作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物的制作方法

专利名称：：作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(A)、(B)、(C)或(D)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐或它们的氢化衍生物在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用，6NR,其中&和R2彼此独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单_或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此独立地是从0至4的数字并且包括0禾口4;R5是氢、各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环_脂族基团、各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环或杂环_脂族基团或具有最多30个碳原子的酰基；X代表2个氢原子；1个氢原子和羟基；0;或氢和低级烷氧基；Q和Q'各自独立地是可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。这里所用的术语"有机骨架"指的是药理学上可接受的有机化学结构，例如但不限于烃基或酰基Ac，这些基团优选具有最多30个碳原子。烃基是优选具有最多总共有30个碳原子，尤其是18个碳原子的无环(脂族)、碳环或碳环_无环烃基，其可以是饱和或不饱和的、未取代或取代的。其在无环和/或环状部分还可以包含替代一、二或多个碳原子的相同或不同的杂原子，尤其是例如氧、硫和氮；在环状部分的情况中，其指的是杂环基或杂环-无环基团。不饱和的基团是那些包含一个或多个，尤其是共轭和/或被孤立重键(双和/或三键)的基团。术语"环状基团"还包括芳族基团，例如那些其中至少一个6元碳环或一个5-至8元杂环包含最大数目的非-累积双键的基团。其中至少一个环是6元芳族环(即苯环)形式的碳环基团被称为芳基。无环的未取代的烃基尤其是指直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。在相应的不饱和基团中，双键尤其是位于该自由价a-位以远的位置上。碳环的烃基尤其是单_、二_或多环的环烷基、环烯基或环二烯基或相应的芳基。优选的是具有最多14个，尤其是12个环碳原子并具有3-至8元，优选5-至7元，尤其是6_元环的基团；它们还可以带有一个或多个，例如两个无环基团，例如上述的那些基团，并且尤其是低级烷基或其它碳环基团。碳环-无环基团是那些带有一个或多个上述的碳环、任选是芳族的基团的无环基团、尤其是具有最多10个碳原子，优选最多6个碳原子的无环基团，尤其是例如甲基、乙基或乙烯基。可提及的尤其是环烷基_低级烷基和芳基_低级烷基，以及其在环和/或链中为不饱和的类似物，它们在链的末端碳原子上携带着环。无环(脂族)基团或碳环基团之间的连接基团可以非限制性地选自直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基、醚化或酯化的羟基、氨基、-o-、-s-、羰基、碳酰二氧基、-NO-、-50-、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。本发明特别是涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用，其中(II)是化合物(I)部分氢化的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中&和R2彼此独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单_或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此独立地是从0至4的数字并且包括0禾口4;n'和m'彼此独立地是从0至4的数字并且包括0和4;R3、R4、R8和R1Q彼此独立地是氢、-0-、具有最多30个碳原子的酰基、各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环_脂族基团、各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环或杂环_脂族基团、具有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或如果R3是具有最多30个碳原子的酰基，则R4不是酰基；p在R4不存的情况中是0，或在R3和R4都存在并且各自是上述基团中的一种的情况中是l;R5是氢、各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环_脂族基团、各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环或杂环_脂族基团或具有最多30个碳原子的酰基；R7、R6和R9是酰基或_(低级烷基)_酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基，羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单_或N，N-二_取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X代表2个氢原子；1个氢原子和羟基；0;或氢和低级烷氧基；Z代表氢或低级烷基；并且环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氢原子所代替，并且环B中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子所代替，并且环A中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并被总共8个氢原子所代替。上文和下文中所用的常规术语优选具有下面的含义前缀"低级"表示相关基团优选具有最多7个碳原子并且包括7个碳原子在内，尤其是具有最多4个碳原子并且包括4个碳原子在内。低级烷基尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且还包括戊基、己基或庚基。未取代的或取代的烷基优选是CrG。烷基，尤其是低级烷基，有代表性的基团有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其可以是未取代的或取代的，尤其是被卤素如氟、氯、溴或碘、c6-c14芳基如苯基或萘基、羟基、醚化的羟基如低级烷氧基、苯基_低级烷氧基或苯氧基、酯化的羟基如低级烷酰氧基或苯甲酰氧基、氨基、单_或二取代的氨基如低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、取代的巯基如低级烷硫基、羧基、酯化的羧基如低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基如N-低级烷基氨基甲酰基或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、磺基、取代的磺基如低级链烷磺酰基或低级烷氧基磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二取代的氨基磺酰基如N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基所取代。卤素优选是氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。醚化的羟基尤其是低级烷氧基丄6-(:14芳氧基如苯氧基或C6_C14芳基_低级烷氧基如苄氧基。酯化的羟基优选是低级烷酰氧基或C6_C14芳基羰基氧基如苯甲酰氧基。单-或二取代的氨基尤其是被低级烷基丄6-(:14芳基丄6-(:14芳基_低级烷基、低级烷酰基或c6-c12芳基羰基所单取代或二取代的氨基。取代的巯基尤其是低级烷硫基丄6-(:14芳硫基丄6-(:14芳基-低级烷硫基、低级烷酰硫基或c6-c14芳基-低级烷酰硫基。酯化的羧基尤其是低级烷氧基羰基、(:6-(:14芳基-低级烷氧基羰基或C6_C14芳氧基羰基。N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其是被低级烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基。10取代的磺酰基尤其是C6_C14芳基磺酰基，如甲苯磺酰基、C6_C14芳基_低级链烷磺酰基或低级链烷磺酰基。N-单-或N，N-二取代的氨基磺酰基尤其是被低级烷基、C6_C14芳基或C6_C14芳基_低级烷基N-单取代或N，N-二取代的氨基磺酰基。C6_C14芳基是在环系中具有6至14个碳原子的芳基，如苯基、萘基、芴基或茚基，其可以是未取代的或取代的，尤其是被卤素如氟、氯、溴或碘、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二_(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基所取代。指数n和m各自优选是l、2或尤其是0。一般而言，尤其优选其中n和m各自是O(零)的式I化合物。具有最多29个碳原子的脂族烃基R3、R4、R8或R1Q可以被无环取代基所取代并且优选具有最多18个，尤其是最多12个碳原子，并且通常具有不超过7个碳原子，它们可以是饱和或不饱和的并且尤其是未取代的或被无环取代基所取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且还包括正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基有例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2_或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基有例如1-戊_2，4-二烯基；低级炔基有例如炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键尤其是位于该自由价的a-位以远的位置上。取代基尤其是下文所定义的作为R°的取代基的酰基，优选是游离或酯化的羧基，如羧基或低级烷氧基羰基、氰基或二_低级烷基氨基。各自具有最多29个碳原子的碳环或碳环_脂族基团R3、R4、R8或R1Q尤其是可以以未取代的形式或被下文所提到的作为R°取代基的基团所取代的形式存在的芳族、脂环族、脂环族-脂族或芳族-脂族基团。芳族基团(芳基)13或14最优选是苯基，也优选萘基，如1-或2-萘基、联苯基，如尤其是4-联苯基，并且也可以是蒽基、荷基和奧基、以及其具有一个或多个饱和环的芳族类似物，其可以以未取代的形式存在或者可以被下文中提到的作为R°的取代基的基团所取代。优选的芳族_脂族基团是芳基_低级烷基_和芳基_低级链烯基，例如具有末端苯基的苯基_低级烷基或苯基_低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基，以及肉桂基，并且还有l-或2-萘基甲基。带有无环基团的芳基有例如低级烷基，可特别提及的有邻_、间_和对_甲苯基和具有位于各种位置的甲基的二甲苯基。具有最多29个碳原子的脂环族基团R3、R4、R8或R1Q尤其是取代或优选是未取代的单-、二-或多环的环烷基_、环烯基_或环二烯基。优选具有最多14个，尤其是12个环碳原子和3至8元，优选5至7元，并且尤其是6元环的基团，其还可以带有一个或多个例如两个脂族烃基，例如上述那些基团，尤其是低级烷基，或其它脂环族基团。优选的取代基是下文关于R°所提到的无环取代基。具有最多29个碳原子的脂环族_脂族基团R3、R4、R8或R1Q是其中无环基团带有11一个或多个上文所定义的脂环族基团的基团，所说的无环基团尤其是具有最多7个，优选最多4个碳原子的基团，尤其是例如甲基、乙基和乙烯基。可特别提及的有环烷基_低级烷基以及其在环和/或链中不饱和但不是芳族基团的类似物，其在链的末端碳原子上携带着环。优选的取代基是下文关于RO所提到的无环取代基。各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环基团R3、R4、R8或R1Q尤其是单环的，但也可以是二_或多环的具有芳族特性的、氮杂_、硫杂_、氧杂_、硫氮杂-、氧氮杂-、二氮杂-、三氮杂-或四氮杂环状基团，以及相应的部分或尤其是完全饱和的这种类型的基团，如果需要的话，这些基团还可以带有无环、碳环或杂环基团和/或可被官能团单_、二_或多取代，所说官能团优选是上面所定义的作为脂族烃基的取代基的那些基团。其更优选是未取代或取代的含有氮、氧或硫原子的单环基团，如2-氮丙啶基，并且尤其是该类型的芳族基团，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基；含有氮、硫或氧原子的类似的二环基团有例如喷哚基，代表性地为2-或3-喷哚基、喹啉基，代表性地为2-或4-喹啉基、异喹啉基，代表性地为3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，代表性地为2-苯并呋喃基、色烯基，代表性地为3-色烯基或苯并噻吩基，代表性地为2-或3-苯并噻吩基；优选的含有多个杂原子的单环和二环基团有例如咪唑基，代表性地为2-或4-咪唑基、嘧啶基，代表性地为2-或4-嘧啶基，噁唑基，代表性地为2-噁唑基、异噁唑基，代表性地为3-异噁唑基或噻唑基，代表性地为2-噻唑基、以及苯并咪唑基，代表性地为2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，代表性地为2-苯并噁唑基或喹唑啉基，代表性地为2-喹唑啉基。还包括适合的部分或尤其是完全饱和的类似基团，如2-四氢呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基，以及2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基和N-单-或N，N'-二-低级烷基_2_哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个无环、碳环或杂环基团，尤其是上述的那些基团。该杂环基团R3或R4的自由价必须源自其碳原子之一。杂环可以是未取代的或被一个或多个、优选被一个或两个下面所举出的R°的取代基所取代。杂环-脂族基团R3、R4、R8或R1Q尤其是低级烷基，尤其是具有最多7个，优选具有最多4个碳原子的基团，例如上述那些基团，其带有一、二或多个杂环基团，例如在前一段中所举出的那些基团，该杂环也可以通过它的一个氮原子连接到该脂族链上。优选的杂环-脂族基团&有例如咪唑-1_基甲基、4-甲基哌嗪-l-基甲基、哌嗪-l-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基以及吡啶-3-基甲基。杂环可以是未取代的或被一个或多个，优选被一个或两个下文所举出的R°的取代基所取代。各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多10个杂原子的杂脂族基团R3、R4、Rs或Ri。是一种脂族基团，其中，有一、二或多个碳原子被相同或不同的杂原子，例如尤其是氧、硫和氮原子所代替。尤其优选的杂脂族基团I^的排列采取氧杂烷基的形式，其中，优选是在直链烷基中的一个或多个碳原子被氧原子所代替，氧原子优选彼此之间间隔数个(尤其是2个)碳原子，从而形成一种重复的基团，如果需要的话，是多个重复基团(0-CH2-CH2_),，其中q二l至7。除酰基之外，尤其优选的R3、R4、R8或R1Q是低级烷基，特别是甲基或乙基；低级烷氧基羰基_低级烷基，尤其是甲氧基羰基甲基或2_(叔丁氧基羰基)乙基；羧基_低级烷基，尤其是羧基甲基或2-羧基乙基；或氰基_低级烷基，尤其是2-氰基乙基。具有最多30个碳原子的酰基R3、R4、R6、R7、R8、R9或R1Q得自羧酸(如果需要可以对其进行官能团修饰)、有机磺酸或磷酸，如焦_或正磷酸，如果需要的话可以被酯化。被称为Ac1并且得自羧酸的酰基(如果需要的话可以进行官能团修饰)尤其是式Y-C(=W)-的酰基，其中W是氧、硫或亚氨基并且Y是氢、具有最多29个碳原子的烃基R°、烃氧基R。-0-、氨基或取代的氨基，尤其是式R°HN-或R°R°N-(其中R°基团可以彼此相同或不同)的基团。烃基IT是各自具有最多20个碳原子，尤其是最多18个碳原子的无环(脂族的)、碳环的或碳环_无环烃基，并且是饱和或不饱和的、未取代或取代的。其在非环和/或环状部分可以有一、二或多个碳原子被相同或不同的杂原子，例如尤其是氧、硫和氮原子所代替；在后一种情况中，其被描述为杂环基或杂环-无环基团。不饱和基团是那些包含一个或多个，尤其是共轭和/或孤立重键(双或三键)的基团。术语环状基团还包括芳族和具有共轭双键的非_芳族基团，例如其中至少一个6元碳环或5-至8元杂环包含最多数目的非_累积双键的那些基团。其中至少一个环以6元芳环(即苯环)形式存在的碳环基团被定义为芳基。无环的未取代的烃基R°尤其是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基R。有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基；低级链烯基有例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2_或3-甲基烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基有例如1-戊_2，4-二烯基；低级炔基有例如炔丙基或2-丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键尤其是位于该自由价a-位以远的位置上。碳环烃基R。尤其是单_、二_或多环的环烷基_、环烯基_或环二烯基或相应的芳基。优选的是具有最多14个，尤其是12个环碳原子和3至8元，优选5至7元，并且最优选是6元环的基团，其中所说的环可以带有一个或多个，例如两个无环基团，例如上面所举出的那些基团，尤其是低级烷基或其它碳环基团。碳环-无环基团是其中无环基团，尤其是具有最多7个、优选最多4个碳原子的无环基团，例如甲基、乙基和乙烯基带有一个或两个以上定义的碳环基团、如果需要的话可以是芳族基团的那些基团。尤其可提及的有环烷基_低级烷基和芳基_低级烷基，以及其在环和/或链中是不饱和的类似物，并且其在链的末端碳原子上携带着环。环烷基R。最优选具有3到最多10个、并且包括10个碳原子，并且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及二环[2，2，2]辛基，2-二环[2，2，1]庚基和金刚烷基，其还可以被1、2或多个例如低级烷基，尤其是甲基所取代；环烯基是例如在1_、2-或3-位带有双键的上述单环环烷基之一。环烷基_低级烷基或_低级链烯基是例如被上面所列举的环烷基之一所取代的_甲基、-1-或_2-乙基、-1-或-2-乙烯基、-l-、-2-或-3-丙基或-烯丙基，优选在直链末端被取代的基团。芳基RQ最优选是苯基，还可以是萘基，如1-或2-萘基、联苯基，例如尤其是4-联苯基，并且也可以是蒽基、芴基和奧基、以及其具有一个或多个饱和环的芳族类似物。优选的芳基_低级烷基和_低级链烯基有例如具有末端苯基的苯基_低级烷基或苯基_低级链烯基，如例如节基、苯乙基、1_、2-或3-苯基丙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基、以及肉桂基，并且还可以是1-或2-萘基甲基。芳基可以是未取代的或取代的。包括杂环-无环基团在内的杂环基尤其是具有芳族特性的单环，但也可以是二环或多环的氮杂_、硫杂_、氧杂_、硫氮杂_、氧氮杂_、二氮杂_、三氮杂_或四氮杂环，以及部分或最优选是完全饱和的该类型的相应的杂环基团；如果需要的话，例如在上述碳环或芳基的情况中，这些基团还可以带有无环、碳环或杂环的基团和/或可以被官能团所单-、二_或多取代。杂环_无环基团中的无环部分具有例如相应的碳环_无环基团中所示的含义。最优选地，它们是含有氮、氧或硫原子的未取代或取代的单环基团，如2-氮丙啶基，并且尤其是这种类型的芳族基团，如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、卩比啶基，例如2_、3-或4-吡啶基，并且还可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基；含有氧、硫或氮原子的类似的双环基团有例如吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、异喹啉基，有代表性的是3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基或苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；优选的具有多个杂原子的单环和双环基团有例如咪唑基，有代表性的是2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、异噁唑基，有代表性的是3-异噁唑基或噻唑基，有代表性的是2-噻唑基和苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基或喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基。也包括适宜的部分或尤其是完全饱和的类似基团，如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或3-妣咯烷基、2-、3-或4-哌啶基，并且还有2-或3-吗啉基、2_或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基和N，N'-二-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团也可以带有一个或多个无环、碳环的或杂环的基团，尤其是上述的那些基团。杂环-无环基团尤其是得自含有最多7个，优选最多4个碳原子的无环基团，例如上面所列举的那些基团的基团，并且可以带有一、二或多个杂环基团，例如上面所列举的那些基团，该环也可以通过其氮原子之一与该脂族链相连。正如已经提及的那样，烃基(包括杂环基)可以被一、二或多个相同或不同的取代基(官能团)所取代；可以考虑下面取代基中的一个或多个低级烷基；游离、醚化和酯化的羟基；羧基和酯化的羧基；巯基-和低级烷硫基-，并且如果需要的话，可以是取代的苯硫基；卤素原子，有代表性的是氯和氟，但是也可以是溴和碘；卤素-低级烷基；以甲酰基(即醛基)和酮基形式存在的氧代基团，其还可以以相应的縮醛或縮酮的形式存在；叠氮基；硝基；氰基；伯、仲并且优选是叔氨基、氨基-低级烷基、单-或二取代的氨基-低级烷基、被常规保护基团(尤其是低级烷氧基羰基，有代表性的是叔丁氧基羰基)保护的伯或仲氨基、低级亚烷二氧基，以及游离或官能团修饰的磺基，有代表性的是以游离或盐形式存在的氨磺酰基或磺基。该烃基还可以带有游离形式的或带有一个或两个取代基的氨基甲酰基、脲基或胍基，以及氰基。上面所用的"基团"也指单个的基团。卤素-低级烷基优选包含1至3个卤素原子；优选是三氟甲基或氯甲基。以取代基的形式存在于烃基中的醚化的羟基有例如低级烷氧基，有代表性的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，其还可以被取代，尤其是被下面的基团所取代(i)杂环，该杂环优选含有4至12个环原子，可以是不饱和的或者可以是部分或完全饱和的单环或双环基团，并且可以包含最多3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且最优选是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、卩比啶基，例如2-、3_或4-吡啶基，并且还可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚14基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、异喹啉基，有代表性的是3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基，苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、异噁唑基，有代表性的是3-异噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基、l-、2-或3-吡咯烷基、l-、2-、3-或4-哌啶基、l-、2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基或N，N'-二-低级烷基_2-哌嗪基；和(ii)卣素原子，例如尤其是在2-位上被单_、二-或多取代，例如在2，2，2-三氯乙氧基、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基中的那样，或被(iii)羟基或(iv)低级烷氧基取代，优选单取代，尤其是在2-位被取代，例如在2-甲氧基乙氧基中的那样。该类醚化的羟基还可以是未取代或取代的苯氧基和苯基-低级烷氧基，例如尤其是苄氧基、二苯甲基氧基和三苯基甲氧基(三苯甲基氧基)，以及杂环氧基，其中所说的杂环优选含有4至12个环原子，可以是不饱和的或部分或完全饱和的单环或双环，并且可以包含最多3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且最优选是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、卩比啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，并且还可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、异喹啉基，有代表性的是3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、异噁唑基，有代表性的是3-异噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基、l-、2-或3-吡咯烷基、l-、2-、3-或4-哌啶基、l-、2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基或N，N'-二-低级烷基-2-哌嗪基；例如尤其是2-或4-四氢吡喃氧基。本文中，醚化的羟基包括甲硅烷化的羟基，有代表性的是例如三-低级烷基甲硅烷氧基，有代表性的是三甲基甲硅烷氧基和二甲基_叔丁基甲硅烷氧基，或苯基二_低级烷基甲硅烷氧基和低级烷基_二苯基甲硅烷氧基。以取代基形式存在于烃基中的酯化的羟基有例如低级烷酰氧基。以取代基形式存在于烃基中的羧基是一种其中的氢原子被上述烃基团之一，优选低级烷基_或苯基_低级烷基所替代的基团；酯化的羧基的实例是低级烷氧基羰基或苯基_低级烷氧基羰基，如果需要的话其可以在苯基部分被取代，尤其是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和节氧基羰基，以及内酯化的羧基。作为烃基取代基的伯氨基_NH2也可以以被常规保护基团所保护的形式存在。仲氨基带有一个替代两个氢原子之一的烃基，优选是未取代的烃基，有代表性的是上面所列举的烃基之一，尤其是低级烷基，并且其也可以以被保护的形式存在。以取代基形式存在于烃基中的叔氨基带有2个不同的或优选是相同的烃基(包括杂环基)，如上述的未取代的烃基，尤其是低级烷基。优选的氨基是一种式Ru(R12)N_的基团，其中Ru和R12各自独立地是氢、未取代的15无环烃基(例如尤其是Q-Q烷基或C2_C4链烯基)或单环的芳基、芳烷基或芳基链烯基，如果需要的话可以被Q-Q-烷基、Q-Q-烷氧基、卤素和/或硝基所取代，并且具有最多10个碳原子，其中包含碳的基团可以通过碳-碳键或氧原子、硫原子或氮原子相互连接，并且如果需要的话，该氮原子可以被烃基所取代。在该类情况中，其与氨基的氮原子形成一个含氮的杂环。下面是尤其优选的二取代氨基的实例二-低级烷基氨基，有代表性的是二甲基氨基或二乙基氨基、妣咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4_低级烷基哌嗪-1-基、吗啉_4-基、硫代吗啉-4-基和哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基，以及二苯基氨基和二苄基氨基，如果需要的话其可以被取代，尤其是在苯基部分被取代，例如被低级_烷基、低级_烷氧基、卤素和/或硝基所取代；被保护的基团尤其是低级烷氧基羰基氨基，有代表性的是叔丁氧基羰基氨基、苯基_低级烷氧基羰基氨基，有代表性的是4-甲氧基节氧基羰基氨基和9-荷基甲氧基羰基氨基。氨基-低级烷基最优选是在该低级烷基链的1-位被氨基所取代，并且尤其是氨基甲基。单-或二取代的氨基_低级烷基是被一或两个基团所取代的氨基_低级烷基，其中氨基_低级烷基最优选是在该低级烷基链的1-位上被氨基所取代，并且尤其是氨基甲基；这里的氨基取代基优选(如果两个取代基彼此独立地存在于各氨基中)选自低级烷基，如尤其是甲基、乙基或正丙基、羟基-低级烷基，有代表性的是2-羟基乙基、CfC8环烷基，尤其是环己基、氨基_低级烷基，有代表性的是3-氨基丙基或4-氨基丁基J-单-或N，N-二(低级烷基)_氨基_低级烷基，有代表性的是3-(N，N-二甲基氨基)丙基、氨基、^单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基。二取代的氨基-低级烷基还可以是通过氮原子(优选在1-位上)与低级烷基相结合并且具有0至2个，尤其是0或1个选自氧、氮和硫的其它杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环基，其是未取代或取代的，尤其是被一或两个选自低级烷基、尤其是甲基，以及氧代基团的基团所取代。这里优选的是吡咯烷-l-基(l-吡咯烷基)、哌啶-l-基(l-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)、4-低级烷基哌嗪-1-基，有代表性的是4-甲基哌嗪-1-基、咪唑啉-1-基(1-咪唑基)、吗啉-4-基(4-吗啉基)，或硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基或S，S-二氧代硫代吗啉-4-基。低级亚烷基二氧基尤其是亚甲二氧基。带有一或两个取代基的氨基甲酰基尤其是在氮上被一或两个基团所取代的氨基羰基(氨基甲酰基)；这里的氨基取代基优选是(如果2个取代基彼此独立地存在于各氨基中)选自低级烷基，例如尤其是甲基、乙基或正丙基、羟基_低级烷基，有代表性的是2-羟基乙基、CfC8环烷基，尤其是环己基、氨基-低级烷基，有代表性的是3-氨基丙基或4-氨基丁基、N-单-或N，N-二(低级烷基)_氨基_低级烷基，有代表性的是3-(N，N-二甲基氨基)丙基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二-(羟基-低级烷基)氨基；在氨基甲酰基中的二取代的氨基还可以是含有一个结合氮原子和0至2个，尤其是0或1个选自氮、氧和硫的其它杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环，其是未取代或取代的，尤其是被一或两个选自低级烷基、尤其是甲基，以及氧代基团的基团所取代。这里优选的是吡咯烷-1-基(1-吡咯烷基)、哌啶-1-基(1-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)、4_低级烷基哌嗪-1-基，有代表性的是4-甲基哌嗪-1-基、咪唑啉-1-基(1-咪唑基)、吗16啉-4-基(4-吗啉基)，或硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基或S，S-二氧代硫代吗啉-4-基。被称为Ac2的得自有机磺酸的酰基尤其是一种式R°_S02-的基团，其中R°是如上面一般和特定含义中所定义的烃基，通常优选后者。尤其优选的是低级烷基苯基磺酰基，尤其是4_甲苯磺酰基。被称为A的得自磷酸的酰基(如果需要的话可以被酯化)尤其是一种式R°0(R°0)P(=0)-的基团，其中的基团IT彼此独立地如上面所示的一般和特定含义中所定义。上文和下文中所给出的关于取代基的整理后的数据被认为是优选的。本发明优选的化合物有例如其中R°具有下面优选含义的那些化合物低级烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低级烷基，其中的氨基未被保护或被常规的氨基保护基所保护——尤其是被低级烷氧基羰基，有代表性的是叔_低级烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基所保护——例如氨基甲基、R，S-、R-或优选的S-l-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或优选的S-l-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基_低级烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低级烷氧基羰基_低级烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；氰基-低级烷基，有代表性的是2-氰基乙基；四氢吡喃氧基_低级烷基，有代表性的是4-(四氢吡喃基)_氧基甲基、吗啉_4-基_低级烷基，有代表性的是2_(吗啉-4-基)乙基；苯基；低级烷基苯基，有代表性的是4_甲基苯基；低级烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-l-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低级烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基；卤代-低级烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；吡咯烷-l-基苯基，有代表性的是4_吡咯烷-1-基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4_(咪唑-1-基)苯基；哌嗪-1-基苯基，有代表性的是4_哌嗪-1-基苯基；(4_低级烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基；吗啉-4-基苯基，有代表性的是4-吗啉-4-基苯基；吡咯烷-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；咪唑-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基-甲基)苯基；哌嗪-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4_低级烷基哌嗪-1-基甲基)-苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；吗啉-4-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-吗啉-4-基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基羰基苯基或(4-低级烷基-哌嗪-l-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基。优选的酰基Ac1是式R°-C0-的羧酸的酰基，其中R°具有以上一般和优选的烃基R°的含义之一。尤其优选的基团RO是低级烷基，尤其是甲基或乙基；氨基-低级烷基，其中的氨基未被保护或被常规的氨基保护基团所保护，尤其是被低级烷氧基羰基，有代表性的是叔_低级烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基所保护，例如氨基甲基、R，S-、R-或优选的S-l-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或优选的S-l-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基_低级烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低级烷氧基羰基_低级烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；四氢吡喃氧基-低级烷基，有代表性的是4-(四氢吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-l-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低级烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基；卤代_低级烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4_(咪唑-1-基)苯基；吡咯烷-1-基_低级烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；呢嗪-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低级烷基哌嗪-1-基甲基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；吗啉-4-基-低级烷基苯基，有代表性的是4_吗啉-4_基甲基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-l-基羰基苯基或(4-低级烷基哌嗪-l-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基。进一步优选的酰基Ac1得自碳酸的单酯，并且可用式R°_0-C0-表示。低级烷基，尤其是叔丁基是这些衍生物中尤其优选的烃基R°。另一种优选的酰基Ac^得自碳酸(或者也可以是硫代碳酸)的酰胺，并且可用式R。HN-C(=W)-或R°R°N-C(=W)-表示，其中R°彼此独立地如上面所定义，并且W是硫并且尤其是氧。特别优选其中Ac1是式R°HN-C(=W)-的基团的化合物，其中W是氧并且R°具有下面的优选含义之一吗啉_4-基_低级烷基，有代表性的是2_吗啉-4_基乙基；苯基；低级烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基或低级烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基。—种优选的式R。-S0厂的酰基Ac、其中R。是上面一般和特定含义中所定义的烃基)是低级烷基苯基磺酰基，有代表性的是4_甲苯磺酰基。如果p是0，则结合R3的氮原子不带电荷。如果p是1，则R4也必需存在，结合R3和R4的氮原子(季氮)因此带有正电荷。关于各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团的定义或关于各自具有最多20个碳原子和最多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团或各自具有最多30个碳原子的酰基的定义优选与相应基团R3和R4的定义相匹配。尤其优选的是R5低级烷基，尤其是甲基，或最优选是氢。Z尤其是低级烷基，最优选是甲基或氢。如果在环A中用波浪线所表示的两个键不存在，则式I中编号为1、2、3和4的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而只有单键，而环B是芳族的(式I中编号为8和9以及10和11的碳原子之间有双键)。如果在环B中用波浪线所表示的两个键不存在，则式I中编号为S、9、10和11的碳原子之间不存在双键(四氢化衍生物)而只有单键，而环A是芳族的(式I中编号为1和2以及3和4的碳原子之间有双键)。如果在环A和B中用波浪线所表示的四个键都不存在并且被总共8个氢原子所代替，则式I中编号为1、2、3、4、S、9、10和11的碳原子之间没有双键(八氢化衍生物)而只有单键。就其性质而言，本发明的化合物还可以以可药用，即生理学上可接受的盐的形式存在，只要其包含成盐基团即可。对于分离和纯化而言，也可以使用不可药用的盐。对于治疗应用而言，仅可使用可药用的盐，并且优选这些盐。因此，含有游离酸性基团例如游离磺基、磷酰基或羧基的式I化合物可以以盐的形式存在，优选以与成盐碱性组分形成的生理学上可接受的盐形式存在。这些盐主要是金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适宜的有机胺、尤其是叔_单胺和杂环碱例如三乙基胺、三_(2-羟基乙基)_胺、N-乙基哌啶或N，N'-二甲基哌嗪形成的铵盐。具有碱性特征的本发明化合物还可以以加成盐的形式存在，尤其是以与无机和有机酸形成的酸加成盐的形式存在，但是也可以是季盐。因此，例如，含有碱性基团如作为取代基的氨基的化合物可以与普通的酸形成酸加成盐。适宜的酸有例如氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、草酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对_氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对_羟基苯甲酸、水杨酸、对_氨基水杨酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸，还有蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸，以及抗坏血酸。由于游离形式的新化合物(尤其是式I化合物)和其盐形式及其溶剂化物形式的化合物之间的密切关系，所以只要合适，则上文和下文中任何涉及游离化合物之处都可被理解为也涉及相应的盐及其溶剂化物，其中所说的盐包括那些可用作中间体的盐，例如在该新化合物的纯化或鉴定中所用的中间体。式A、B、C、D、I、II、III、IV、V或VI的化合物、尤其是其中&是氢的化合物，具有有价值的药理学性质。在上下文中所提及的基团或化合物中，只要合适，可以用上下文中所述的更具体的定义来替换一般定义。优选的式1、n、III、IV、V、VI的化合物是其中各符号具有如下含义的化合物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐&和R2各自独立地是低级烷基、被卤素、C6_C14芳基、羟基、低级烷氧基、苯基_低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基_低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二_(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、^低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、^低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基所取代的低级烷基；卤素；低级烷氧基；C6_C14芳氧基；C6_C14芳基_低级烷氧基；低级烷酰氧基；C6_C14芳基羰基氧基；被低级烷基、C6_C14芳基、C6_C14芳基-低级烷基、低级烷酰基或C6_C12芳基羰基所单取代或二取代的氨基；氰基；硝基；巯基；低级烷硫基《6_(:14芳硫基；C6_C14芳基_低级烷硫基；低级烷酰硫基；C6_C14芳基_低级烷酰硫基；羧基；低级烷氧基羰基、C6_C14芳基_低级烷氧基羰基；C6_C14芳氧基羰基；氨基甲酰基；被低级烷基、C6_C14芳基或C6_C14芳基-低级烷基所N_单-或N，N_二取代的氨基甲酰基；磺基；C6_C14芳基磺酰基；C6_C14芳基_低级链烷磺酰基；低级链烷磺酰基；或被低级烷基、C6_C14芳基或C6_C14芳基-低级烷基所N-单-或N，N-二取代的氨基磺酰基，其中C6_C14芳基是在环系中具有6至12个碳原子的芳基，其可以是未取代的或被卤素、苯基或萘基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、苯氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、苯基_低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N，N-二-(苯基-低级烷基)氨基、氰基、巯基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基、磺基、低级链烷磺酰基、低级烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、^低级烷基氨基磺酰基或N，N-二-低级烷基氨基磺酰基所取代；n和m各自独立地是0或1或2，优选是0;R3、R4、R8、I^。各自独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基，其各自是未取代的或被单取代或多取代，优选被独立地选自如下基团的取代基所单取代或二取代低级烷基；羟基；低级烷氧基，其可以是未取代的或被(i)具有4至12个环原子的杂环，该杂环可以是不饱和、完全饱和或部分饱和的，可以是单环或二环并且可以包含最多3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且最优选是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在广义上还可以是噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、异喹啉基，有代表性的是3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、异噁唑基，有代表性的是3-异噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，l-、2-、3-或4-哌啶基、1_、2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2_哌嗪基或N，N'-二-低级烷基-2-哌嗪基，(ii)卤素，(iii)羟基或(iv)低级烷氧基所单-、二-或三取代；苯氧基；苯基-低级烷氧基；杂环氧基，其中的杂环是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基或在广义上还可以是噻吩基、例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、异喹啉基，有代表性的是3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、异噁唑基，有代表性的是3-异噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基，2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基，l-、2-或3-吡咯烷基，1_、2-、3-或4-哌啶基、1_、2-或3-吗啉基、2_或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基或N，N'-二-低级烷基-2-哌嗪基，例如尤其是2-或4-四氢吡喃氧基；低级烷酰氧基；羧基；低级烷氧基羰基；苯基_低级烷氧基羰基；巯基；低级烷硫基；苯硫基；卣素；卤代-低级烷基；氧代(l-位除外，因为否则将是酰基)；叠氮基；硝基；氰基；氨基；单_低级烷基氨基；二_低级烷基氨基；吡咯烷-1-基；咪唑_1_基；哌啶_1_基；哌嗪_1_基；4_低级烷基哌嗪-1-基；吗啉_4-基；硫代吗啉_4-基；未取代或在苯基部分被低级烷基、低级烷氧基、卣素和/或硝基所取代的二苯基氨基或二苄基氨基；低级烷氧基羰基氨基；未取代或在苯基部分被低级烷基或低级烷氧基所取代的苯基_低级烷氧基羰基氨基；芴基甲氧基羰基氨基；氨基-低级烷基；单取代或二取代的氨基-低级烷基，其中氨基取代基选自低级烷基、羟基_低级烷基、CfC8环烷基、氨基_低级烷基J-单-或N，N-二(_低级烷基)氨基_低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二_(羟基-低级烷基)氨基；吡咯烷-1-基_低级烷基；哌啶-1-基_低级烷基；哌嗪_1_基_低级烷基；4_低级烷基哌嗪-1-基_低级烷基；咪唑-1-基_低级烷基；吗啉_4_基_低级烷基；硫代吗啉_4-基_低级烷基；S-氧代_硫代吗啉-4_基_低级烷基；S，S-二氧代硫代吗啉-4-基-低级烷基；低级亚烷基二氧基氨磺酰基；磺基；氨基甲酰基；脲基；胍基；氰基；氨基羰基(氨基甲酰基)和氨基羰基氧基，其在氮上被一或两个基团所取代，其中氨基取代基彼此独立地选自低级烷基、羟基_低级烷基、CfCs环烷基、氨基_低级烷基J-单_或N，N-二(-低级烷基)氨基-低级烷基、氨基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基和N-单-或N，N-二_(羟基_低级烷基)氨基；吡咯烷-I-基羰基；哌啶-I-基羰基；哌嗪_1_基羰基；4-低级烷基哌嗪-1-基羰基；咪唑啉-1-基羰基；吗啉_4-基羰基；硫代吗啉_4_基羰基；5-氧代_硫代吗啉-4-基羰基；和S，S-二氧代硫代吗啉-4-基；苯基、萘基、具有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，其是未取代的或被上面所述的作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基的基团所单取代或二取代；或杂环基-低级烷基，其中的杂环基是吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基、吡啶基，例如2-、3_或4-吡啶基或在广义上还包括噻吩基，例如2-或3-噻吩基或呋喃基，例如2-呋喃基、吲哚基，有代表性的是2-或3-吲哚基、喹啉基，有代表性的是2-或4-喹啉基、异喹啉基，有代表性的是3-或5-异喹啉基、苯并呋喃基，有代表性的是2-苯并呋喃基、色烯基，有代表性的是3-色烯基、苯并噻吩基，有代表性的是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，有代表性的是1-或2-咪唑基、嘧啶基，有代表性的是2-或4-嘧啶基、噁唑基，有代表性的是2-噁唑基、异噁唑基，有代表性的是3-异噁唑基、噻唑基，有代表性的是2-噻唑基、苯并咪唑基，有代表性的是2-苯并咪唑基、苯并噁唑基，有代表性的是2-苯并噁唑基、喹唑啉基，有代表性的是2-喹唑啉基、2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或4-四氢吡喃基、1-、2-或3_吡咯烷基、1_、2-、3-或4-哌啶基、1_、2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2_哌嗪基或N，N'-二-低级烷基-2-哌嗪基，其中各基团是未取代的或被上面所述的作为低级烷基、低级链烯基或低级链二烯基的取代基的基团所取代；或式Y-C(=W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氢、R。、R。-0-、R。HN-或R°R°N-(其中基团RO可以相同或不同)，或式R。-S02-的酰基，而对于式II的化合物而言R4也可以不存在；或对于式II的化合物而言R4不存在，对于式I的化合物而言R4是氢或CH3，并且R3是式Y-C(=W)-的酰基，其中W是氧并且Y是氢、R。、R。-0-、R。HN-或R°R°N_(其中基团RO可以相同或不同)，或是式R°_S02-的酰基，其中在所说基团中的ir具有下面的含义取代或未取代的低级烷基，尤其是甲基或乙基；氨基_低级烷基羟基_低级烷基，其中所说的氨基未被保护或被常规的保护基团一尤其是被低级烷氧基羰基，有代表性的是叔_低级烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基一所保护，例如氨基甲基、R，S-、R-或优选的S-l-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或优选的S-l-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；羧基-低级烷基，有代表性的是2-羧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，有代表性的是2-(叔丁氧基羰基)乙基；氰基-低级烷基，有代表性的是2-氰基乙基；四氢吡喃氧基-低级烷基，有代表性的是4-(四氢吡喃基)氧基甲基；吗啉_4-基_低级烷基，有代表性的是2-(吗啉-4-基)乙基；苯基；低级烷基苯基，有代表性的是4_甲基苯基；低级烷氧基苯基，有代表性的是4_甲氧基苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-1-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低级烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基或4-甲氧基苯基；卤代-低级烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；吡咯烷-1-基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基苯基；咪唑-1-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基)苯基；哌嗪-1-基苯基，有代表性的是4_哌嗪-1-基苯基；(4-低级烷基哌嗪-1-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基；吗啉-4-基苯基，有代表性的是4-吗啉-4-基苯基；吡咯烷-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；咪唑-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-(咪唑-1-基甲基)苯基；哌嗪-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低级烷基哌嗪-1-基甲基)-苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)苯基、吗啉-4-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-吗啉-4-基甲基苯基；哌嗪-l-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-l-基羰基苯基或(4-低级烷基哌嗪-l-基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基。如果R4不存在则p是0，或者如果R3和R4都存在并且各自是上述(关于式II化合物的)基团之一则P是1;R5是氢或低级烷基，尤其是氢，X代表2个氢原子、0或1个氢原子和羟基；或代表1个氢原子和低级烷氧基；Z是氢或尤其是低级烷基，最优选是甲基；并且对于式II的化合物而言，优选环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氢原子所代替，并且在环B中的两个波浪线与各自平行的键一起表示双键；或环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子所代替，并且在环A中的两个波浪线与各自平行的键一起表示双键；或环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并且被总共8个氢原子所代替。特别优选如下式I化合物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐，其中m禾卩n;t匀是O;13和&彼此独立地是氢、未取代或被彼此独立地选自羧基；低级烷氧基羰基和氰基的基团单_或二取代、尤其是被单取代的低级烷基；或R4是氢或-CH3，并且R3如上所定义或优选R3是，式R°-C0的酰基，其中R°是低级烷基；氨基_低级烷基，其中所说的氨基以未被保护的形式存在或被低级烷氧基羰基所保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧基羰基苯基；卤代-低级烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷-1-基_低级烷基苯基；哌嗪-1-基_低级烷基苯基；(4_低级烷基哌嗪-1-基甲基)苯基；吗啉_4-基_低级烷基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基；或(4_低级烷基哌嗪_1_基)苯基；或是式R°-0-C0-的酰基，其中R°是低级烷基；或是式R。HN-C(二W)-的酰基，其中W是氧并且R。具有下面的含义吗啉-4-基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧基羰基_苯基；或R3是低级烷基苯基磺酰基，特别是4-甲苯磺酰基；优选的R3基团的其它特定实例如下面关于优选的式II化合物所述，R5是氢或低级烷基，尤其是氢，X代表2个氢原子或代表0;Z是甲基或氢。特别优选如下式II化合物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐，其中m禾口n;t匀是O;R3和R4彼此独立地是氢、未取代或被彼此独立地选自羧基；低级烷氧基羰基和氰基的基团所单-或二取代，尤其是被单取代的低级烷基；而R4也可以不存在；或&不存在，并且R3为式R°-C0的酰基，其中R°是低级烷基，尤其是甲基或乙基；氨基_低级烷基，其中的氨基未被保护或被低级烷氧基羰基，有代表性的是叔_低级烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基所保护，例如氨基甲基J，S:R-或优选的S-l-氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基甲基或R，S-、R-或优选的S-l-(叔丁氧基羰基氨基)乙基；四氢吡喃氧基-低级烷基，有代表性的是4_(四氢吡喃基)氧基甲基；苯基；咪唑基_低级烷氧基苯基，有代表性的是4-[2-(咪唑-l-基)乙基]氧基苯基；羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基；低级烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-甲氧基-或4-乙氧基羰基苯基；卤代-低级烷基苯基，有代表性的是4-氯甲基苯基；咪唑-l-基苯基，有代表性的是4-(咪唑-l-基)苯基；吡咯烷-l-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-吡咯烷-1-基甲基苯基；哌嗪-1-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-哌嗪-1-基甲基苯基；(4-低级烷基哌嗪-1-基甲基)苯基，有代表性的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基；吗啉-4-基-低级烷基苯基，有代表性的是4-吗啉-4-基甲基苯基；哌嗪-l-基羰基苯基，有代表性的是4-哌嗪-l-基羰基苯基；或(4-低级烷基哌嗪-l-基)苯基，有代表性的是4-(4_甲基哌嗪-l-基)苯基；或是式R°-0_C0-的酰基，其中R。是低级烷基；或是式R。HN-C(=W)-的酰基，其中W是氧并且R。具有下面优选的含义吗啉-4-基-低级烷基，有代表性的是2-吗啉-4-基乙基、苯基、低级烷氧基苯基，有代表性的是4-甲氧基苯基或4-乙氧基苯基、羧基苯基，有代表性的是4-羧基苯基或低级烷氧基羰基苯基，有代表性的是4-乙氧基羰基苯基；或是低级烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺酰基；如果R4不存在则p是0，或者如果R3和R4都存在并且各自是上述基团之一则p是1;R5是氢或低级烷基，尤其是氢，X代表2个氢原子或代表0;Z是甲基或氢；并且优选环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氢原子所代替，并且在环B中的两个波浪线与各自平行的键一起表示双键；或环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子所代替，并且在环A中的两个波浪线与各自平行的键一起表示双键；或环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并且被总共8个氢原子所代替最优选的式II化合物选自8，9，10，11-四氢星形孢菌素；N--[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(4-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--乙基_1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--甲苯磺酰基_1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--三氟乙酰基_1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯甲酰基]-l，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--甲氧基羰基甲基_1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--羧基甲基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--对苯二酰基甲酯-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--对苯二酰基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(4-乙基哌嗪基羰基苯甲酰基)_1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(2-氰基乙基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--苯甲酰基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N，N-二甲基-l，2，3，4-四氢星形孢菌素碘化物；N--BOC-甘氨酰基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--甘氨酰基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--[(4-咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--BOC-L-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--L-丙氨酰基-1，2，3，4-四氢星形孢菌素盐酸盐；N--甲基-1，2，3，4-四氢-6-甲基星形孢菌素；N--(4-羧基苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(4-乙基苯基氨基羰基)_1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(N-苯基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--(N-[2-(1-吗啉-4-基)乙基]氨基羰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N-—(N-[4-甲氧基苯基]氨基羰基)-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；1，2，3，4-四氢-6-甲基星形孢菌素；N--B0C-1，2，3，4-四氢星形孢菌素；N--B0C-1，2，3，4-四氢-6-甲基星形孢菌素；N-B0C_1，2，3，4-四氢_6_甲基_7_氧代-星形孢菌素；1，2，3，4，8，9，10，11-八氢星形孢菌素;或如果存在至少一种成盐基团时它们的可药用盐。更优选的是被称为1，2，3，4_四氢-星形孢菌素的化合物或其盐(特别是可药用盐)(在这里，式I中的m和n是0，&是氢，如果不存在盐则14不存在(p=O)，或如果存在盐则R4是氢(P=1)，R5是氢，环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氢原子所代替，并且环B中用波浪线表示的两个键分别与平行的键一起表示双键，X代表2个氢原子，并且Z是甲基)。更优选的是如下式A的化合物，其中A)X=0;RpR2、Rs=H;Q=-(CH2)2-0_CH(CH2)0H-(CH2)2-(LY333531)B)X=0;RpR2、Rs=H;Q=-(CH2)2-0_CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2_155416-34-5)。最优选如下式I的化合物，其中A)X=2个氢原子；&、R2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(星形孢菌素)B)X=(R)或(S)异构体形式的1个氢和1个羟基R2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(UCN-01和UCN-02)C)X=2个氢原子；RpR2、R5=H;R4=CH3;R3=苯甲酰基；Z=CH3(CGP41251或PKC412或MIDOSTAURIN)D)X=0;R"R2、R5=H;R3=CH3;R4=乙氧基羰基；Z=CH3(NA382;CAS=143086-33-3)E)X=1个氢和1个羟基；&、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;并且R4选自_(CH2)20H;_CH2CH(0H)CH20H;-CO(CH2)2C02Na;-(CH2)3C02H;_C0CH2N(CH3)2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>F)X=2个氢原子R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;并且R4选自N普(四氢吡喃_4-基)-D-乳酰基];N-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)_丙酰基；N-;N-;N-[2-(四氢吡喃_4_基氧基)-乙酰基]G)X=0;&、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;并且R4选自N-;N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]H)X=l个氢原子和l个羟基；Ri、R2、Rs二H;R3二CH3;Z二CH3;并且R4选自N-;N-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)_乙酰基]。縮写"CAS"指的是化学文摘(CHEMICALABSTRACTS)登录号。在以本申请人的名义申请的于1988年12月21日公开的欧洲专利EP0296110以及在1992年3月3日公开的美国专利US5，093，330和日本专利号JP2708047中覆盖并具体描述了最优选的式I化合物例如MIDOSTAURIN[国际非专利名]。在以本申请人的名义申请的都是在1995年12月7日公开的专利申请WO95/32974和WO95/32967中覆盖并描述了其它优选的化合物。这些文件中所描述的所有化合物都在这里被引入本申请作为参考。最优选的是如下式III的化合物，其中A)X=2个氢原子；R"R2、Rs=H;R6=CH3;R7=甲氧基羰基；Z=H(2_甲基K252a)B)X=2个氢原子；RpR2、Rs、R6=H;R7=甲氧基羰基；Z=H(K-252a)C)X=2个氢原子；RpR2、R5、R6=H;R7=甲氧基羰基；Z=CH3(KT_5720)。最优选的是如下式IV的化合物，其中A)X=0;R丄、R2、R5=H;R9=CH2_NMe2;R8=CH3;m，=n，=2B)X=0;HRs=H;R9=CH2-NH2;R8=CH3;m，=2;n，=l(Ro-31_8425;CAS=151342-35-7)。最优选的是如下式V的化合物，其中A)X=0;R"R2、Rs=H;R8=CH3;R1(I=-(CH2)3_NH2;(Ro_31-7549;CAS=138516-31)B)X=0;RpR2、R5=H;R8=CH3;R10=-(CH2)3_S-(C=NH)_NH2;(Ro-31—8220;CAS=125314-64-9)C)X=0;R丄、R2、R5=H;R8=CH3;R10=_CH3。最优选的是如下式VI的化合物，其中A)X=2个氢原子;HRs=H;R4=CH3;Z=CH3;R3选自甲基或(C「C10)烷基、芳基甲基、(^2(^2-。在本领域技术人员公知的许多现有技术文件中对星形孢菌素衍生物及其制造方法进行了具体的描述。例如，在1995年6月14日公开的欧洲专利0657458、在1994年11月17日公开的欧洲专利0624586、在1992年2月12日公开的欧洲专利0470490、在1989年8月16日公开的欧洲专利0328026、在1990年8月29日公开的欧洲专利0384349以及许多公开物如BarryM.Trost*和WeipingTangOrg.Lett.，3(21)，3409-3411中对式A、B、C、D的化合物及其制备方法进行了描述。在都是以本申请人的名义申请的于1988年12月21日公开的欧洲专利0296110以及在1992年3月3日公开的美国专利US5，093，330以及日本专利号JP2708047中对式I化合物及其制备方法进行了描述。在1994年11月17日公开的欧洲专利0624590中描述了在R4上具有(四氢吡喃_4-基)_乳酰基取代基的式I化合物。在于1993年12月29日公开的欧洲专利0575955以及于1987年9月23日公开的欧洲专利0238011(UCN-01)、在1998年7月03日以W099/02532公开的国际专利申请EP98/04141中对其它化合物进行了描述。在都是以本申请人的名义申请的于1988年12月21日公开的欧洲专利0296110以及于1992年3月3日公开的美国专利US5，093，330以及日本专利号JP2708047中对式II化合物及其制备方法进行了具体描述。在要求了于1992年7月24日提交的US专利申请US920102的优先权的专利申请(即在1997年4月16日公开的欧洲专利号0768312、在2000年5月24日公开的EP1002534、在1995年5月10日公开的EP0651754)中对式III化合物及其制备方法进行了具体描述。在要求了分别在1993年5月10日和1994年2月21日提交的英国专利申请GB9309602和GB9403249的优先权的专利申请(即在1994年11月17日公开的欧洲专利0624586、在2000年5月24日公开的欧洲专利1002534以及在1995年5月10日公开的欧洲专利0651754)中对式IV化合物及其制备方法进行了具体描述。在要求了分别于1988年2月10日、1988年11月25日、1989年2月23日和1989年12月13日提交的英国专利申请GB8803048、GB8827565、GB8904161和GB8928210的优先权的专利申请(即于1989年8月16日公开的欧洲专利0328026和于1990年8月29日公开的欧洲专利0384349)中对式V化合物及其制备方法进行了具体描述。在要求了于1991年10月10日提交的US专利申请07/777，395(Con)的优先权的专利申请(即于1993年4月15日公开的国际专利申请W093/07153)中对式VI化合物及其制备方法进行了具体描述。在关于星形孢菌素衍生物化合物所具体引证的专利申请或科学出版物中，最终产品、药物制剂以及权利要求在这里被引入到本申请中作为参考。由编码、通用名或商标名所确定的活性物质的结构可以得自标准纲要"默克索引"的现行版本或得自数据库，例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)。其相应的内容在这里被弓I入作为参考。本发明优选的星形孢菌素衍生物是式(VII)的N-[(9S，10R，llR，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基_9-甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二吲哚并[l，2，3_gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐(在下文中被称为"式VII的化合物"或MID0STAURIN")。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式VII的化合物也被称为MID0STAURIN[国际非专利名]或PKC412。MIDOSTAURIN是天然生物碱星形孢菌素的衍生物，在都是以本申请人的名义申请的于1988年12月21日公开的欧洲专利0296110以及于1992年3月3日公开的US5，093，330和日本专利号JP2708047中对其进行了具体描述。现已令人吃惊地发现MIDOSTAURIN具有治疗特性，该治疗特性特别是使其可作为FLT3受体抑制剂并且尤其是可用于治疗和预防白血病和脊髓发育不良综合征。该化合物对FLT3受体激酶表现出出人意料的高效力。星形孢菌素衍生物例如MIDOSTAURIN开始被鉴定为蛋白激酶C(PKC)抑制剂(MeyerT，RegenassU，FabbroD等人IntJCancer43:851-856,1989)。现已令人吃惊地发现星形孢菌素衍生物具有治疗特性，该治疗特性特别是使其可作为FLT3受体抑制剂并且尤其是可用于治疗和预防白血病和脊髓发育不良综合征。该化合物对FLT3受体激酶表现出出人意料的高效力。因此，本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于抑制FLT3受体激酶和下游效应(由SH2所介导)的药物中的应用。本发明更具体地是涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病，特别是涉及反常的突变型FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物中的应用。优选的涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病是白血病和脊髓发育不良综合征。本发明更具体地是涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗白血病和脊髓发育不良综合征的药物中的应用。最优选是用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的白血病和脊髓发育不良综合征。在优选的实施方案中，本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征的药物中的应用。优选是用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征。还是在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的方法，包括给需要该类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的星形孢菌素衍生物或其可药用的盐或前体药物。本发明优选地提供了一种对患有涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳动物、尤其是人进行治疗的方法，其包括给需要进行该类治疗的哺乳动物施用FLT3受体酪氨酸激酶活性抑制量的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-lO-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二吲哚并[l，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺。本发明还涉及一种方法，其中将治疗有效量的式VII的化合物每周向哺乳动物给药7至4次或在该时期的约100%至约50%的天数内进行给药，给药1至6周，然后是1至3周不给药的时期，将该循环重复1至几次。优选地，这种方法被用来治疗白血病和脊髓发育不良综合征。更优选地，这种方法被用来治疗急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征。在另一个实施方案中，本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性，特别是反常的突变型FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用。星形孢菌素衍生物具有有用的药理学性质。具体地讲，其在0.01至1.0iiM的浓28受体酪氨酸激酶活性的活性。可以通过以每天5至300或100至200mg/kg体重的剂量对动物单次口服给药来证明星形孢菌素衍生物、尤其是式I或II的化合物的体内活性。因此，星形孢菌素衍生物十分适于治疗对于FLT3酪氨酸激酶受体的反常活性的抑制有响应的疾病，例如白血病和脊髓发育不良综合征。FLT3是III型受体酪氨酸激酶(RTL)家族中的一员。FLT3(fms-样酪氨酸激酶)也被称为FLk-2(胎儿肝激酶2)。已经证明在包括急性髓细胞性白血病(AML)、伴有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)在内的成人和儿童白血病以及脊髓发育不良综合征(MDS)中，FLT3基因均表达异常。在约35%患有急性髓细胞性白血病(AML)的患者中发现了FLT3受体的活性突变，并且伴有预后不良。最常见的突变涉及近膜区域内的框内复制，同时另外5-10%的患者在天冬酰胺835上具有点突变。这些突变都与FLT3酪氨酸激酶活性的组成型激活有关，并且在不存在配体的情况下产生了增殖和生存信号。已经表明表现出突变形式的受体的患者痊愈的机会下降。因此，有越来越多的证据表明过度活化的(突变的)FLT3激酶活性与人白血病和脊髓发育不良综合征有关。这促使申请人寻求新的FLT3受体抑制剂，该抑制剂可在现有的药物治疗几乎没有作用的患者中和之前用现有的药物进行治疗和/或干细胞移植治疗失败了的患者中作为可能的治疗方法。这里所用的术语"涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病"包括但不仅限于，包括急性髓细胞性白血病(AML)、伴有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)在内的白血病和脊髓发育不良综合征(MDS)。该术语还特别包括由FLT3受体突变所导致的疾病。白血病一般是由骨髓、淋巴结、脾或血液和免疫系统的其它器官中未成熟造血细胞的DNA的获得性(非遗传性的)基因损伤所导致的。其后果为细胞成熟中的加速生长和阻滞，导致被称为"白血病原始细胞"的细胞累积，这些细胞不具有正常血液细胞的功能；导致无法产生正常的骨髓细胞，造成红细胞的缺乏(贫血)、血小板和正常白细胞的缺乏。原始血细胞正常情况下是由骨髓产生的并且通常发育成成熟的血细胞，其占所有骨髓细胞的约1%。在白血病的情况中，该原始血细胞不能适当的成熟并在骨髓中积聚。在急性髓细胞性白血病(AML)中，这些细胞被称为成髓细胞，而在急性淋巴细胞白血病(ALL)中，其被称为成淋巴细胞。另一种白血病是MLL(混合血系的白血病)。术语"伴有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)"是指一种不常见的白血病形式，其特征为伴有急性白血病的造血机能不全象、对诱导化疗响应差、以及纯粹的脊髓发育不良综合征复发的趋势。术语"脊髓发育不良综合征(MDS)"涉及一组其中骨髓停止了正常功能从而导致了健康血细胞数不足的血液病症。与其中一种类型的血细胞数大量下降的白血病相比，在MDS中任何并且有时是所有类型的血细胞都受影响。在美国每年至少发生10，000例新病例。被诊断为患有MDS的患者中高达三分之一的患者会发展为急性髓细胞性白血病。为2924/51页此，该疾病有时被称为前白血病。脊髓发育不良综合征有时也被称为脊髓发育不良脊髓组织生成障碍或缺乏原始血细胞性白血病(oligoblasticleukemia)。当在骨髓中保留大量原始血细胞时，MDS也被称为缓慢性白血病(smolderingleukemia)。与白血病一样，脊髓发育不良综合征是由骨髓中单细胞DNA的遗传性损伤所导致的。在MDS患者中存在染色体的某些异常。这些异常被称为易位，其在一条染色体的一部分断裂时发生并且连接到不同染色体的断裂部分上。在急性髓细胞性白血病中常常可以发现相同的缺陷。MDS与白血病不同，这是因为患者的所有血细胞都异常并且所有异常都来源于相同的受损干细胞。在白血病患者中，骨髓包含病态和健康血细胞的混合物。AML和进行性脊髓发育不良综合征目前是用高剂量的细胞毒性化疗药物如阿糖胞苷和柔红霉素来进行治疗的。这类治疗使约70%的患者进入血液学缓解。但是，尽管长期进行化疗，但进入缓解期的患者有一半以上以后会复发。几乎所有开始未进入缓解期的患者或在得到缓解后复发的患者最终都将死于白血病。骨髓移植可以治愈高达50-60%进行了该手术的患者，但是对于患有AML或MDS的所有患者而言仅有约三分之一的患者能接受移植。迫切需要新的有效的药物来治疗用标准治疗未能进入缓解的患者、以后复发的患者以及不能进行干细胞移植的患者。此外，可以向标准治疗中加入一种有效的新药，有理由预期其将改善所有患者的诱导化疗。在本说明书中，术语"治疗"包括预防性治疗以及治愈性或疾病抑制性治疗，包括对有患该疾病风险或怀疑可能患有该疾病的患者以及患病患者的治疗。该术语还包括用于延迟疾病进程的治疗。这里所用的术语"治愈"指的是在治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的进行性事件中的效力。这里所用的术语"预防"指的是防止涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的发作或复发。这里所用的术语"延迟进程"指的是给处于所治疗疾病的发病前阶段或早期的患者施用该活性化合物，在所述患者中例如诊断出有相应疾病的发病前形式或者所述患者处于可能形成相应疾病的情况下、例如药物治疗期间或由事故所导致的情况中。为了寻求FLT3-耙向的化合物，申请人对一些化合物对两种不同类型试验的抑制作用进行了筛选。-以30iiL包含200-1800ng酶蛋白的终体积进行了使用纯化的GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶试验。在存在或不存在抑制剂的情况下，通过测量由[y33p]ATP掺入到适宜底物中的33P对活性进行了分析。在该试验中，MIDOSTAURIN在0.1至1.OmM的范围内抑制了由Flt-3激酶引起的ATP的y磷酸根向蛋白底物中的酪氨酸OH上的转移。-用基于细胞的试验来确认突变型FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂。常规技术包括用依赖突变型FLT3来增殖的细胞系和不依赖于突变型FLT3进行增殖的细胞系对可能的抑制剂的作用进行比较。使用表达两种不同突变的活性FLT3形式的细胞位于受体的近膜区域内的表达FLT3突变型的具有"内部衔接复制"(ITD)的Ba/F3-FLT3-ITD细胞。表达包含将835位上的天冬酰胺转化成酪氨酸的突变的FLT3受体的Ba/F3-FLT3-D835Y细胞。MIDOSTAURIN以<10nM的IC50抑制了Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y细胞。MIDOSTAURIN在高达500nM的浓度下也不能抑制未变异的Ba/F3细胞的生长，并且可以通过添加高浓度30的IL-3以提供一种供选择的存活信号从而逆转了化合物I对Ba/F3-FLT3-ITD细胞的生长抑制作用。在抑制FLT3-依赖性细胞系增殖所需的浓度下，MIDOSTAURIN并没有对抗未突变型FLT3受体(活性过度的激酶)的人白血病和淋巴瘤细胞系的细胞毒性，表明该药物作为一种细胞毒性剂具有出人意料的高选择性。总的说来，这些结果表明MIDOSTAURIN是一种有效的突变型FLT3受体酪氨酸激酶活性抑制剂，并且对于作为具有突变型FLT3受体的患者的抗白血病剂的试验而言是一种有希望的候选物。其特别是在0.01至1.0M的浓度范围内具有抑制FLT3受体酪氨酸激酶活性的活性。这种不可预见的性质意味着星形孢菌素衍生物的应用对于制造治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物而言特别有益。这种化合物具有高安全限、高亲合力和选择性。这种作用在临床上尤其是与患有白血病，尤其是急性髓细胞性白血病(AML)和脊髓发育不良综合征(MDS)的患者密切相关。为了证明星形孢菌素衍生物特别适用于治疗白血病或脊髓发育不良综合征并具有良好的治疗窗和其它优点，可以用本领域技术人员公知的方式进行临床试验。用于抑制FLT3受体酪氨酸激酶活性的星形孢菌素衍生物的精确剂量取决于多种因素，包括所治疗的主体、所治疗情况的性质和严重程度、给药方式。但是，一般而言，当以l-300mg/kg体重的日剂量，或对于大多数较大的灵长目动物而言以50-5000，优选500-3000mg的日剂量将星形孢菌素衍生物胃肠外或肠内给药时可以获得令人满意的对FLT3受体酪氨酸激酶活性的抑制，其中所说的胃肠外给药为例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、瘤内或直肠给药，其中所说的肠内给药为例如口服给药，优选静脉内或口服给药，在人的试验中，推测225mg/天的总剂量是最大耐受剂量(MTD)。优选的静脉内给药的日剂量为l-75mg/kg体重，或对于大多数较大的灵长目动物而言，优选的日剂量为50-1500mg。有代表性的静脉内剂量为20mg/kg，一周3至5次。最优选地，该星形孢菌素衍生物，尤其是MIDOSTAURIN,是通过诸如微乳、软凝胶或固体分散体之类的剂型来进行给药的，其给药日剂量为最多150mg/天，可以分一、二或三次来进行给药。通常开始先使用小剂量，然后逐渐增加剂量直至测得对于进行治疗中的主体而言的最优剂量。该剂量的上限受副作用的限制，并且可以通过试验来测定对于被治疗主体而言的剂量上限。星形孢菌素衍生物可以与一种或多种可药用载体和任选的一种或多种其它常规药用助剂联用并以片剂、胶囊、囊形片等形式肠内给药例如口服给药或以可注射无菌溶液或混悬液的形式胃肠外给药例如腹膜内或静脉内给药。肠内和胃肠外组合物可通过常规方法来进行制备。本发明的输注溶液优选是无菌的。其易于实现，例如可以通过用无菌过滤膜进行过滤来实现。任何液体形式组合物的无菌配制、小瓶的无菌灌装和/或将本发明的药物组合物与适宜的稀释剂在无菌条件下进行结合对于本领域技术人员而言都是公知的。可以将星形孢菌素衍生物制备成包含可有效抑制FLT3受体酪氨酸激酶活性量的活性物质的肠内和胃肠外药物组合物，该类组合物为单位剂型并且该类组合物包含可药用的载体。31星形孢菌素衍生物可单独使用或与至少一种用于这些病变的其它药学活性化合物联用。这些活性化合物可以在相同的药物制剂中联用或可以以联合制剂"组分包"的形式联用，在这种意义上来说，该联用伴侣可以独立给药或通过使用具有特定量组分的不同固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。组分包的各组分可以例如同时施用或按时间顺序错开施用，即组分包的任一组分在不同的时间点、以相同或不同的时间间隔施用。可以列举的可与星形孢菌素衍生物联用的化合物的非限制性实例有细胞毒性化疗药，如阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺、VP-16等。此外，星形孢菌素衍生物还可以与其它信号转导抑制剂或其它致癌基因-靶向药物联用，预期将产生显著的协同作用。在均以申请人名义申请的EP0296110、0657164、0296110、0733372、0711557中对有用组合物的实例进行了描述。在于1995年6月14日公开的EP0654164中对优选的组合物进行了描述。所描述的药物组合物包含式I的化合物如MIDOSTAURIN在饱和聚亚烷基二醇甘油酯中的溶液或分散体，其中该二醇甘油酯是一种或多种C8-C18饱和脂肪酸的甘油酯和聚乙二醇酯的混合物。下面对该类组合物的制造方法进行描述。组合物A:通过加热至60摄氏度来使Gelucire44/14(82份)熔化。向该熔化物中加入粉状MID0STAURIN(18份)。将所得的混合物进行匀化，然后将所得的分散体引入到不同大小的硬明胶胶囊中，从而使一些胶囊包含25mg而另一些包含75mg的MIDOSTAURIN剂量。所得的胶囊适于口服。组合物B:通过加热至60摄氏度来使Gelucire44/14(86份)熔化。向该熔化物中加入粉状MID0STAURIN(14份)。将该混合物进行匀化，然后将所得的分散体引入到不同大小的硬明胶胶囊中，从而使一些包含25mg而另一些包含75mg的MIDOSTAURIN剂量。所得的胶囊适于口服给药。可通过商业途径得自Gattefoss6的Gelucire44/14是C8-C18饱和脂肪酸与甘油和分子量约为1500的聚乙二醇的酯的混合物，脂肪酸的组成为4-10%重量的辛酸、3-9%重量的癸酸、40-50%重量的月桂酸、14-24%重量的肉豆蔻酸、4-14%重量的棕榈酸和5-15%重量的硬脂酸。Gelucire制剂的优选实例包括Gelucire(44/14):47gMIDOSTAURIN:3.Og，被填充到60mL拧盖的(Twistoff)烧瓶中一种软胶囊的优诜实例包含下g的微乳:玉米油甘油酯85.Omg聚乙二醇400128.25mgCremophorRH40213.75mgMIDOSTAURIN25.OmgDLa生育酚0.5mg无水乙醇33.9mg共计486.4mg但是，应当清楚的是其仅是为了进行解释。在优选的实施方案中，本发明涉及这里所述的应用或方法，其中式VII化合物有效的日剂量为100至300mg，优选125mg至250mg，最优选为220至230mg，优选225mg。式VII的化合物最优选一天给药一次、两次或三次，每日总剂量为100至300mg。在一个十分优选的实施方案中，式VII的化合物是一天三次地进行给药，每日总剂量为220至230mg，优选为225mg，并且每次给药剂量优选为70至80mg，优选75mg。还是在另一个实施方案中，本发明涉及一种制品，其包含包装材料和包含在所述包装材料中的式(VII)的N-[(9S，10R，llR，13R)-2，3，10，ll，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二n引哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用的盐，其中所述的包装材料包含标明将所述式(VII)的化合物或所述的可药用盐按照特定的剂量方案以50至500mg，优选100至300mg，优选125至250mg，优选220至230mg，最优选225mg的量对患有涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳动物进行给药以抑制涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病进展的标签说明。优选的制品是其中将式VII化合物一天给药3次，每天一共给药220至230mg，优选每日225mg，并且优选以每次70至80mg，最优选75mg的剂量药来治疗白血病，尤其是急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征的制品。一种优选的实施方案涉及一种包含含有25mg式VII化合物的软胶囊的制品。具体实施例方式用下面的药理学试验(实施例1至2)对星形孢菌素衍生物治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的功效进行说明。这些实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限定其范围。实施例1:Flt-3(产生和活性测量)用杆状病毒供体载体pFbacGOl来产生表达人Flt-3细胞质内激酶结构域的氨基酸区氨基酸563-663的重组杆状病毒。通过PCR由人c-DNA库(Clontech)扩增用于Flt-3细胞质结构域的编码序列。通过用BamHl和HindIII进行消化使扩增的DNA片断和pFbacGOl载体对于连接而言可相容。这些DNA片断的连接产生了杆状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。病毒的产生、蛋白在Sf9细胞中的表达和GST-融合蛋白的纯化的进行如下(Bac-toBacGST-融合载体的产生)；分别由pAcGl、pAcG2T和pAcG3X来产生pFbacG01、pFbacGST2T和pFbacGSTx3Bac-to-Bac供体载体，其可促进GST-融合蛋白的表达并且可以被凝血酶(pFbacGT2)或因子Xa(pFbacGT2)裂解，而pFbacGOl没有表达蛋白水解的裂解部位。这些是在实验室内通过用EcoRV和EcoRl限制性酶切相关的PharMingen杆状病毒供体载体来分离包含具有C-末端蛋白酶和限制性位点的GST基因的DNA片断而产生的。将该EcoRV/EcoRI片断连接到已经用BamHI进行了限制消化的pFastBacl载体中，通过Klenow反应进行平端处理并随后用EcoRI对其进行消化以产生一种平端的/EcoRl载体。(病毒的产生)；将包含激酶结构域的转移载体转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中并将其接种到选择性琼脂板上。没有将融合序列插入到病毒基因组(被细菌所携带)中的菌落呈蓝色。挑选单个的白色菌落并用标准的质粒纯化方法将病毒DNA(杆粒)从细菌中分离出来。然后将Sf9细胞或Sf21细胞在带有病毒DNA的25cm2烧瓶中用Cellfectin试剂进行转染。(在Sf9细胞中小规模蛋白表达的测定)；从进行了转染的细胞培养物中收集包含病毒的介质并将其用于感染以增加其滴度。将在两个感染循环后所获得的包含病毒的介质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达而言，以5xl07个细胞/板的量对100cm2的圆形组织培养板进行接种并将其用lmL包含病毒的介质(约5M0Is)进行感染。在3天后，将细胞从板上刮下来并将其在500rpm下离心5分钟。将得自10-20，100cm2板的细胞团重新混悬于50mL冰冷的溶胞缓冲液(25mMTris-HCl，pH7.5，2mMEDTA，1%NP-40,lmMDTT，lmMPMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后将其在5000rpms下离心20分钟。(GST-靶向蛋白的纯化)；将进行了离心的细胞溶解物负载到2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上并将其用10mL25mMTris-HCl，pH7.5、2mMEDTA、lmMDTT、200mMNaCl洗涤3次。然后用25mMTris-HCl，pH7.5、10mM还原的谷胱甘肽、100mMNaCl、lmMDTT、10X甘油将GST-标记的蛋白洗脱10次(每次lmL)并将其在-7(TC下进行存储。以30iiL包含200-1800ng酶蛋白(取决于特定活性)、20mMTris-HCl，pH7.6、3mMMnCl2、3mMMgCl2、lmMDTT、10iiMNa3V04、3iig/mL聚(Glu，Tyr)4:1、1%DMS0、8.0iiMATP、[y33P]ATP0.1iiCi)的终体积来进行使用纯化的GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶试验。在存在或不存在抑制剂的情况下，通过测量由[y33P]ATP掺入到适宜底物中的33P来对活性进行分析。在96-孔板中、在室温下于下述条件下将该试验(30iiL)进行20分钟并通过向其中加入20iiL125mMEDTA来终止试验。随后，将40yL反应混合物转移到之前用甲醇浸泡了5分钟的Immobilon-PVDF膜(Mi1lipore，Bedford,MA，USA)上，用水洗涤，然后将其用0.5%H3P04浸泡5分钟并将其安装在具有不连贯的真空源的真空歧管上。在对所有的样品进行染色后，连接真空并将各孔用200i！L0.5%11304进行洗涤。除去膜并将其在震动器上用1.0XH3P04洗涤4次，用乙醇洗涤一次。在将其在室温下干燥后对膜进行计数，在PackardTopCount96-孔架中进行计数并以10iiL/孔的量加入MicroscintTM(Packard)。在四个浓度(通常为0.01、0.1、1和10iiM)下，通过一式两份地对各化合物的抑制百分比进行线性回归分析来计算IC50值。蛋白激酶活性的一个单位被定义为在37t:下每分钟每mg蛋白由[y33P]ATP转移lnmol的33PATP到底物蛋白中。在存在或不存在抑制剂的情况下，通过测量由[y"P]ATP掺入到适宜底物中的，对该活性进行了分析。在这种试验中，MIDOSTAURIN在0.1至1.0yM的范围内抑制了被Flt-3激酶转移到蛋白底物中酪氨酸的OH上的ATP的y磷酸根。实施例2:FLT3抑制剂的筛选试验用基于细胞的试验来确认突变型FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂。常规技术包括用依赖突变型FLT3来增殖的细胞系和不依赖于突变型FLT3进行增殖的细胞系对可能的抑制剂的作用进行比较。选择具有不同活性(FLT3+细胞系和FLT3-细胞系间灵敏度的差异高于或等于10倍)的化合物来进行进一步的研究。用于进行最初筛选的细胞系是被加工用来在用表达适宜FLT3cDNA的逆转录病毒进行感染后表达突变的或过度表达的野生型(无突变的)FLT3的Ba/F3细胞的亚系。母细34胞系——Ba/F3依赖于白介素-3进行增殖，并且当缺乏IL-3时，细胞迅速停止增殖并死亡。逆转录病毒表达得自逆转录病毒LRT的FLT3和得自IRES部位的新基因。在G418中选择Ba/F3细胞并通过荧光激活的细胞分类术(FACS)来对FLT3的表达进行分析。使用具有两种不同FLT3突变型的细胞系。一种突变型表达在被外显子11所编码的近膜区域中具有14个氨基酸复制——特定的复制是....VDFREYEYDLKWEF....(被称为，Ba/F3-FLT3-ITD)的FLt-3。第二种突变型具有将835位上的天冬酰胺转变成酪氨酸的突变点(被称为Ba/F3-FLT3-D835Y)。两种突变型都增加Flt_3激酶活性并使其独立于IL_3。同样地产生表达野生型FLT3的Ba/F3细胞并用其作为"对照"细胞系。母体(未被感染的)细胞系和野生型"对照"细胞系在增殖方面仍然依赖于白介素_3。表达两种突变型中的任何一种的细胞在增殖方面都变得不依赖于白介素-3。这些细胞系得自GaryGilliland，M.D.，BrighamandWomens'Hospital,Boston,MA。用类似的技术来产生表达FLT3的不同连续复制突变型的另外的Ba/F3细胞系。以50，000个细胞/mL的量在2mL培养物中培养Ba/F3细胞(-对照、-FLT3-ITD或-FLT3-D835Y)，用含有10%胎牛血清的RPMI1640作为培养基。用于对照细胞(不是突变型-FLT3细胞)的培养基包含10%(V/V)得自作为白介素_3来源的WEHI-3B细胞系的条件培养基。在二甲基亚砜(DMS0)中制备各化合物的10mM的"储备"溶液。然后将其在含有10X胎牛血清的RPMI中稀释以产生浓度范围从1纳摩尔至IO微摩尔的范围内的最终药物浓度。用匿SO进行类似的稀释以作为载体对照。在加入化合物后24、48和72小时取出细胞的等分试样并在将其用1%在磷酸盐缓冲的盐水中的台盼蓝进行染色后在血细胞计数器小室中手动对其进行计数。对选择性地对Ba/F3-FLT3-ITD细胞的毒性比对野生型对照Ba/F3细胞的毒性更高的化合物对抗表达另外的FLT3-突变型的细胞的作用进行了进一步的研究。也是先用FLT3抗体来将FLT3蛋白免疫沉淀，然后使其与各种浓度的活性化合物进行接触。用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶将免疫沉淀的蛋白分离出来，将其电泳转移到纸上，并用磷酸酪氨酸抗体进行免疫染色。这种实验测定的是化合物是否降低FLT3的"自身磷酰化"，这是该受体的突变形式的特征。MIDOSTAURIN以<10nM的IC50抑制了Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-D835Y细胞的增殖，并且在24-72小时内诱导了两种Gl细胞循环的停止和编程性细胞死亡。MIDOSTAURIN在高达500nM的浓度下并不能抑制未转化的Ba/F3细胞的生长，并且可以通过添加高浓度的IL-3以提供一种供选择的存活信号从而逆转MIDOSTAURIN对Ba/F3-FLT3-ITD细胞的生长抑制作用。在抑制FLT3-依赖性细胞系增殖所需的浓度下，MIDOSTAURIN并没有对抗一些没有突变型FLT3受体的人白血病和淋巴瘤细胞系的细胞毒性，表明该药物作为一种细胞毒性剂具有出乎意料的高选择性。总的说来，这些结果表明MIDOSTAURIN是一种有效的突变型FLT3受体酪氨酸激酶活性的抑制剂并且是一种用于在具有突变型FLT3受体的患者中作为抗白血病剂进行测试的有希望的候选药物。在下面的表I中给出了所提及的化合物在1.0微摩尔的浓度下以Flt3激酶活性抑制百分比的形式获得的生物学数据。表I:<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>66%2，2，2-三氟-N-[(9S，10R，11R，13R)_2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基-乙酰胺，120685-13-491%(9a，10b，llb，13a)-N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-I-氧代_9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基)-N，N'-二甲基-硫脲120685-39-493%(9a，10b，llb，13a)-N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-I-氧代_9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基)-N-甲基-N'-2-丙烯基-硫脲120685-10-198%[9S-(9a，10b，llb，13a)]_4_[(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-IH，9H-二喷哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基)甲基氨基]-4-氧代-丁酸，钠盐，CN101703509A眾s步31/51X<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>149622-59-377%(9a，10b，llb，13a)-ll-[[N-乙酰基-4，6_0-(1-甲基亚乙基)-l-O-(苯基甲基)-a-异胞壁酰基]甲基氨基]-2，3，10，ll，12，13-六氢-9-甲基-lO-甲氧基-9，13-环氧-1H，9H-二n引哚并[l，2，3-gh:3'，2'，1'_lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮178955-60-789%N-[(9S，IOR，IIR，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺165815-73-691%N-[(9S，IOR，IIR，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-4-羟基-N-甲基-苯甲酰胺，149622-39-972%(9a，10b，1lb，13a)_11_[[N-乙酰基_1_0-(苯基甲基)-a-胞壁酰基]甲基氨基]_2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基_9-甲基-9，13-环氧-lH，9H-二n引哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]妣咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮CN101703509A眾s步37/51X<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>149622-42-461%(9a，10b，llb，13a)-ll-[[N-乙酰基_6_叠氮基_6_脱氧+0_(苯基甲基)-a-胞壁酰基]甲基氨基]_2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮，150622-14-399%(9a，10b，llb，13a)-ll-[[N-乙酰基_6_氨基_6_脱氧-1-0-(苯基甲基)-a-胞壁酰基]甲基氨基]-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮，单甲磺酸盐149622-56-0100%(9a，10b，llb，13a)-ll-[(N-乙酰基_6_氨基_6_脱氧t异胞壁酰基)甲基氨基]_2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基_9-甲基-9，13-环氧-lH，9H-二n引哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]妣咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮，149713-77-996%(9a，10b，llb，13a)-ll-[(N-乙酰基_6_氨基_6_脱氧-b-胞壁酰基)甲基氨基]_2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-9，13-环氧-lH，9H-二n引哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]妣咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮CN101703509As步41/51X<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>149622-62-822%(9a，10b，llb，13a)-ll-[[N-乙酰基+0-乙酰基-6-0-(1-氧代十八烷基)-l-O-(苯基甲基)-a-胞壁酰基]甲基氨基]-2，3，10，11，12，13-六氢-lO-甲氧基-9-甲基-9，13-环氧-1H，9H-二n引哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮160335-31-990%[9S-[9a，10b，llb(R"，13a]]-N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基)-N-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]_丙酰胺149622-49-174%11-[[N-乙酰基-l-脱氧-4，6-0-(苯基亚甲基)胞壁酰基]甲基氨基]-2，3，10，11，12，13-六氢-lO-甲氧基-9-甲基-9，13-环氧-1H，9H-二n引哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮149622-63-998%(9a，10b，llb，13a)-ll-[(N-乙酰基_1_脱氧胞壁酰基)甲基氨基]-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-9，13-环氧-IH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-l-酮CN101703509A眾s步43/51X<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>WeisbergE，BoultonC，KellyLM，ManleyP，FabbroD，MeyerT，GillilandDG和GriffinJD在期刊CancerCell("小分子酪氨酸激酶抑制剂PKC412对白血病细胞中的突变型FLT3受体的抑制作用";2002年6月；1(5):433-43)中所公开的数据进一步支持了本发明，其在这里被引入到本申请中作为参考。权利要求式(A)、(B)、(C)或(D)的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐或它们的氢化衍生物在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用，其中R1和R2彼此独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此独立地是从0至4的数字并且包括0和4；R5是氢、各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环-脂族基团、各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团或具有最多30个碳原子的酰基；X代表2个氢原子；1个氢原子和羟基；O；或氢和低级烷氧基；Q和Q’各自独立地是可药用的有机骨架或氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基。F2009101719887C00011.tif2.选自式(1)、(n)、(in)、(iv)、(v)或(vi)的化合物的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中&和R2彼此独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；n和m彼此独立地是从0至4的数字并且包括0和4;n'和m'彼此独立地是从1至4的数字并且包括1禾口4;R3、R4、R8和R1Q彼此独立地是氢、各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环_脂族基团、各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环或杂环_脂族基团、具有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或R3是具有最多30个碳原子的酰基并且R4不是酰基；P在R4不存的情况中是0，或在R3和R4都存在并且各自是上述基团中的一种的情况中是l;R5是氢、各自具有最多29个碳原子的脂族、碳环或碳环_脂族基团、各自具有最多20个碳原子并且各自具有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂族基团或具有最多30个碳原子的酰基；R7、Re和R9是酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单_或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、碳酰二氧基、酯化的羧基、氨基甲酰基、N-单_或N，N-二_取代的氨基甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或N-单-或N，N-二-取代的氨基磺酰基；X代表2个氢原子；1个氢原子和羟基；0;或氢和低级烷氧基；Z代表氢或低级烷基；并且环A中用波浪线表示的两个键不存在并且被4个氢原子所代替，并且环B中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或环B中用波浪线表示的两个键不存在并且被总共4个氢原子所代替，并且环A中的两条波浪线分别与各自平行的键一起表示双键；或环A和环B中的所有四个波浪键都不存在并且被总共8个氢原子所代替。3.式I的星形孢菌素衍生物或如果存在至少一个成盐基团时它们的盐在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用，射<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>m禾口n均是0;R3和R4彼此独立地是氢、未取代或被彼此独立的选自羧基、低级烷氧基羰基和氰基的基团单_或二取代、尤其是被单取代的低级烷基；或R4是氢或_CH3，并且R3是式R°-C0的酰基，其中R°是低级烷基；氨基_低级烷基，其中所说的氨基未被保护或被低级烷氧基羰基所保护；四氢吡喃氧基-低级烷基；苯基；咪唑基-低级烷氧基苯基；羧基苯基；低级烷氧基羰基苯基；卤素-低级烷基苯基；咪唑-l-基苯基；吡咯烷-1_基-低级烷基苯基；哌嗪-l-基-低级烷基苯基；(4-低级烷基哌嗪-l-基甲基)苯基；吗啉-4-基-低级烷基苯基；哌嗪-1-基羰基苯基；或(4_低级烷基哌嗪-1-基)苯基；或是式RO-0-C0-的酰基，其中R°是低级烷基；或是式R°HN-C(=W)-的酰基，其中W是氧并且R°具有如下含义吗啉-4-基-低级烷基、苯基、低级烷氧基苯基、羧基苯基或低级烷氧基羰基苯基；或R3是低级烷基苯基磺酰基，有代表性的是4-甲苯磺酰基；R5是氢或低级烷基；X代表2个氢原子或代表0;Z是甲基或氢。4.如权利要求1至3中任意一项所述的应用，其中所说的治疗是用于治疗白血病和脊髓发育不良综合征。5.如权利要求1至3中任意一项所述的应用，其中所说的治疗是用于治疗急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征。6.—种对患有涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳动物进行治疗的方法，包括给需要进行该治疗的哺乳动物施用FLT3受体酪氨酸激酶活性抑制量的如权利要求1-3中任意一项所定义的星形孢菌素衍生物。7.如权利要求6所述的方法，其是用于治疗急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征。8.式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二吲哚并[l，2，3-gh:3'，2'，1'_lm]吡咯并[3，4_j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺或其盐在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的药物组合物中的应用。9.如权利要求8所述的应用，其中所说的治疗是用于治疗白血病和脊髓发育不良综合征。10.如权利要求8所述的应用，其中所说的治疗是用于治疗急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征。11.用于治疗白血病的药物制剂，其包含式(VII)的N-[(9S，10R，llR，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基_9-甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二吲哚并[l，2，3_gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺。12.—种对患有涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳动物进行治疗的方法，包括给需要进行该治疗的哺乳动物施用FLT3受体酪氨酸激酶活性抑制量的如权利要求8所定义的式(VII)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二n引哚并[l，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺。13.如权利要求12所述的方法，其是用于治疗白血病和脊髓发育不良综合征。14.如权利要求12所述的方法，其是用于治疗急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征。15.如权利要求8至14中任意一项所述的方法，其中将治疗有效量的式VII的化合物一周7至4次地给药于哺乳动物个体或在该时期约100%至约50%的天数内进行给药，给药1至6周，然后是1至3周不给药的时期，将该循环重复1至数次。16.如权利要求8至15中任意一项所述的应用或方法，其中式VII化合物的有效日剂量为每日100至300mg，优选220至230mg，最优选为每日225mg。17.如权利要求8至16中任意一项所述的应用或方法，其中式VII化合物每天给药一、二或三次，每日总剂量为100至300mg，优选地为220至230mg，最优选为每日225mg。18.如权利要求8至17中任意一项所述的应用或方法，其中式VII化合物每天给药三次，每日总剂量为220至230mg，优选地为每日225mg，并且每次给药的优选剂量为70至80mg，最优选为75mg。19.一种制品，其包含包装材料和包含于所述包装材料中的如权利要求8所定义的式(VII)的N-[(9S，IOR，IIR，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10_甲氧基_9_甲基-l-氧代-9，13-环氧-lH，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，1'-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用的盐，其中所述包装材料包含标明将所述式(VII)化合物或所述的可药用盐按照特定的剂量方案以100至300mg，优选220至230mg，最优选225mg的量对患有涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的哺乳动物进行给药以抑制涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病进展的标签说明。20.如权利要求19所述的制品，其中式VII化合物每天3次地进行给药用来治疗白血病，尤其是急性髓细胞性白血病和高风险的脊髓发育不良综合征，每日的总剂量为220至230mg，优选为每日225mg，并且每次给药的剂量优选为70至80mg，最优选为75mg。全文摘要本发明涉及作为FLT3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物、星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病、尤其是用于治愈和/或预防性治疗白血病和脊髓发育不良综合征的药物中的应用以及治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的方法。文档编号A61K31/407GK101703509SQ200910171988公开日2010年5月12日申请日期2002年10月29日优先权日2001年10月30日发明者J·D·格里芬,P·W·曼利申请人:诺瓦提斯公司;达纳-法伯癌症研究公司