统的化学治疗药物或放射治疗的帮助也有限，且化疗药物对人体造成的副作用 也不可小觑，因此开发有效且副作用小的治疗药物以供临床应用有即刻与强烈的需要。牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在台湾民间又称为樟菇、樟菰、樟内菰、牛 樟菇或红樟，是本省独有的药用菇类，其属于非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科 (Polyporaceae)的多年生蕈菌类。由于樟芝在自然界中仅寄生于台湾特有的保育类牛樟木 树干的中空心材内壁组织上，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数 量更形稀少，且由于在自然状态下樟芝子实体的生长相当缓慢，所以野生樟芝数量稀少且 价格昂贵。牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具强烈的樟树香气，且形态 多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，之后其周边会呈现放射 反卷状，并向四周扩展生长，颜色也转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，且其为牛 樟芝的药用价值最丰富的部位。在台湾民俗医学上，牛樟芝具有祛风行气、化瘀活血、温中消积、解毒消肿以及 镇静止痛的功效，并视为上好的解毒剂，凡食物中毒，腹泻，呕吐，农药中毒均有解毒作 用，此外对改善肝、胃机能障碍及血液循环疾病均具有辅助治疗功效。牛樟芝如同一般 食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括三萜类化合物 (triterpenoids)、多糖体(polysaccharides，如 β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、维生 素(如维生素B、烟碱酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、微量元素(如钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodia acid)等，
4这些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及 降胆固醇等多种功效，且有助于护肝及肝脏相关疾病的治疗。有关樟芝的成分研究，大多着重在大分子的多糖体(polysaccharides)和小 分子的三萜类(triterpenoids)和固醇类(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖 体，以不同单糖组成存在于其子实体及菌丝体中，但经光谱分析后皆含有具生理活性的 β-D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形 天然化合物的总称，牛樟芝所具的苦味即主要来自三萜类此成分，且其也是被研究最多的 成份。从子实体得到的三萜类化合物有antr0Cin、4，7-二甲氧基-5-甲基_1，3_苯并二 氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-l，3-benzodioxole)和 2，2 ‘，5，5 ‘-四甲氧基-3，4， 3'，4'-双-亚甲二氧基 _6，6' -二甲基联苯(2，2' ,5,5' -teramethoxy-3,4, 3 ‘， 4' -bi-methylenedioxy-6,6' -dimethylbiphenyl) (Chiang et al.，1995)，以麦角甾烧 (ergostane) ^J^^^STHlS^ft.^iItl antcinA> antcin B、antcin C、antcin E> antcin F、methyl antcinate G 禾口 methyl antcinateH(Cherng et al. , 1995,1996)。子实体另含 以麦角甾烧为骨架的化合物包含Zhankuic acid A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen and Yang, 1995 ；Yang 1996)，以羊毛留烷(Ianostane)为骨架的新化合物 15 α -乙酷-去氧硫L色多孑L菌酸(15 α -acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氧齿孑L酸 (dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孑L菌酸(dehydrasulphurenic acid)。虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分也陆续 被分析出，但究竟萃取物中的何种有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，并未发表具体 的相关有效成分，有待进一步实验研究来厘清，故若能找出该萃取物中所含真正有效抑制 肿瘤生长的成分，将有利于牛樟芝抑癌相关机转的研究，并对牛樟芝应用于癌症例如胰脏 癌的治疗与预防有莫大的帮助。
发明内容
为明了牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本发明由牛樟芝萃取物中 分离纯化出具下列结构式(1)的化合物；其中，X是氧(0)或硫(S)，Y是氧或硫是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3, R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m = 1 12 ;n = 1 12。如式⑴结构式的化合物中，较佳者为如下所示式(2)的化合物
权利要求
1. 一种将具有下列结构式的化合物利用于制备抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的药物的应用
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是4-羟基-2，3-二 甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2, 6, 10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离制得。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所分离制得。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物所分 离制得。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类及卤烷所组 成的组中。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述醇类是乙醇。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胰脏癌肿瘤细胞是胰脏腺癌肿瘤细胞。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述胰脏腺癌肿瘤细胞是BxPC-3细胞系。
10.一种用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物，包括有效剂量的根据权利要求 1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述化合物是4-羟基-2， 3- 二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)_2_环己烯 酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5(3,7,ll-trimethyl-dodeca-2, 6, 10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离 制得。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所 分离制得。
14.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃 取物所分离制得。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类及 卤烷所组成的组中。
16.根据权利要求15所述的医药组合物，其中，所述醇类是乙醇。
17.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述胰脏癌肿瘤细胞是胰脏腺癌肿瘤细胞。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其中，所述胰脏腺癌肿瘤细胞是BxPC-3细胞系。
全文摘要
本发明是关于一种化合物的新用途，本发明是由牛樟芝萃取物中分离纯化而得4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，该环己烯酮化合物可应用于抑制胰脏癌肿瘤细胞的生长，同时可应用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物中。
文档编号A61K31/122GK102000046SQ20091017106
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月2日 优先权日2009年9月2日
发明者刘胜勇, 温武哲, 郭茂田 申请人:国鼎生物科技股份有限公司
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